王艷麗 劉雪茹 彭芳 陳和斌

兒童過敏性疾病發(fā)病率逐年上升，常常累及呼吸系統(tǒng)、皮膚以及消化系統(tǒng)等多個(gè)臟器，嚴(yán)重影響患者正常生活及學(xué)習(xí)[1-4]。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，兒童變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率可高達(dá)40%，年幼兒更高于年長(zhǎng)兒[5]，在我國(guó)，其發(fā)病率近年也有增高趨勢(shì)[6]。變應(yīng)性鼻炎是哮喘的發(fā)生發(fā)展和控制不良的危險(xiǎn)因素，肺功能是輔助哮喘診斷、治療與預(yù)后判斷的一個(gè)安全有效的客觀指標(biāo)。小齡兒童肺功能檢查配合度有限，難以完成，主要使用潮氣肺功能方法。2～5歲變應(yīng)性鼻炎兒童是否存在肺功能異常，尤其是否存在小氣道功能障礙，肺功能水平與將來反復(fù)喘息發(fā)作，進(jìn)而成為哮喘是否有關(guān)尚未可知，本研究旨在探討上述問題，以期盡早了解變應(yīng)性鼻炎與哮喘的關(guān)系，有助于哮喘的防治。

資料與方法

一、一般資料

收集2016年1月4日起至2019年1月30日期間于武漢兒童醫(yī)院門診或住院部就診的2～5歲變應(yīng)性鼻炎兒童258例，排除鼻炎合并其他系統(tǒng)疾病患者158例，分為兩組：?jiǎn)渭儽茄捉M(僅診斷變應(yīng)性鼻炎，排除合并疾病)和鼻炎哮喘組(同時(shí)診斷變應(yīng)性鼻炎和支氣管哮喘)，并納入同期于我院門診行健康體檢或募集的志愿者2～5歲兒童50例(身體健康，排除任何系統(tǒng)性疾病)作為對(duì)照組進(jìn)行觀察。研究期間單純鼻炎組1例、對(duì)照組4例患者家長(zhǎng)不同意鎮(zhèn)靜下行潮氣肺功能檢查而退出，對(duì)照組有3例行潮氣肺功能檢查中蘇醒，而未完成檢查，最終142例患者完成研究，其中男80例，女62例，平均年齡(37.37±6.91)月，單純鼻炎組49例，鼻炎哮喘組50例，對(duì)照組43例，具體分組資料信息(見表1)。該項(xiàng)研究經(jīng)過武漢兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2015029)。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均來自武漢兒童醫(yī)院門診或住院就診的患者，變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前僅有2歲以上兒童的標(biāo)準(zhǔn)，潮氣肺功能通常適用于5歲以下兒童，故納入研究的兒童年齡均為2～5歲之間，單純鼻炎組患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年中國(guó)兒童變應(yīng)性鼻炎診斷與治療指南[6]，同時(shí)不合并其他對(duì)肺功能有任何影響的疾病；鼻炎哮喘組的患者均同時(shí)符合2010年中國(guó)兒童變應(yīng)性鼻炎診斷與治療指南[6]和2016年中國(guó)兒童中國(guó)支氣管哮喘診斷與防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[7]。對(duì)照組納入的患者身體健康，排除變應(yīng)性鼻炎、哮喘及其他系統(tǒng)疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于2歲或大于5歲者；不符合診斷要求的患者；所有納入觀察的人群在進(jìn)行基礎(chǔ)潮氣肺功能檢查前2周內(nèi)有急性呼吸系統(tǒng)疾病(包括各種呼吸系統(tǒng)急性感染及過敏性疾病)；鼻炎合并哮喘組基礎(chǔ)肺功能檢查前2周內(nèi)有哮喘急性發(fā)作者；合并其他基礎(chǔ)疾病或嚴(yán)重心肺功能不全的患者；對(duì)水合氯醛過敏不能使用鎮(zhèn)靜或不能配合完成肺功能檢查的患者；患者監(jiān)護(hù)人或委托人拒絕簽署知情同意書、不同意納入研究的患者。

三、檢查方法

所有納入研究的患者檢查前其監(jiān)護(hù)人或委托人均需簽署知情同意書，潮氣肺功能的檢查方法、診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)，參照中國(guó)兒童系列肺功能指南四潮氣肺功能及舒張?jiān)囼?yàn)標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。潮氣肺功能檢查使用同一臺(tái)肺功能儀器并由專業(yè)兒童肺功能技師進(jìn)行檢測(cè)，儀器采用德國(guó)耶格(JAEGER)公司MasterScreen Paed 兒童肺功能儀，用兒童專用流速傳感器及定標(biāo)器定標(biāo)。由經(jīng)過培訓(xùn)考核合格的專業(yè)技師操作儀器，減少檢驗(yàn)誤差。所有患者在檢查前均清除鼻腔分泌物保持上呼吸道通暢，使用10%水合氯醛鎮(zhèn)靜催眠(0.3～0.5 mL/kg，最大不超過10mL)，在安靜睡眠中檢測(cè)?；純喝∑脚P位，項(xiàng)部墊起以充分開放氣道，以硅膠面罩罩住口鼻，保證不漏氣，面罩連接?jì)雰禾刂屏魉賯鞲衅鬟M(jìn)行檢測(cè)，連續(xù)檢查5次，每次包括20次左右潮氣呼吸，再進(jìn)行結(jié)果分析，包括潮氣量、吸呼比、達(dá)峰時(shí)間比(TPTEF/TE)和達(dá)峰容積比(VPEF/VE)等指標(biāo)。吸呼比低于0.67為呼氣時(shí)間延長(zhǎng)，大于1為吸氣時(shí)間延長(zhǎng)；達(dá)峰時(shí)間比(TPTEF/TE)及達(dá)峰容積比(VPEF/VE)低于28%認(rèn)為存在下氣道阻塞，28%～55%為正常。阻塞性通氣功能障礙者(TPTEF/TE及/或VPEF/VE低于28%)進(jìn)一步行舒張?jiān)囼?yàn)，具體做法：完成基礎(chǔ)潮氣肺功能檢查后予以沙丁胺醇2.5mg霧化吸入，沙丁胺醇為葛蘭素公司生產(chǎn)的批準(zhǔn)文號(hào)為H20160660產(chǎn)品，霧化機(jī)均使用歐姆龍NE-C900型號(hào)霧化機(jī)，霧化吸入后10 min進(jìn)行第二次潮氣肺功能檢查。單純鼻炎組將基礎(chǔ)潮氣肺功能是否正常進(jìn)一步分為兩組，異常組和正常組，其與對(duì)照組在潮氣肺功能檢查后行非干預(yù)性隨訪觀察一年，在觀察期滿1年時(shí)通過電話或面對(duì)面隨訪患者監(jiān)護(hù)人或照顧的成人，調(diào)查在1年觀察期內(nèi)患者是否出現(xiàn)發(fā)作性喘息并計(jì)算發(fā)作次數(shù)。發(fā)作性喘息定義為患者出現(xiàn)頻繁咳嗽和/或喘息，查體可聞及呼氣相哮鳴音；兩次喘息之間要求癥狀、體征完全消失至少一周，并且每次喘息排除支氣管異物或發(fā)育異常原因所致。

定義喘息發(fā)作3次及以上的為反復(fù)發(fā)作，而無喘息發(fā)作或喘息發(fā)作次數(shù)不足3次的定義為無反復(fù)發(fā)作。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、各組的基本資料統(tǒng)計(jì)比較

單純鼻炎組49例，男29例，女20例，平均年齡(36.98±6.39)月，鼻炎哮喘組50例，男30例，女20例，平均年齡(37.54±7.76)月；對(duì)照組男21例，女22例，平均年齡(37.53±6.56)月，具體資料(見表1)，各組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 三組基本臨床資料比較

二、各組基礎(chǔ)潮氣肺功能檢查結(jié)果及比較

三組患者納入研究時(shí)均進(jìn)行潮氣肺功能檢查，分別記錄潮氣量、吸呼比、達(dá)峰時(shí)間比(TPTEF/TE)和達(dá)峰容積比(VPEF/VE)，具體結(jié)果(見表2)，單純鼻炎組和對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，鼻炎哮喘組與其他兩組比較除潮氣量外均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表2 三組基礎(chǔ)潮氣肺功能結(jié)果比較

但將TPTEF/TE與VPEF/VE按結(jié)果是否正常分析(28%～55%之間為正常)，單純鼻炎組TPTEF/TE降低15例(30.6%)，正常34例，VPEF/VE降低有12例(24.5%)，正常37例；鼻炎哮喘組TPTEF/TE降低27例(54.0%)，正常23例，VPEF/VE降低26例(52.0%)，正常24例；對(duì)照組TPTEF/TE及VPEF/VE均為降低5例(11.6%)，正常38例。單純鼻炎組與對(duì)照組卡方檢驗(yàn)提示達(dá)峰時(shí)間比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.063,P=0.024)達(dá)峰容積比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.592,P=0.107)，鼻炎哮喘組與其他兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見圖1)。

圖1 三組達(dá)峰時(shí)間比和達(dá)峰容積比按結(jié)果是否正常比較

三、各組支氣管舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果及比較

單純鼻炎組共15例潮氣肺功能異常，均為阻塞性通氣功能障礙，進(jìn)而行舒張?jiān)囼?yàn)，其中陽(yáng)性4例(26.67%)，陰性11例；鼻炎哮喘組共26例潮氣肺功能為阻塞性通氣功能障礙而進(jìn)行了支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，其中陽(yáng)性11例(42.31%)，陰性15例；對(duì)照組僅5例潮氣肺功能為阻塞性通氣功能障礙且進(jìn)行了支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，無1例陽(yáng)性。單純鼻炎組和鼻炎哮喘組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.027，P=0.311)(見表3)。

表3 單純鼻炎組與鼻炎哮喘組舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果比較

四、單純鼻炎組潮氣肺功能改變與反復(fù)喘息的相關(guān)性

單純鼻炎組按潮氣肺功能是否正常進(jìn)一步分為降低組和正常組，降低組15例，正常組34例，與43例正常對(duì)照組患者進(jìn)行隨訪觀察1年。結(jié)果降低組在隨后一年內(nèi)發(fā)生三次以上喘息發(fā)作的有5例(占33.33%)，三次以下或無喘息發(fā)作的有10例，而正常組在隨后一年內(nèi)反復(fù)發(fā)作喘息的僅1例(占2.94%)，其余33例均未發(fā)作喘息，兩組比較有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.947，P<0.05)。對(duì)照組在隨訪1年的觀察期中未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)三次以上發(fā)作性喘息者，有4例(9.30%)在1年觀察期中曾有呼吸道感染，過程中合并喘息1次。

討 論

兒童變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率較高，年幼兒童發(fā)病率高于年長(zhǎng)兒，其合并哮喘的發(fā)病率可達(dá)40%左右，而哮喘患者合并變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生率可高達(dá)70%～80%[5]。一項(xiàng)由8個(gè)亞歐洲國(guó)家參加的研究發(fā)現(xiàn)，76%的患兒在哮喘確診之前就存在變應(yīng)性鼻炎。變應(yīng)性鼻炎也增加哮喘患者入院治療的風(fēng)險(xiǎn)[10]。二者關(guān)系密切，所謂“一個(gè)氣道，一種疾病”。變應(yīng)性鼻炎患者隨時(shí)間進(jìn)展可合并支氣管哮喘的發(fā)生，但我們?nèi)绾螌⒖赡苓M(jìn)展為支氣管哮喘的變應(yīng)性鼻炎患者早期篩查出來一直以來沒有定論。肺功能檢查具有安全、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確等特點(diǎn)，對(duì)支氣管哮喘的診斷及病情評(píng)估均起著關(guān)鍵且重要作用。有研究證實(shí)嬰兒期肺功能降低可先于哮喘的發(fā)生，而且嬰兒早期肺功能的降低可預(yù)測(cè)成年的持續(xù)哮喘或肺功能持續(xù)異常[11]。我們是否可以通過肺功能檢查篩查出可能向支氣管哮喘方向發(fā)展的變應(yīng)性鼻炎患者呢？基于此想法，我們開展了本次的相關(guān)研究。

肺功能檢查結(jié)果可區(qū)別病變的部位，變應(yīng)性鼻炎就病變部位而言屬于上呼吸道疾病，理論上在沒有合并哮喘或下呼吸道感染時(shí)不應(yīng)該出現(xiàn)小氣道功能障礙，但國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎部分患者在未合并哮喘或下氣道疾病時(shí)通過用力肺通氣功能檢查存在小氣道阻塞和/或氣道高反應(yīng)性，且證實(shí)存在小氣道功能障礙的鼻炎患者哮喘的發(fā)生率更高或哮喘更難控制[12-14]。該結(jié)果印證了前面的推論，研究變應(yīng)性鼻炎兒童的肺功能水平及變化，有助于早期發(fā)現(xiàn)患兒是否存在小氣道阻塞及氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而可能預(yù)測(cè)其向哮喘的發(fā)生發(fā)展，對(duì)二者的防治均有重要意義。

5歲以下兒童由于年齡限制通常無法完成用力肺通氣功能檢查，臨床上可使用潮氣肺功能或脈沖震蕩肺功能檢測(cè)方法代替，而后者在我國(guó)基層醫(yī)院普及率不高，不利于臨床推廣研究。目前尚未發(fā)現(xiàn)小年齡變應(yīng)性鼻炎兒童是否存在潮氣肺功能異常。本研究中納入99例2～5歲變應(yīng)性鼻炎兒童進(jìn)行觀察，分為單純鼻炎組(49例)及鼻炎哮喘組(50例)，我們發(fā)現(xiàn)鼻炎哮喘組患者在吸呼比、TPTEF/TE及VPEF/VE均值方面均低于其余兩組，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而單純鼻炎組與對(duì)照組各指標(biāo)直接比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而按TPTEF/TE、VPEF/VE是否正常(28%～55%為正常)比較，單純鼻炎組49病例基礎(chǔ)潮氣肺功能檢查中有15例存在TPTEF/TE下降、12例有VPEF/VE下降，43例對(duì)照組患者僅5例出現(xiàn)了TPTEF/TE與VPEF/VE下降，單純鼻炎組與對(duì)照組兩組卡方檢驗(yàn)結(jié)果提示TPTEF/TE有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吸呼比、TPTEF/TE與VPEF/VE下降提示存在阻塞性通氣功能障礙，吸呼比下降提示呼氣時(shí)間延長(zhǎng)，往往提示存在下氣道梗阻，TPTEF/TE、VPEF/VE與小氣道功能是否阻塞存在良好的相關(guān)性，主要涉及的是氣道直徑2mm以下的細(xì)支氣管，而且檢測(cè)結(jié)果越低往往小氣道阻塞程度越重[8]。在研究中為排除試驗(yàn)誤差，我們同時(shí)納入健康體檢的人群進(jìn)行對(duì)照比較，雖然正常人群中亦有少數(shù)存在阻塞性肺功能障礙，但單純鼻炎組與對(duì)照組比較仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從我們的研究結(jié)果來看，鼻炎哮喘組，下氣道梗阻更明顯，與其同時(shí)合并支氣管哮喘有關(guān)，哮喘本身累及的主要是小氣道功能，而單純變應(yīng)性鼻炎患者存在TPTEF/TE與VPEF/VE下降，提示存在阻塞性通氣功能障礙，且表現(xiàn)為小氣道功能障礙，證實(shí)單純變應(yīng)性鼻炎患者在沒有合并下呼吸道感染或支氣管哮喘時(shí)，也可能存在小氣道功能障礙。主要原因可能是變應(yīng)性鼻炎與哮喘雖在病變解剖部位不同，但其發(fā)病機(jī)制、病理生理改變及氣道炎癥變化是類似的有關(guān)。

6歲以下兒童的支氣管哮喘診斷相對(duì)困難，往往需要隨訪觀察，結(jié)合臨床和肺功能等檢查手段做出最終確診。臨床上往往使用哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)輔助判斷，其中最重要的就是有無反復(fù)發(fā)作性喘息，我們的研究就是通過進(jìn)一步非干預(yù)性隨訪觀察單純鼻炎組及對(duì)照組患者有無反復(fù)喘息發(fā)作，從而預(yù)測(cè)有無可能向哮喘發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示單純鼻炎組中阻塞性通氣功能障礙的15例患者有5例(33.33%)發(fā)生了3次以上的喘息發(fā)作，結(jié)合患者本身即過敏性體質(zhì)，發(fā)作時(shí)存在明顯哮鳴音，且存在肺功能異常等特點(diǎn)，哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽(yáng)性，將來發(fā)展為哮喘的可能性大。在基礎(chǔ)潮氣肺功能正常組(34例)隨訪1年期中僅1例(2.94%)患者出現(xiàn)合并反復(fù)喘息的情況，兩組比較存在顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示基礎(chǔ)肺功能異常的變應(yīng)性鼻炎患者發(fā)生反復(fù)喘息的概率更高，哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽(yáng)性可能性更高，將來成為支氣管哮喘可能性更大。而在對(duì)照組，我們同樣進(jìn)行為期1年的非干預(yù)性隨訪觀察，即使基礎(chǔ)肺功能異常者也未發(fā)現(xiàn)合并哮喘或反復(fù)喘息的情況。曾有研究提示變應(yīng)性鼻炎是支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素，而且不予以干預(yù)治療時(shí)發(fā)生支氣管哮喘的幾率較正常人群顯著增高[15]，我們的研究結(jié)果與該研究結(jié)果相符，進(jìn)一步證實(shí)了變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘的相關(guān)性。

此試驗(yàn)設(shè)計(jì)尚存在病例數(shù)沒有足夠多，隨訪時(shí)間較短，可能存在結(jié)果上的一定偏差。下一步我們可以進(jìn)一步改善設(shè)計(jì)，增加隨訪時(shí)間和進(jìn)一步肺功能的隨訪觀察。當(dāng)然潮氣肺功能亦存在一定的缺點(diǎn)，主要適用于小年齡兒童，且檢查前需要使用鎮(zhèn)靜劑，檢查者必須處于完全安靜、平靜呼吸狀態(tài)下，且鎮(zhèn)靜劑不能是有抑制呼吸作用的藥物，使得部分家長(zhǎng)依從性不高，檢查過程中一旦患者蘇醒即無法順利完成，此試驗(yàn)中有少數(shù)患者因此而脫離研究。

總之，兒童潮氣通氣功能檢測(cè)，在兒童過敏性疾病(變應(yīng)性鼻炎及支氣管哮喘)的臨床和科研中具有相當(dāng)重要的地位。潮氣肺通氣功能檢測(cè)可早期檢出變應(yīng)性鼻炎患兒小氣道病變，從而及早預(yù)測(cè)、評(píng)估小齡兒童喘息反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重程度及其預(yù)后，預(yù)測(cè)小齡兒童哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，可為臨床醫(yī)師提供指導(dǎo)。