李海，任虎綜述，張燕，許文波，2審校

1.國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)學(xué)病毒和病毒病重點實驗室中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)麻疹／風(fēng)疹參比實驗室，北京 102206；2.中國科學(xué)院生物安全大科學(xué)研究中心，湖北 武漢 430000

人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，hRSV）是肺病毒科（Pneumoviridae）正肺病毒屬（Orthopneumovirus）中唯一感染人的病毒，因此也稱為人正肺病毒［1］。hRSV通過直接接觸和飛沫傳播，是引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染的首要病原［2］。2歲以下嬰幼兒幾乎均感染過hRSV，常引起下呼吸道感染［3］。hRSV全球流行病學(xué)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)顯示，2015年約320萬名5歲以下兒童因感染hRSV住院，導(dǎo)致約59 600名患兒死亡，其中包括27 300名小于6個月的嬰兒［4］。hRSV在老年人中同樣具有較高的發(fā)病率及死亡率［5］。

據(jù)統(tǒng)計，全球每年因hRSV感染產(chǎn)生的經(jīng)濟負擔高于800億美元，但尚無有效的藥物和疫苗，目前僅帕麗珠單克隆抗體（Palivizumab，Synagis?）可預(yù)防早產(chǎn)兒和免疫低下兒童感染hRSV，但尚未引進國內(nèi)進行臨床應(yīng)用。近幾年hRSV抗體藥物ALX-0171［6］、Nirsevimab［7］和MK-1654［8］等在臨床試驗中展現(xiàn)出了良好的效果。hRSV疫苗的研發(fā)同樣具有極大的商業(yè)價值和社會效益，WHO將hRSV疫苗列為全球最優(yōu)先研發(fā)的疫苗之一［9］。

2013年融合前F蛋白（prefusion F protein，Pre-F）構(gòu)象解析后，以Pre-F為基礎(chǔ)的hRSV疫苗研發(fā)項目大量出現(xiàn)，本文就hRSV疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)以及最新研究進展作一綜述。

1 疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

自hRSV被發(fā)現(xiàn)以來［10］，科研人員對hRSV疫苗進行了60多年的研發(fā)，至今仍無商品化的疫苗，疫苗研發(fā)過程困難重重，挑戰(zhàn)巨大［11］。hRSV疫苗一直以臨床試驗失敗率高而著稱，目前已有7種進入臨床試驗的hRSV疫苗宣布“失敗”，見表1。其中滅活疫苗FI-RSV［12］、亞單位疫苗BBG2Na［13］和載體疫苗MEDI-534［14］由于安全性原因被叫停，其他4種疫苗（顆粒疫苗ResVax［15］和SynGEM［16］以及亞單位疫苗PFP［17］和MEDI-7510［18］）保護效果不足，誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體中和活性較低。除此之外，很多因素和困難制約著疫苗的研發(fā)。hRSV缺乏理想的動物感染模型［19］，很難開發(fā)出一種同時適用于孕婦、兒童和老年人［20］的疫苗。

表1 臨床試驗失敗的hRSV疫苗Tab.1 The hRSV vaccines failed in clinical trials

1.1 F蛋白構(gòu)象的轉(zhuǎn)變F蛋白包含信號肽（aa 2～20）、信號肽切割位點（aa 21～25）、F2區(qū)（aa 26～109）、多肽裂解區(qū)（aa 110～136）和F1區(qū)（aa 137～574）［21］，F(xiàn)蛋白高度保守，以三聚體形式存在，誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體對A和B 2個血清亞型均有中和作用［22］，包含Pre-F（長約16 nm）和Post-F（長約11 nm）2種構(gòu)象。Pre-F是一種亞穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，當病毒與細胞發(fā)生融合后，Pre-F轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的Post-F［23］，在Pre-F中均具有目前鑒定的6種抗原表位（siteⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和?），但Post-F僅具有4種抗原表位（siteⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ）［24］。2013年，MCLELLAN等［25］對F蛋白進行優(yōu)化改造，獲得了穩(wěn)定的Pre-F，并發(fā)現(xiàn)了新的中和抗體表位?，Pre-F特有的抗原表位?產(chǎn)生中和抗體的活性最強，較針對其他表位產(chǎn)生的抗體中和活性高幾十倍［26］，該成果被評為2013年度科學(xué)十大進展之一。針對該表位的預(yù)防性單克隆抗體藥物Nirsevimab已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗［27］。而2013年前，hRSV疫苗均是針對Post-F設(shè)計研發(fā)的，這或許解釋了疫苗失敗的原因。

MedImmune公司研制的亞單位疫苗MEDI-7510對60歲以上老年人進行了Ⅰ期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)該疫苗具有良好的安全性［28］，但Post-F構(gòu)象誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體滴度較低，不能保護老年人免受hRSV感染［18］。純化的F蛋白（purified fusion protein，PFP）是冷傳代的hRSV A2毒株通過離子交換純化獲得，PFP-3的F蛋白占病毒總蛋白的95%以上，在兒童中能夠激活高滴度的中和抗體［17］。但PFP產(chǎn)量低，不能滿足市場需要，且F蛋白的構(gòu)象不能保證。長春百克生物科技股份公司與荷蘭Mucosis B.V.公司合作開發(fā)的細菌樣顆粒疫苗SynGEM，經(jīng)滴鼻途徑免疫小鼠和棉鼠，在鼻內(nèi)可生成sIgA，但血清中產(chǎn)生的中和抗體滴度低于FI-RSV疫苗［29-30］。該疫苗在英國開展的Ⅰ期臨床試驗中，滴鼻免疫后志愿者體內(nèi)未產(chǎn)生針對表位?的中和抗體，證明該疫苗中F蛋白處于融合后構(gòu)象［16］。

其中最遺憾的是諾瓦瓦科斯（Novavax）研制的顆粒疫苗ResVax［15］，也是目前唯一進入Ⅲ期臨床試驗的hRSV疫苗，該疫苗在臨床前和Ⅱ期臨床試驗中均具有良好的安全性和免疫效果［31-34］。2016年，在1.2萬名60歲以上老年人的Ⅲ期臨床試驗中保護效果不佳，宣布失敗。2019年2月，于4 000多名孕婦中開展的Ⅲ期臨床試驗，未能達到設(shè)定的主要終點指標，對嬰兒保護效力不佳［35］。

這4種疫苗失敗的主要原因是疫苗開始研發(fā)時間較早（2013年前），Pre-F蛋白結(jié)構(gòu)尚未解析，均是基于Post-F蛋白設(shè)計的疫苗，誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體滴度低，不足以抵抗hRSV感染。

1.2 安全性不足 疫苗的安全性直接關(guān)系人類健康，因此必須保證疫苗沒有致病性和接種后異常反應(yīng)。目前有3種hRSV疫苗的臨床試驗由于安全性原因被叫停：福爾馬林滅活疫苗（formalin-inactivated RSV，F(xiàn)I-RSV）接種后引起呼吸道疾病增強作用（enhanced respiratory disease，ERD）［36］；亞單位疫苗BBG2Na誘發(fā)接種者出現(xiàn)Ⅲ型超敏反應(yīng)；載體疫苗MEDI-534免疫原性較弱，遺傳性狀不穩(wěn)定。

上世紀60年代，接種FI-RSV疫苗的兒童再次感染hRSV，疫苗不僅不能產(chǎn)生保護效果，反而加重接種者病情，導(dǎo)致80%接種者入院并造成2名兒童死亡［12］。后來的研究證明，F(xiàn)I-RSV誘導(dǎo)機體產(chǎn)生大量CD4+T細胞、Th2類細胞因子和嗜酸性粒細胞，而CD8+T細胞和Th1類細胞因子相對減少，引起機體免疫系統(tǒng)失衡（偏向Th2類免疫應(yīng)答）［36］。FI-RSV病毒顆粒表面的F蛋白均處于融合后構(gòu)象，因此誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體滴度較低，不但不能中和hRSV反而形成大量的免疫復(fù)合物沉淀，引起過敏性炎癥。也有研究報道hRSV感染可能含有類似于登革病毒引起的抗體依賴性增強作用（antibody-dependent enhancement，ADE）［37］。

通?；陴じ降鞍譍設(shè)計的亞單位疫苗誘導(dǎo)機體產(chǎn)生偏向Th2類的免疫應(yīng)答［38］，亞單位疫苗BBG-2Na由鏈球菌白蛋白結(jié)合域（binding region，BB）和蛋白G核心保守區(qū)（G protein fragment，G2Na）組成［39］，在Ⅲ期臨床試驗中，有一部分接種者出現(xiàn)Ⅲ型超敏反應(yīng)［13］。

MedImmune公司研制的載體疫苗MEDI-534，以人／牛副流感重組嵌合病毒為載體，在病毒表面表達hRSV F蛋白［14］，Ⅰ期臨床試驗在半歲至2歲的嬰幼兒中進行，結(jié)果顯示其具有良好的安全性和兼容性，但免疫原性較弱，基因組不穩(wěn)定，會導(dǎo)致鼻塞等副作用，因此該疫苗僅進行了Ⅰ期臨床試驗［40］。這些接種后異常反應(yīng)使得臨床試驗無法繼續(xù)開展。

1.3 免疫人群不同hRSV疫苗免疫人群包含孕婦、兒童和老年人，這3種人群體內(nèi)特異性抗體水平、免疫系統(tǒng)成熟程度不同，因此很難開發(fā)出同時適用于3種人群的疫苗。嬰幼兒免疫系統(tǒng)尚未成熟，體內(nèi)母源抗體水平不同，對該年齡段嬰幼兒進行免疫時須格外小心?？赏ㄟ^免疫孕婦來保護分娩后的嬰幼兒，通過胎盤傳遞的hRSV中和抗體在嬰兒體內(nèi)的半衰期為月1個月，在此期間可阻擋hRSV感染［41］。研究表明，對未接觸過hRSV的嬰幼兒應(yīng)避免使用非復(fù)制型疫苗（亞單位疫苗或滅活疫苗），盡量使用減毒活疫苗［42］。

老年人已經(jīng)多次自然感染過hRSV，減毒活疫苗很難誘導(dǎo)產(chǎn)生理想的保護效果，激發(fā)的免疫反應(yīng)不足以阻止再次感染hRSV［20］，對該人群可使用亞單位疫苗。因此顆粒疫苗和亞單位疫苗傾向用于孕婦和老年人，減毒疫苗和載體疫苗傾向用于嬰幼兒［43］。

1.4 缺乏理想的動物模型 理想感染模型的缺乏也是疫苗發(fā)展和致病機理研究的主要障礙，小鼠對hRSV感染有較強抵抗力，不像人類那樣被廣泛感染，小鼠需高滴度的病毒才能引起肺臟病理變化。盡管有這些限制，但相對較低的成本和易操作等優(yōu)勢，導(dǎo)致目前最常用的動物模型仍是BALB／c小鼠［44］。棉鼠比BALB／c小鼠更易被hRSV感染，與人類感染hRSV非常相似，病毒在下呼吸道的復(fù)制主要局限于細支氣管上皮，可反復(fù)感染hRSV，但不能完全模擬人體hRSV的感染［45］。目前國內(nèi)尚無商品化的棉鼠，因此，hRSV疫苗的臨床前試驗均是在BALB／c小鼠中進行的。

hRSV感染不同周齡的小鼠可引起不同的臨床癥狀，周齡較大的小鼠癥狀更明顯，肺臟組織病理變化更嚴重［46］。幼鼠對hRSV亞單位疫苗的免疫應(yīng)答反應(yīng)（中和抗體和細胞免疫應(yīng)答）要優(yōu)于老年小鼠［47］。

非洲綠猴和食蟹猴等靈長類動物免疫FI-RSV疫苗可導(dǎo)致與人類ERD非常相似的病理變化，通常在肺臟和支氣管組織內(nèi)含有淋巴細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和多形核細胞的嚴重浸潤。但通常情況下，每個鼻孔需注射幾毫升高滴度病毒，有時需要氣管內(nèi)注射，因此并不能真實反映人體的傳播類型［19］。

2 處于臨床試驗階段的hRSV疫苗

2013年P(guān)re-F結(jié)構(gòu)的成功解析為hRSV疫苗的研發(fā)提供了新的靶點，疫苗研發(fā)策略和種類迅速增多。截至2021年1月，文獻報道的處于臨床試驗的hRSV疫苗共16種（5種亞單位疫苗、6種載體疫苗、1種顆粒疫苗、4種減毒活疫苗），其中進入Ⅱ期臨床試驗的疫苗共6種，絕大多數(shù)是基于Pre-F設(shè)計的（見表2）。

表2 處于臨床試驗階段的hRSV疫苗Tab.2 The hRSV vaccines in clinical trials

2.1 亞單位疫苗 目前認為以Pre-F為基礎(chǔ)的亞單位疫苗是最有潛力的候選疫苗，科研人員在各種表達系統(tǒng)中均有嘗試，包括哺乳細胞、酵母和大腸埃希菌等。GSK公司研發(fā)人員通過F蛋白氨基酸的突變和缺失，在C-末端加入GCN4序列，改造的蛋白疫苗Pre-F-GCN4t處于融合前構(gòu)象，在CHO細胞系中表達純化后以三聚體形式存在。Pre-F-GCN4t是針對孕婦和老年人設(shè)計的，對孕婦進行免疫接種可通過胎盤轉(zhuǎn)移中和抗體為新生兒提供被動保護。對128位18～44歲的健康男性單次肌肉注射60 μg疫苗Pre-F-GCN4t，在免疫60 d后中和抗體滴度增加3.2～4.9倍，但在第180天抗體滴度下降，實驗中鋁佐劑并未起到增強免疫應(yīng)答的效果［48］。在18～45歲非妊娠女性中開展的Ⅱ期臨床試驗中，免疫60 μg抗原后第30天，中和抗體滴度增加3.1～3.9倍，安全性與百白破疫苗相似。后期在400名18～45歲的非妊娠女性中開展的Ⅱ期臨床試驗未使用鋁佐劑，同樣具有良好的安全性和保護效果［49］。

McLellan博士基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)，在2013年率先解析了Pre-F的結(jié)構(gòu)，對F蛋白（1～513氨基酸）進行改造，將155和290位點的絲氨酸替換為半胱氨酸（S155C和S290C，DS）增加1對二硫鍵，在190和207位點替換2個疏水氨基酸（S190F和V207L，Cav1），使抗原位點?更穩(wěn)定，在C-末端增加T4噬菌體的三聚體基序（foldon，F(xiàn)d）［50］，為防止玫瑰花結(jié)的形成，對融合肽上的9個氨基酸（位點137～146）進行缺失［51］。改造后的F蛋白稱為DS-Cav1，親和層析純化后用凝血酶將His標簽切除。DS-Cav1含有穩(wěn)定的抗原位點?，以穩(wěn)定的三聚體形式存在。DS-Cav1免疫小鼠和獼猴可產(chǎn)生高滴度的中和抗體，2019年在18～50歲成年人中進行的臨床試驗也同樣產(chǎn)生了令人驚喜的效果：單次肌肉注射后免疫組的中和抗體提高10倍以上，且抗體水平可維持3個月［52］。

輝瑞公司基于Pre-F開發(fā)了新型hRSV亞單位疫苗。目前Ⅱ期臨床試驗（18～49和50～85歲）已經(jīng)結(jié)束，不同劑量組誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體水平相當，抗原方面無劑量依賴性，臨床結(jié)果于2019年hRSV疫苗世界大會上公布。

復(fù)旦大學(xué)王賓教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊自主研發(fā)的基于G蛋白（原核表達）的hRSV疫苗BARS13，能夠利用環(huán)孢素A佐劑實現(xiàn)對Treg細胞調(diào)控，可對G蛋白引起的炎癥反應(yīng)進行有效控制，增加疫苗的安全性［53］。與艾棣維欣生物制藥有限公司（Advaccine）聯(lián)合在澳大利亞開展的Ⅰ期臨床試驗（60個健康成年）呈現(xiàn)出較好的應(yīng)用潛力，這是國內(nèi)研發(fā)的唯一進入臨床試驗的hRSV疫苗。

小疏水（small hydrophobic，SH）蛋白是一種跨膜糖蛋白，被感染的細胞在細胞膜表面大量表達SH蛋白，針對SH蛋白胞外結(jié)構(gòu)域設(shè)計的亞單位疫苗可顯著降低小鼠或棉鼠肺臟中的病毒滴度［54］。在50～64歲健康人群中開展了Ⅰ期臨床試驗，2次肌肉注射顯示該疫苗具有較好的安全性和免疫原性［55］。

2.2 病毒載體疫苗 目前已經(jīng)有多種病毒載體被用于hRSV疫苗，其中進入臨床試驗的病毒載體包括腺病毒載體、修飾的痘苗安卡拉病毒（modified vaccine Ankara，MVA）載體和仙臺病毒（sendai virus，SeV）載體。將hRSV F、N和M2-1蛋白在黑猩猩腺病毒（PanAd3）和MVA載體中表達，滴鼻及肌注免疫小鼠和獼猴均能產(chǎn)生保護效果［56］。在18～50歲健康成年人中進行的Ⅰ期臨床試驗中，組合疫苗（PanAd3-RSV和MVA-RSV）具有良好的安全性、有效性和兼容性，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生有效的體液和細胞免疫應(yīng)答。該組合疫苗同樣可誘導(dǎo)60～75歲健康老年人產(chǎn)生特異性體液和細胞免疫應(yīng)答［57］。

SAMY等［58］研發(fā)的病毒載體MVA-BN感染細胞后可進行基因的轉(zhuǎn)錄表達，但不會形成子代病毒。應(yīng)用該載體編碼hRSV的結(jié)構(gòu)蛋白F和G，以及非結(jié)構(gòu)蛋白N和M2，形成新型疫苗MVA-BN-RSV。在安全性和免疫原性方面，Ⅰ期臨床試驗中未觀察到成人（18～49歲）和老年人（50～65歲）之間的差異，均能誘導(dǎo)廣泛的細胞和體液免疫應(yīng)答。在55歲以上的成年人中開展的Ⅱ期臨床試驗，MVA-BNRSV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)持續(xù)6個月，但中和抗體增加的倍數(shù)較低［59］。

楊森（Janssen）公司應(yīng)用腺病毒載體（Advac?）開發(fā)了一種hRSV候選疫苗，該疫苗應(yīng)用人腺病毒26和35型載體（Ad26和Ad35）表達F蛋白，肌肉注射免疫棉鼠或獼猴均可誘導(dǎo)持久的體液和細胞免疫應(yīng)答［59］。應(yīng)用Ad26載體表達Pre-F，獲得疫苗Ad26.RSV.pre-F，Ⅱ期臨床試驗（60歲以上老年人）中與流感疫苗聯(lián)合使用，顯示該疫苗具有良好的安全性，免疫28 d后hRSV中和抗體滴度增加約2.5倍［63］。

GSK公司利用病毒載體ChAd155表達F、N和M2-1蛋白，獲得載體疫苗ChAd155-RSV。在hRSV血清陽性的成年人（18～45歲）中，免疫ChAd155-RSV后60 d，血清中和抗體滴度增加2.3倍，并具有良好的安全性，已經(jīng)開展針對血清陰性嬰幼兒的Ⅲ期臨床試驗［72］。

Vaxart公司研發(fā)的口服疫苗，應(yīng)用非復(fù)制型Ad5表達F蛋白，該疫苗聯(lián)合Toll樣受體（TLR）佐劑已完成Ⅰ期臨床試驗（NCT02830932），但目前有關(guān)該疫苗的臨床試驗結(jié)果尚未有公開的報告［65］。

應(yīng)用反向遺傳技術(shù)將hRSVF基因插入至仙臺病毒F和HN基因之間構(gòu)建hRSV病毒載體疫苗SeVRSV，滴鼻免疫非洲綠猴可產(chǎn)生良好的保護效果。在血清陽性的棉鼠中SeVRSV誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答可有效預(yù)防RSV感染［73］。臨床試驗中對17名健康成人鼻內(nèi)接種SeVRSV，由于成人對hPIV-1和hRSV已有預(yù)存抗體，因此SeVRSV核酸存在的時間較短，引起的抗體反應(yīng)也較小。SeVRSV的目標人群是嬰幼兒，未來臨床試驗應(yīng)該在血清陰性兒童中進行［66］。

2.3 減毒活疫苗和顆粒疫苗 自20世紀60年代滅活疫苗的臨床試驗失敗后，科學(xué)家開始注重減毒活疫苗的研發(fā)，早期應(yīng)用傳統(tǒng)的病毒減毒技術(shù)篩選溫度敏感型減毒疫苗，包括冷傳代和化學(xué)誘變技術(shù)，近年來反向遺傳技術(shù)應(yīng)用越來越廣泛。減毒活疫苗可通過滴鼻免疫嬰幼兒，不受血液中母傳抗體的影響，并能激活黏膜免疫，但疫苗使用過程中存在毒力恢復(fù)的風(fēng)險，如果病毒復(fù)制能力過度減少可使其免疫原性喪失，因此研發(fā)過程必須兼顧疫苗的安全性和免疫原性。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，目前已有多種減毒活疫苗進入臨床試驗。

美國NIH和Med-Immune公司研發(fā)了一系列的hRSV減毒活疫苗，cpts248／955減毒活疫苗在嬰幼兒的臨床試驗中顯示出安全方面的問題，病毒減毒效果較差；cpts248／404減毒活疫苗在臨床試驗中毒力較低，但引起了部分嬰幼兒的鼻塞。研發(fā)人員應(yīng)用反向遺傳學(xué)技術(shù)繼續(xù)對cpts248／404疫苗進行基因改造，制備的重組減毒活疫苗rA2cp248／404／1030ΔSH（剔除SH基因，并在L基因1030位引入點突變），臨床試驗（44名1～2個月的hRSV血清陰性的嬰兒）顯示安全性良好［61］，但誘導(dǎo)中和抗體能力有限，之后對其進行39個核苷酸替換，獲得的減毒疫苗命名為MEDI-559［74］，在血清陰性嬰幼兒（5～24個月）中開展臨床試驗，顯示免疫原性和安全性良好［75］。但MEDI-559減毒株的248或1030位點易發(fā)生回復(fù)突變，為了使MEDI-559更穩(wěn)定，對其5個核苷酸和1個氨基酸進行替換獲得新型疫苗hRSVcps2，臨床試驗（6～24個月）顯示出良好的安全性和較好的免疫原性，且提高了遺傳穩(wěn)定性［69］。

將MEDI-559毒株的NS2基因和1313位點氨基酸缺失，將1314位點的異亮氨基酸替換為亮氨酸形成減毒活疫苗hRSVΔNS2／Δ1313／I1314L，該疫苗是一種溫度敏感型毒株，在黑猩猩體內(nèi)復(fù)制能力顯著減弱，在hRSV血清陽性兒童（12～59個月）中安全性和有效性良好［68］。

缺失M2-2基因獲得MEDIΔM2-2減毒活疫苗，該疫苗可下調(diào)病毒RNA復(fù)制，上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄和抗原合成，從而增加保護性抗原的表達量，但在hRSV血清陰性兒童體內(nèi)MEDI△M2-2在復(fù)制上受到高度限制［76］。為提高減毒疫苗復(fù)制水平，對篩選的另一株hRSV A2病毒進行M2-2基因的剔除，制備減毒疫苗LIDΔM2-2，在嬰幼兒（6～24個月）中的臨床試驗顯示安全性和免疫原性良好［67］。

2016年，埃默里大學(xué)STOBART等［70］通過基因替換和缺失以及密碼子去優(yōu)化等方法研制的減毒疫苗株OE4：hRSV-A2-dNS1-dNS2-△SH-dGm-Gsnullline19F，病毒高度減毒但免疫原性保持不變，形成的病毒粒子與野毒株相似，具有遺傳穩(wěn)定性，棉鼠試驗中免疫效果和安全性優(yōu)于滅活疫苗。生物技術(shù)公司Meissa Vaccines獲得埃默里大學(xué)的技術(shù)授權(quán)，目前正在進行Ⅰ期臨床試驗。

以卡介苗為骨架表達hRSV N蛋白形成GMP rBCG-N-hRSV顆粒疫苗，單次低劑量的GMP rBCG-N-hRSV可誘導(dǎo)T細胞免疫應(yīng)答保護小鼠免受hRSV感染［71］，在人群中開展的Ⅰ期臨床試驗產(chǎn)生良好的保護效果。

3 hRSV疫苗展望

自然感染hRSV不能產(chǎn)生持久免疫力，易反復(fù)感染，成年人即使體內(nèi)含有較高濃度的hRSV特異性抗體，仍然可以反復(fù)感染hRSV，由于hRSV自然感染后抗體中和活性較低，僅能引起短暫的部分免疫保護，不足以抵抗下一次hRSV感染，因此，即使獲得安全性和有效性均較高的hRSV疫苗，能否預(yù)防嬰幼兒和老年人反復(fù)感染仍需繼續(xù)探討。

雖然目前尚無上市的hRSV疫苗，但隨著分子病毒學(xué)、免疫學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，hRSV感染的免疫學(xué)機理和hRSV分子特征越來越清晰，F(xiàn)蛋白的表位及其免疫原性也均取得了顯著進展。相信在未來數(shù)年內(nèi)，hRSV疫苗研發(fā)領(lǐng)域會有較大突破。hRSV疫苗未來上市后，市場空間值得期待。