陶 春，石 敏，黃 玉，李艷鈺，肖 溢（自貢市第四人民醫(yī)院藥劑科，四川自貢 643099）

毛霉病又稱結(jié)合菌病，是一種由毛霉目毛霉屬、根霉屬、根毛霉屬真菌引起的、可危及生命的罕見機(jī)會性真菌感染性疾病，是病死率位列第3位的侵襲性真菌感染性疾病，其病死率僅次于曲霉菌病和念珠菌病[1]。按照感染部位，毛霉病可分為鼻腦型毛霉?。╮hinocerebral mucormycosis，RCM）、肺毛霉病、皮膚毛霉病、胃腸道毛霉病等，以RCM 較為常見[2-3]。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者由于免疫功能低下，是毛霉目真菌感染的高危人群[2]。本文報道了臨床藥師參與的1 例急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）患者繼發(fā)RCM 的治療過程，以期為RCM的診治提供參考。

1 病例資料

女性患者，46歲，體質(zhì)量40 kg，于2021年10月25日因“確診AML 5月+，擬行下周期化療”入院。

該患者入院5個月前于我院診斷為AML，隨后行誘導(dǎo)緩解化療2 次；2021 年9 月3 日行第1 周期鞏固化療；10月25日擬行下周期化療入院，門診以AML收入血液科。自確診以來，該患者精神、睡眠、食欲可，大便無異常，體質(zhì)量無明顯改變，近幾日有尿頻、尿急、尿痛癥狀。既往史、個人史無特殊。體格檢查結(jié)果如下：貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，鼻無畸形，通氣良好；輔助檢查結(jié)果示：隨機(jī)指尖血糖6.5 mmol/L，尿白細(xì)胞（white blood cell，WBC）120.3 μL-1；血常規(guī)結(jié)果示：WBC 2.88×109L-1，血小板（blood platelet，PLT）98×109L-1，血紅蛋白86 g/L；其余無特殊。

入院診斷如下：（1）惡性腫瘤維持性化療；（2）AML；（3）化療后骨髓抑制；（4）泌尿道感染。

2 主要診療過程

2021 年10 月25 日（入院第1 天），考慮患者存在泌尿道感染，醫(yī)師予左氧氟沙星注射液0.5 g，靜脈滴注，qd經(jīng)驗性抗感染治療；4 d后停用，并行第2周期鞏固化療。11月10日（入院第17天），輔助檢查結(jié)果示：超敏C反應(yīng)蛋 白（high-sensitivity C-reactive protein，h-CRP）78.44 mg/L，WBC 0.13×109L-1，PLT 11×109L-1，中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophil count，NEU）0.03×109L-1，考慮粒細(xì)胞缺乏（以下簡稱“粒缺”）伴發(fā)熱。11 月11 日（入院第18天），患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，最高體溫為37.8 ℃，其余無特殊。查體示其神志清楚，雙肺未聞及干濕啰音，雙側(cè)腎區(qū)無叩痛。醫(yī)師予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈注射，q8 h抗感染+注射用重組人白介素11 1.5 mg，皮下注射，qd升PLT+人粒細(xì)胞刺激因子注射液300 μg，靜脈注射，qd升WBC+輸血治療。11月15日（入院第22天），患者一般情況尚可，仍有發(fā)熱，最高體溫為38.0 ℃，訴前一日受涼開始流鼻涕，用力擤鼻涕導(dǎo)致右側(cè)鼻出血，經(jīng)壓迫處理后出血停止。11月16日（入院第23天），患者訴右側(cè)鼻腔、鼻背疼痛明顯加重。查體示外鼻無明顯畸形，右側(cè)鼻翼有壓痛，未捫及明顯塌陷、骨擦感，鼻中隔右偏明顯，右側(cè)黎氏區(qū)附近有一血性干痂，無活動性出血點(diǎn)，鼻腔內(nèi)未見腫物和異常分泌物。患者持續(xù)發(fā)熱，故醫(yī)師加用左氧氟沙星注射液0.5 g，靜脈注射，qd聯(lián)合抗感染，其余治療同前。11月19日（入院第26天），患者仍有右側(cè)鼻腔及鼻背疼痛，較前稍減輕，但體溫呈升高趨勢，最高體溫為38.8 ℃。查體可見鼻腔內(nèi)組織變紅；鼻副竇CT 示雙側(cè)篩竇炎，鼻中隔稍向右側(cè)偏；血常規(guī)示h-CRP 124.57 mg/L，WBC 0.09×109L-1，PLT 22×109L-1，NEU低于檢測限。醫(yī)師調(diào)整抗感染方案為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g，靜脈注射，q12 h，其余治療同前。11月22日（入院第29天），患者體溫仍持續(xù)升高，最高體溫為39.5 ℃，醫(yī)師調(diào)整抗感染方案為注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，靜脈注射，q8 h。11月24日（入院第31天）患者仍高熱，最高體溫為39.2 ℃，訴咳嗽、有痰不易咳出，鼻部疼痛，需用止痛藥控制，面部口唇開始出現(xiàn)陣發(fā)性麻木。查體示其神志清楚；鼻部稍腫脹，局部壓痛明顯，無膿涕、血涕等；血常規(guī)示降鈣素原（procalcitonin，PCT）2.01 ng/mL，h-CRP 199.53 mg/L，WBC 0.07×109L-1，PLT 37×109L-1，NEU低于檢測限。醫(yī)師再次調(diào)整抗感染方案為注射用萬古霉素1.0 g，靜脈注射，q12 h+注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，靜脈注射，q8 h+注射用伏立康唑首日劑量0.25 g，靜脈注射，q12 h，維持劑量0.15 g，q12 h。11月29日（入院第36天），醫(yī)師加用復(fù)方磺胺甲噁唑片0.48 g，口服，qd+注射用阿昔洛韋0.40 g，靜脈注射，q12 h 預(yù)防肺孢子菌和病毒感染。12 月3 日（入院第40 天），患者仍高熱，前日最高體溫達(dá)39.0 ℃，鼻部疼痛較前加重并累及右側(cè)頭顱、面部，偶有咳嗽、咳痰，咳嗽以干咳為主，偶有少許白色黏液痰。胸部CT 示雙肺上葉、右肺中葉有片團(tuán)、結(jié)節(jié)狀密度增高影，考慮炎性病變；CT 平掃未見顱內(nèi)異常；血常規(guī)示h-CRP 193.02 mg/L，WBC 0.19×109L-1，PLT 7×109L-1，NEU 0.05×109L-1。醫(yī)師申請臨床藥師會診。臨床藥師結(jié)合患者癥狀、體征及抗感染治療過程，考慮為毛霉病可能性大，建議加用注射用兩性霉素B 脂質(zhì)體（amphotericin B liposome，AmBL）5 mg/kg，靜脈滴注，qd，同時行鼻旁竇CT、鼻咽喉鏡檢查，并取鼻腔病變組織進(jìn)行病理學(xué)檢查以明確病原菌。醫(yī)師采納臨床藥師相關(guān)建議。由于當(dāng)日患者未發(fā)熱，故暫未調(diào)整抗感染方案。12月6 日（入院第43 天），患者仍有反復(fù)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.1 ℃，仍有鼻痛不適，并于晨時出現(xiàn)左眼周腫脹不適，伴流淚，偶有咳嗽，其余無明顯異常。血常規(guī)示h-CRP 171.41 mg/L，WBC 0.15×109L-1，PLT 26×109L-1，NEU 0.06×109L-1；電子鼻咽喉鏡檢查示雙側(cè)鼻腔黎氏區(qū)可見血痂塊伴焦痂，中鼻道、鼻咽部可見黃色分泌物，前鼻鏡下取出血痂塊后可見右側(cè)鼻腔黎氏區(qū)有灰白色新生物，質(zhì)地脆（圖1）；右側(cè)鼻腔病變組織標(biāo)本肉眼可見大量黑色壞死組織，病理學(xué)檢查可見較多壞死組織，且可見真菌菌絲（圖2）。鼻腔病灶組織培養(yǎng)結(jié)果示毛霉菌陽性，遂診斷為RCM。臨床藥師會診后建議停用萬古霉素，將注射用亞胺培南西司他丁鈉降階梯為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，q8 h，加用注射用AmBL 5 mg/kg，靜脈滴注，qd 抗感染；同時告知醫(yī)師和患者AmBL 使用的注意事項，以及減少相關(guān)不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的方法，并每日隨訪。醫(yī)師采納臨床藥師相關(guān)建議。12 月12 日（入院第49 天），患者仍有發(fā)熱，近日最高體溫達(dá)38.3 ℃，咳少許白色黏痰，鼻痛、鼻塞緩解，流涕、左眼周腫脹伴流淚也有所減輕。12 月14 日（入院第51 天），患者訴近日在輸注AmBL 的過程中，胸腹部及背部均出現(xiàn)散在皮疹但不伴瘙癢，輸液完成后皮疹減輕，考慮皮疹由AmBL 所致，醫(yī)師予地奈德乳膏對癥處理，并再次請臨床藥師會診是否需要調(diào)整用藥。臨床藥師建議繼續(xù)使用AmBL，并告知醫(yī)師、患者及家屬皮疹發(fā)生原因，患者表示理解并愿意繼續(xù)使用AmBL。12月19日（入院第56天），患者一般情況可，已有3 d未發(fā)熱，鼻痛、鼻塞、皮疹癥狀均明顯緩解，眼周無異常。醫(yī)師停用注射用伏立康唑和注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，加用左氧氟沙星注射液0.5 g，靜脈滴注，qd 預(yù)防細(xì)菌感染，其余抗感染方案不變。因12 月18 日檢查示血鉀為2.95 mmol/L，故予補(bǔ)鉀處理，其余無特殊。

2022 年1 月5 日（入院第73 天），患者已無特殊不適，亦未再發(fā)熱。血常規(guī)示h-CRP 37.70 mg/L，WBC 1.66×109L-1，PLT 20×109L-1，NEU 1.19×109L-1。醫(yī)師欲停用AmBL，遂再次請臨床藥師會診。臨床藥師建議持續(xù)治療至免疫抑制得到逆轉(zhuǎn)，NEU、感染癥狀及體征恢復(fù)正常。醫(yī)師采納臨床藥師相關(guān)建議。1 月16 日（入院第84天），患者WBC、NEU均恢復(fù)正常，無特殊不適，遂停用AmBL、復(fù)方磺胺甲噁唑片和注射用阿昔洛韋、左氧氟沙星注射液。1 月18 日（入院第86 天），患者生命體征平穩(wěn)，準(zhǔn)予出院。臨床藥師定期隨訪，截至2022年6月10日，患者并未復(fù)發(fā)。

患者住院期間的抗感染治療方案見表1，使用AmBL 期間患者腎功能指標(biāo)及血清電解質(zhì)監(jiān)測數(shù)據(jù)見表2。

圖1 電子鼻咽喉鏡檢查結(jié)果

圖2 右側(cè)鼻腔病變組織病理檢查結(jié)果（×400）

表1 患者住院期間的抗感染治療方案

3 分析與討論

3.1 毛霉病的高危因素及臨床表現(xiàn)

毛霉病由毛霉目真菌感染所致，是一種病死率高、診斷困難的罕見疾病，免疫力低下人群是其主要易感人群。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤、造血干細(xì)胞移植和實體器官移植真菌感染患者中，毛霉目真菌是第二常見的病原體，僅次于曲霉菌[4-5]。對于血糖未控制的糖尿病患者，在發(fā)生外傷或醫(yī)源性損傷后，同樣可能發(fā)生毛霉病[2，6-8]。此外，患者的伏立康唑、卡泊芬凈使用史也與繼發(fā)毛霉病相關(guān)[2]。還有報道指出，自然災(zāi)害的發(fā)生也會增加毛霉病的患病率[9]。除此之外，毛霉病的易感因素還包括鐵超負(fù)荷、糖皮質(zhì)激素的長期使用、早產(chǎn)、營養(yǎng)不良、醫(yī)院環(huán)境和器械污染等[10-11]。在當(dāng)今新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）流行的背景下，由于類固醇激素的使用導(dǎo)致免疫失調(diào)，加上已有的基礎(chǔ)疾病，近幾年毛霉病患者的數(shù)量異常增高，這可能是繼發(fā)毛霉病的新的危險因素[12-13]。

表2 使用AmBL期間患者腎功能指標(biāo)及血清電解質(zhì)監(jiān)測數(shù)據(jù)

毛霉病最常見的臨床類型為RCM，發(fā)病原因主要為具有易感因素的患者吸入毛霉目真菌孢子囊，繼而迅速轉(zhuǎn)移至鼻旁竇，然后病灶延伸至鼻部相鄰組織，最后蔓延至大腦[10，14]。RCM 的主要臨床表現(xiàn)為急性鼻竇炎癥狀，伴有發(fā)熱、鼻充血、鼻膿性分泌物、鼻竇區(qū)疼痛、頭痛等，此時誤診率極高[10，14]；此外，該癥還可累及眼眶，導(dǎo)致眶周水腫、眼球突出和視力下降，甚至失明，最后轉(zhuǎn)移至神經(jīng)系統(tǒng)，引起意識障礙并危及生命[15]。相關(guān)研究證實，RCM 受累組織早期呈紅色，隨后變?yōu)樽仙罱K變?yōu)閴乃赖暮谏桂?，這種黑色焦痂與局部組織壞死及感染播散相關(guān)，是毛霉病的重要標(biāo)志[16]。

本例患者罹患AML，化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，擤鼻涕時出現(xiàn)鼻黏膜出血，同時存在伏立康唑使用史，屬于繼發(fā)RCM的高危人群。CT檢查示鼻竇炎，有頭面部腫脹及疼痛等RCM早期癥狀；此外，該患者有鼻腔組織變紅、隨后變?yōu)楹谏桂璧拿鼓空婢腥镜闹匾獦?biāo)志，加之其使用伏立康唑抗真菌+亞胺培南西司他丁、萬古霉素聯(lián)合抗細(xì)菌治療仍持續(xù)高熱，因此臨床藥師考慮該患者可能為RCM。

3.2 毛霉病的治療

2019 年《毛霉病診斷和治療全球指南》（以下簡稱“指南”）指出，對于任何免疫功能低下的疑似毛霉病患者，建議立即開始治療，不應(yīng)延誤治療[17]。因為感染往往進(jìn)展迅速且極具破壞性，一旦累及顱內(nèi)，病死率極高[2]。一項納入70 例血液惡性腫瘤合并毛霉病患者的回顧性研究顯示，早期干預(yù)可明顯提高患者的生存率[18]。目前，RCM 的主要診療策略為早期診斷、抗真菌治療、糾正基礎(chǔ)疾病和恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)清創(chuàng)[17，19]。本例患者長期處于粒缺狀態(tài)且難以糾正；同時，其血小板水平極低，不適于手術(shù)治療。因此，本例患者主要采用藥物治療。

AmBL是指南推薦的毛霉菌首選治療藥物，如果感染沒有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，推薦劑量為5 mg/（kg·d）；如果累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，推薦劑量為10 mg/（kg·d）[17，19]。研究指出，大量患者使用AmBL 10 mg/（kg·d）后出現(xiàn)了血肌酐升高，但多數(shù)是可逆的，且高于10 mg/（kg·d）的用藥劑量并不會帶來更高的血藥濃度[17，20-21]。同時已有多個案例報道指出，AmBL 可成功治愈RCM，單日劑量1～10 mg/kg不等[22-23]，且劑量越高、效果越好[20-21]。

由此可見，為保證療效，AmBL 的用藥劑量應(yīng)一步到位，避免緩慢增加。在過去的幾十年中，兩性霉素B脫氧膽酸鹽（普通兩性霉素B）一直是毛霉病治療的首選藥物，但所用兩性霉素B 劑量大、治療時間長，患者因ADR（尤其是腎毒性）難以耐受而使得該藥的臨床使用受限。因此指南認(rèn)為，普通兩性霉素B的使用應(yīng)限制在沒有其他方案可用的情況下[17]。目前，艾沙康唑和泊沙康唑已被美國FDA批準(zhǔn)用于毛霉病的治療，但由于循證證據(jù)少，僅主要作為毛霉病挽救治療的首選；此外，還沒有權(quán)威證據(jù)推薦聯(lián)合抗真菌方案治療毛霉病，僅個別循證級別較低的文獻(xiàn)支持AmBL 和泊沙康唑或艾沙康唑聯(lián)用[24-25]。聯(lián)合用藥可能有益處，但證據(jù)尚不夠充分，且可能會增加ADR的發(fā)生率，或存在藥物相互作用，加之藥品價格也較為昂貴，考慮到本例患者并無明顯的腎功能異常，顱內(nèi)CT也未見感染，故臨床藥師建議使用注射用AmBL 5 mg/（kg·d）進(jìn)行抗感染治療。

3.3 AmBL的治療時長

毛霉病治療所需療程目前尚無定論，一般來說，幾周到幾個月不等，治療應(yīng)持續(xù)到患者感染癥狀和體征消失，影像學(xué)特征顯著改善，且免疫缺陷得到糾正，如糖尿病血糖得以控制、NEU恢復(fù)正常[17]。療程一般取決于感染的部位、患者的治療反應(yīng)和潛在的免疫缺陷疾病是否得到糾正[17]。本例患者使用AmBL治療41 d后，體溫恢復(fù)正常，鼻部、眼部癥狀完全好轉(zhuǎn)，血常規(guī)恢復(fù)正常，免疫抑制得以糾正，遂停用AmBL。

3.4 AmBL的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

AmBL 大劑量、長期使用會增加患者腎毒性、靜脈炎、低鉀血癥、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等ADR發(fā)生的風(fēng)險[26-28]。臨床前研究結(jié)果顯示，與普通劑型的兩性霉素B相比，AmBL明顯降低了患者腎毒性的發(fā)生率；然而，脂質(zhì)體釋放的游離兩性霉素B仍可引起遠(yuǎn)端小管損傷，導(dǎo)致低鉀血癥和血肌酐升高，尤其是當(dāng)AmBL 劑量≥5 mg/（kg·d）且療程＞2周時[27]。研究表明，大劑量、長期使用AmBL常見的ADR 包括發(fā)熱（48%）、血肌酐升高（46%）、低鉀血癥（39%）、寒戰(zhàn)（32%）、腹痛（25%）和皮疹（14%），20%的患者因無法耐受ADR 而停藥[26]。不同于其他兩性霉素B 劑型，注射用AmBL 可引起皮疹這一獨(dú)特的輸液反應(yīng)。此ADR 為Ⅰ型超敏反應(yīng)，是脂質(zhì)體激活補(bǔ)體致嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的結(jié)果，一般在用藥5 min內(nèi)出現(xiàn)，輸液停止即可消退[26-28]。毛霉病的治療需要大劑量、長期使用AmBL，故患者ADR 發(fā)生率較高。如果患者因不能耐受ADR 而停用AmBL，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展，甚至危及生命。因此在治療期間，臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)測常見ADR，積極采取措施減少ADR 發(fā)生，并對出現(xiàn)的ADR進(jìn)行針對性治療[1，26]。

本例患者在使用AmBL 后，臨床藥師重點(diǎn)就ADR對其進(jìn)行了監(jiān)護(hù)，包括：（1）用藥前，告知患者及其家屬使用AmBL 可能會發(fā)生的ADR，如有異常，應(yīng)及時報告醫(yī)護(hù)人員和藥師；臨床藥師通過每天藥學(xué)查房對可能發(fā)生的ADR進(jìn)行監(jiān)測。（2）用藥前期，每次輸注AmBL時，患者胸腹部及背部皮疹均會加重，輸液完成后則逐漸消退，臨床藥師根據(jù)ADR 評價標(biāo)準(zhǔn)[29]，懷疑皮疹由AmBL所致。臨床藥師告知患者，AmBL 是RCM 的首選治療藥物，我院無其他藥物可以替代；由于該病進(jìn)展快，停藥后可能危及生命，如果能耐受，建議繼續(xù)使用AmBL，患處予對癥處理即可；若不能耐受，需外購其他藥物，但療效可能不如AmBL?；颊弑硎灸軌蚰褪芷ふ睿敢饫^續(xù)使用AmBL。（3）用藥期間，每周測定患者的電解質(zhì)水平，在發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)低鉀血癥后，及時予以了補(bǔ)鉀處理。（4）為減少輸液相關(guān)ADR的發(fā)生，建議輸液濃度應(yīng)低于0.1 mg/mL，輸注時間應(yīng)＞2 h，并建議在不同注射部位交替輸液。（5）AmBL 聯(lián)合萬古霉素會增加腎毒性發(fā)生風(fēng)險，且該例患者無葡萄球菌屬、腸球菌屬等革蘭氏陽性菌感染證據(jù)，因此建議停用萬古霉素，并建議把AmBL放在500 mL 生理鹽水之后輸注，通過鹽負(fù)荷來降低腎毒性。

4 結(jié)語

毛霉病感染重、進(jìn)展迅速、病死率高，早診斷、早治療是關(guān)鍵。對于有高危因素的患者，可根據(jù)其臨床表現(xiàn)，結(jié)合既往抗感染藥物使用史、實驗室檢查結(jié)果綜合判斷毛霉菌感染的風(fēng)險。如果懷疑是毛霉病，臨床應(yīng)在進(jìn)行診斷性檢查的同時，經(jīng)驗性使用針對性藥物進(jìn)行治療，以降低病死率。毛霉菌感染的首選藥物為AmBL，但該藥需長期、大劑量使用，因此會增加患者ADR發(fā)生的風(fēng)險，臨床應(yīng)及早采取措施降低風(fēng)險，同時做好患者的用藥教育，提高其依從性，保證用藥劑量和療程足夠。本案例中，臨床藥師在發(fā)現(xiàn)患者有毛霉菌感染可能時，及時使用了針對性藥物進(jìn)行治療，有效控制了疾病的進(jìn)展，在未進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)的情況下，成功治愈了RCM，為臨床RCM的治療提供了參考。