陳明瑞，陳會生

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內科，遼寧 沈陽 110016

目前，靜脈溶栓和機械取栓是治療急性缺血性卒中較有效的方法，但仍有約10% 的患者在靜脈溶栓治療后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），與患者預后不良直接相關［1］。目前，盡管針對輕型卒中患者是否采用靜脈溶栓治療的證據(jù)不充足［2-3］，但在臨床實踐中仍有很多輕型卒中患者接受靜脈溶栓治療。約有30% 的輕型卒中患者在90 d 無法達到良好預后，可能與其發(fā)生END 相關［4-5］。雖然溶栓后的END 已被廣泛研究，但針對輕型卒中人群的相關研究較少。鑒于輕型卒中的高發(fā)病率和靜脈溶栓治療獲益的不確定性，本研究旨在探究導致急性輕型缺血性卒中患者溶栓后發(fā)生END 的可能危險因素及預測患者90 d 不良預后的因素。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2014 年1 月至2016 年7 月于發(fā)病4.5 h 內接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg；Boehringer Ingelheim）治療的219 例輕型缺血性卒中［入院時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分≤5 分］患者為研究對象，根據(jù)患者溶栓后發(fā)生END 的情況分為非END 組（n=24）與END 組（n=195）。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）CT 或MRI 影像證實的急性缺血性腦卒中；（3）發(fā)病4.5 h 內接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑治療；（4）本次發(fā)病前改良Rankin 量表≤1 分。排除標準：（1）有顱內出血病史者（蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內出血和腦梗死出血性轉化）；（2）頭部外傷或3 個月內發(fā)生過急性缺血性卒中者；（3）已知顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤者；（4）3 個月內行顱內或脊髓手術者；（5）既往21 d 內胃腸道或泌尿道出血者；（6）低血糖（隨機血糖＜2.7 mmol/L 或＜50 mg/dl）；（7）48 h 內使用肝素或口服抗凝治療者；（8）使用華法林國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7 或凝血酶原時間＞15 s 者；（9）有嚴重全身性疾病，預期壽命＜3 個月者；（10）1 個月內行重大手術治療者；（11）未控制的高血壓［收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥100 mmHg］；（12）血小板減少（血小板計數(shù)＜10×109個/L）；（13）行血管內治療者；（14）溶栓后24 h 內缺少第二次NIHSS 評分者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，患者或親屬簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集患者年齡、性別、溶栓前收縮壓（systolic pressure，SBP）、溶栓前舒張壓（diastolic pressure，DBP）、吸煙史、糖尿病、高血壓、卒中史、心房顫動（atrial fibrillation，AF）、冠心病、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、急性卒中治療Org10172 試驗（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等臨床資料。主要結局是發(fā)生END，其定義為靜脈溶栓后24 h 內任何時間NIHSS 評分較基線NIHSS 增加≥2 分［6］。次要結局為90 d 不良預后（90 d改良Rankin 量表評分為2～6 分）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料以例（百分率），比較采用χ2或Fisher 精確檢驗。將單因素分析中P＜0.1 的變量納入Logistic 回歸分析進行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 輕型缺血性卒中患者發(fā)生END 影響因素單因素分析 輕型缺血性卒中患者中，END 組患者溶栓前SBP、大動脈粥樣硬化型患者比例、90 d 不良預后患者比例明顯高于非END 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 輕型缺血性卒中患者發(fā)生END 影響因素單因素分析/例（百分率/%）

2.2 多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結果顯示，溶栓前SBP 是輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生END 的獨立危險因素（OR=1.025，95% 可信區(qū)間為1.003～1.048，P=0.028）。

2.3 輕型缺血性卒中溶栓后90 d 預后不良影響因素分析 為確定基線變量與輕型缺血性卒中溶栓后90 d 預后不良的關系，采用Logistic 回歸進行單變量和多變量分析。結果顯示，冠心病、發(fā)生END 是輕型缺血性卒中靜脈溶栓后90 d 預后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 輕型卒中溶栓后90 d 預后不良影響因素分析

3 討論

目前，針對溶栓后的END 并沒有明確的定義。有研究將END 定義為患者溶栓治療后48～72 h 的NIHSS 評分較發(fā)病時NIHSS 評分增加≥4 分［7-8］；而Siegler 等［9］研究將END定義為NHISS評分在患者癥狀出現(xiàn)后48 h內增加≥2分，且能更準確的預測院內病死率。本研究將END 定義為溶栓后24 h 內NHISS 評分增加≥2 分，與 Kim 等［6］研究的定義相似。

既往研究表明，END 與不良預后直接相關，靜脈溶栓后END 的發(fā)生率約為10%［1］。相關研究報道，END 的發(fā)生與NHISS 評分有關，基線NIHSS 評分越高，越容易導致END發(fā)生［10］。由此推斷，輕型卒中患者靜脈溶栓后END 的發(fā)生率應低于中重型卒中患者。但本研究結果中，輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓后END 的發(fā)生率為11.0%（24/219），并未低于上述研究結果。分析其原因，可能為本研究為回顧性小樣本研究，且存在不可控偏倚，以及本研究中END的定義較為寬泛。

根據(jù)現(xiàn)行指南，在靜脈溶栓后的24 h 內不能給予卒中患者抗栓治療［11］。由于輕型卒中溶栓獲益的不確定性歸于END 的高發(fā)生率，針對輕型卒中患者的溶栓治療具有挑戰(zhàn)性。Khatri 等［12］研究報道，溶栓治療并未對NIHSS 評分0～5 分的非致殘、輕型卒中患者帶來顯著獲益，同時，增加癥狀性顱內出血風險。CHANCE 和POINT 研究證實，對短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中（NIHSS 評分≤3 分）患者使用雙聯(lián)抗血小板治療可有效改善患者預后并降低復發(fā)風險［13-14］。因此，筆者認為強化抗栓治療可能比靜脈溶栓治療更適合急性輕型缺血性卒中患者，目前，我中心正在進行的一項臨床試驗正試圖闡明這一觀點（NCT03661411）［15］。

與END 相關的危險因素包括高血糖、AF 病史、入院時NIHSS 評分、顱內出血轉化和超重等［8，16-19］。但本研究結果表明，溶栓前SBP 是輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生END的獨立危險因素（OR=1.025，95%可信區(qū)間為1.003～1.048，P=0.028）。既往研究報道，靜脈溶栓治療后24 h 內高基線血壓以及較大的血壓變異度與預后不良有關［20］。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為回顧性研究。其次，本研究為單中心試驗，樣本量相對較小，可能會產(chǎn)生一定偏倚。第三，因本研究對END 的定義，未對48、72 h 的NIHSS 評分進行評估，可能會遺漏掉部分END 患者，影響END 發(fā)生率的計算。

綜上所述，輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓治療后END發(fā)生率并不低，且溶栓前SBP 是輕型卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生END 的獨立危險因素。