★ 揭圣 劉恒利 詹懿 程春雷 葉青（江西中醫(yī)藥大學計算機學院 南昌 330004）

藥食兩用中藥是指作為食品且列入《中華人民共和國藥典》的物質(zhì)［1］。在本次新型冠狀病毒肺炎預(yù)防處方中，藥食兩用中藥被廣泛使用。其應(yīng)用體現(xiàn)了中醫(yī)學扶正祛邪“治未病”的理念,對疾病防治、日常保健及相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)具有較高參考價值［2］。當前綜合指標評價藥食兩用中藥安全性的研究較少，使用時存在一定的安全隱患，探索藥食兩用中藥的安全評價方法具有現(xiàn)實意義。AHP是由運籌學家薩蒂教授提出，將與決策有關(guān)的相關(guān)因素分解成目標到?jīng)Q策，決策到選擇層次。本文研究的藥食兩用中藥AHP安全性評價具有兩點特色：一是藥物-分子-人體層次結(jié)構(gòu)，藥食兩用中藥的毒性與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，各藥食兩用中藥在臨床上有不同的不良反應(yīng)，藥物分子作用于人體靶細胞，可以標量毒性分子的主要屬性包括半數(shù)致死量、類藥性、口服生物利用度，通過分子、人體與藥物層關(guān)系共同作為評價因素。二是層次分析+藥食兩用中藥安全性評估，運用層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）綜合性測評藥食兩用中藥的安全性，選取出關(guān)鍵性評價指標作為打分因素，構(gòu)建其安全性評價方法。

1 資料與方法

1.1 評價方法

人們普遍認為食源性中藥毒副作用小，但近年來，中藥引發(fā)的不良反應(yīng)事件時常出現(xiàn)，例如新加坡禁用黃連素和國內(nèi)的魚腥草事件［3］，所以，加強藥食兩用中藥安全性評價研究勢在必行。

目前對藥食兩用中藥的安全性研究大多集中在其加工以后，對保健食品的原料單一保健功能的分析［4］，應(yīng)用綜合指標全面評價藥食兩用中藥的研究尚未見報道。在各類排序算法選擇上，數(shù)據(jù)包絡(luò)［5］、層次分析和模糊綜合評價法被廣泛用于產(chǎn)業(yè)性評價的排名上［6-8］，其中，層次分析法對定量數(shù)據(jù)的需求少、實用性強，通過結(jié)合專家的主觀性因素，對于藥食兩用中藥評估有很大的適應(yīng)性。

本研究從藥食兩用中藥的毒性化合物分子層面出發(fā)，對藥食兩用中藥進行安全性評價，與專家評價結(jié)果存在一致性，為系統(tǒng)性分析藥食兩用中藥的評價方式、推進其適用范圍提供支撐，詳細的藥食兩用中藥AHP安全性評價方法構(gòu)建及流程。見圖1。

圖1 藥食兩用中藥AHP安全性評價方法構(gòu)建流程

1.2 數(shù)據(jù)來源

各個指標的數(shù)據(jù)信息均來自于可靠的數(shù)據(jù)庫，其中：藥食兩用中藥基礎(chǔ)信息、半數(shù)致死量（LD50）來自于通用數(shù)據(jù)庫；藥食兩用中藥類藥性（DL）、口服生物利用度（OB）來自于中藥藥理學數(shù)據(jù)分析平臺（TCMSP）和中國知識資源總庫（CNKI）；臨床不良反應(yīng)數(shù)來自于中國知識資源總庫（CNKI）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）。

1.3 數(shù)據(jù)篩選

數(shù)據(jù)篩選階段遵循化學成分的收集和篩選作為標準，按照口服生物利用度OB 30%和類藥性DL 0.18的原則選取有效活性成分信息［9］，運用Numpy庫進行整理獲得最終數(shù)據(jù)，所得藥食兩用中藥部分信息見表1。

表1 部分藥食兩用中藥指標信息表

2 結(jié)果

2.1 分析藥食兩用中藥AHP安全性評價模型

2.1.1 三個評價層級和四個評價指標藥食兩用中藥AHP安全性評價模型的構(gòu)建借鑒中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、健康產(chǎn)業(yè)評價研究相關(guān)指標［10-11］，間接梳理出三層次四指標體系結(jié)構(gòu)。

三層次一方面是指層次分析法的“選擇層-決策層-目標層”；另一方面是指“藥物-分子-人體”，藥食兩用中藥包含各類毒性分子化合物，毒性分子作用于人體的靶細胞靶器官影響其生理功能。見圖2。

圖2 藥食兩用中藥AHP安全性評價模型的構(gòu)建

四指標是指各個毒性分子有眾多的特征屬性，但這些屬性的交集包括了半數(shù)致死量（LD50）、類藥性（DL）、口服生物利用度（OB），以及每種藥食兩用中藥通過大量臨床試驗，總結(jié)出其確定的臨床不良反應(yīng)數(shù)。

通過與藥理學專家研討，借鑒藥食兩用中藥相關(guān)行業(yè)規(guī)范和國家標準的指南［12］，制定了評價指標層級。由專家咨詢按照層次分析法的一般流程形成決策層到目標層的比較矩陣［13］（主觀），最終確定各級指標權(quán)重；藥物對比標準化的方法由計算機自動構(gòu)建從選擇層到?jīng)Q策層的比較矩陣［14］（客觀），計算二者的組合權(quán)重，并通過了一致性檢驗后，構(gòu)成了藥食兩用中藥AHP安全性評價方法，主客觀因素結(jié)合，提高評價模型的準確度。

2.1.2 評價指標與符號說明本文中用到的評價指標和符號所代表的的意義見表2。

表2 評價指標與符號說明

2.1.3 決策層對目標層的成對比較矩陣的確定（主觀性）決策層對目標層的成對比較矩陣的確定，由藥理學專家根據(jù)判斷矩陣元素的標度方法進行打分處理［15］，判斷矩陣的打分方法見表3，以各指標屬性相對于藥食兩用中藥安全性的影響程度下，最終確定成對比較矩陣。見表4。

表3 判斷矩陣元素Wab的標度方法

表4 標準層對目標層的成對比較矩陣

其中，專家評價的結(jié)果如下，半數(shù)致死量（LD50）∶類藥性（DL）∶口服生物利用度（OB）∶臨床不良反應(yīng)數(shù)=7∶1∶3∶9。

比例結(jié)果及其代表意義：

LD50∶DL=7∶1（LD50比DL指標強烈重要）

LD50∶OB=7∶3（LD50比OB指標稍微重要）

臨床不良反應(yīng)數(shù)∶LD50=9∶7（臨床不良反應(yīng)數(shù)比LD50指標稍微重要）

OB∶DL=3∶1（OB比DL指標稍微重要）

臨床不良反應(yīng)數(shù)∶DL=9∶1（臨床不良反應(yīng)數(shù)比DL指標極端重要）

OB∶臨床不良反應(yīng)數(shù)=3∶1（OB比臨床不良反應(yīng)數(shù)指標稍微重要）

2.1.4 選擇層對決策層的成對比較矩陣的確定（客觀性）選擇層對決策層的成對比較矩陣的確定依托python程序由計算機自動化建立［16］，在本次研究中，每次通過對兩類藥食兩用中藥的比較得其安全性權(quán)向量，建立的基礎(chǔ)是藥物A與藥物B的對比意義，篩選后標準化處理，將兩類藥物的屬性值的比值、屬性比值的倒數(shù)，作為構(gòu)建矩陣的基礎(chǔ)。對32種藥食兩用中藥每兩類進行比較一次，共需要多次安全性評價比較，每次安全性評價構(gòu)建5個成對比較矩陣，所以需要進行2 480個成對比較矩陣的打分處理，工作量繁重，由專家進行打分不切實際，所以運用計算機進行自動化操作效果更優(yōu)，以黃芪和附子為例，選擇層-目標層的成對比較矩陣。見表5、表6、表7、表8。

表5 選擇層對半數(shù)致死量LD50的成對比較矩陣

表6 選擇層對類藥性DL的成對比較矩陣

表7 選擇層對口服生物利用度OB的成對比較矩陣

表8 選擇層對臨床不良反應(yīng)數(shù)的成對比較矩陣

2.1.5 評價信息集結(jié)和隨機一致性檢驗評價信息集結(jié)就是指利用具體模型將多個評價的指標結(jié)果組合權(quán)重為一個綜合結(jié)果，對所要評價的目標進行排序與具體分類。本研究利用線性加權(quán)綜合法［17］，按照安全性評價三層級自底向上的順序，將指標值與權(quán)重乘積，得到藥食兩用中藥的安全性評價結(jié)果。

根據(jù)成對比較矩陣N得出各個評價元素的相比較重要性排序的權(quán)值，首先計算成對比較矩陣最大特征根（λmax），以及其相對的通過歸一化處理后特征向量（W）：

歸一化處理后可以得到特征向量W0=［f1，f2，f3，.....］T，WO代表決策層各評價因素相對于總目標層的權(quán)重。

同理，可以根據(jù)選擇層對決策層的成對比較矩陣獲得每兩個藥物針對單個指標的權(quán)向量W1=［n1，m1］，W2=［n2，m2］，W3=［n3，m3］，W4=［n4，m4］，分別表示：

W1：藥物A與藥物B對于半數(shù)致死量（LD50）指標的權(quán)值向量，其中n1代表藥物A對于LD50的權(quán)值向量，m1代表藥物B對于LD50的權(quán)值向量。（下同）

W2：藥物A與藥物B對于類藥性（DL）指標的權(quán)值向量。

W3：藥物A與藥物B對于口服生物利用度（OB）指標的權(quán)值向量。

W4：藥物A與藥物B對于臨床不良反應(yīng)數(shù)指標的權(quán)值向量。

將特征向量與各指標權(quán)值向量進行評價信息集結(jié)處理，即：

經(jīng)過計算得出：

藥物A的安全性權(quán)值為：Result［0］=n1×f1+n2×f2+n3×f3+n4×f4

藥物B的安全性權(quán)值為：Result［1］=m1×f1+m2×f2+m3×f3+m4×f4

對決策層到目標層的成對比較矩陣、選擇層到?jīng)Q策層的成對比較矩陣進行一致性結(jié)果檢驗。若判斷矩陣中的元素具有傳遞性，被稱為一致性矩陣［18］。在現(xiàn)實生活中，由于專家具有主觀性的判斷，會受到個人思維方式以及其學識能力的局限，判斷矩陣往往無法滿足一致性，為了進一步確保結(jié)論的可信賴性，必須對判斷矩陣進行檢驗，檢測矩陣一致性的指標為一致性比率CR。

其中RI為隨機一致性指標，n是成對比較矩陣的階數(shù)，當CR＜0.1時，一般認為判斷矩陣的一致性是可接受的，否則應(yīng)該修改矩陣使之符合要求。每個矩陣階數(shù)n都對應(yīng)一個確定的判斷矩陣特征值RI。見表9。

表9 一次性檢驗指標取值表

若所有成對比較矩陣都通過了一致性檢驗，最終得到結(jié)果，藥物A與藥物B在安全性上比值為：

Result［0］∶Result［1］

如果Result［0］＞Result［1］，則藥物 A 更不安全性，毒性更強。

如果Result［0］=Result［1］，則藥物 A 與藥物B安全性大致相同。

如果Result［0］＜Result［1］，則藥物 B 更不安全性，毒性更強。

2.2 藥食兩用中藥的安全性比較

（1）根據(jù)專家給出的決策層對目標層的成對比較矩陣獲取權(quán)重向量W0，利用Python語言編程進行一致性檢驗與最大特征值計算,計算出的結(jié)果:

W0=［0.45 0.15 0.05 0.35］

（2）以附子和黃芪為例，其指標信息LD50、DL、OB、臨床不良反應(yīng)數(shù)見表10。

表10 附子和黃芪的相關(guān)指標信息

（3）構(gòu)建4類選擇層對決策層的成對比較矩陣，可見表5、表6、表7、表8。并計算其特征值。

LD50指標成對比較矩陣的特征值：

W1=［0.00934729 0.99065271］

DL指標成對比較矩陣的特征值：

W2=［0.75903614 0.24096386］

OB指標成對比較矩陣的特征值：

W3=［0.38069755 0.61930245］

臨床不良反應(yīng)數(shù)成對比較矩陣的特征值：

W4=［0.31067961 0.68932039］

同時，對各類矩陣實施一致性結(jié)果檢驗，都滿足CR＜0.1，是可接受的。

最后，對所得特征值進行評價信息集結(jié)，最終得到權(quán)重比：

Result=［0.246 0.754］

結(jié)果說明：其中藥物黃芪毒性占比0.246，附子占比0.754，附子相比較黃芪占比更高，評價結(jié)果是附子毒性相對毒性更強，更不安全。

3 討論

本文研究探討了藥食兩用中藥AHP安全性評價方法的構(gòu)建，對藥食兩用中藥安全性評估有一定的參考價值，本次新型冠狀病毒肺炎預(yù)防處方中，藥食兩用中藥被廣泛的應(yīng)用，對藥食兩用中藥安全性的研究是保障使用人群的基礎(chǔ)。

目前，針對藥食兩用中藥安全性體系的研究少，本文在該方面做出嘗試，提供一種中醫(yī)藥+計算機交叉學科、“藥物-分子-人體”多層面信息融合，開展藥食兩用中藥安全性綜合評價的創(chuàng)新思路。本研究借鑒了管理科學領(lǐng)域的層次分析法、Python語言構(gòu)建的藥食兩用中藥安全性評價方法，對藥食兩用中藥進行安全性比較。

構(gòu)建藥食兩用中藥安全性評價方法的思路，設(shè)計了藥食兩用中藥AHP安全性評價模型。首先確立了三層次四指標，三層次是指藥食兩用中藥AHP安全性評價模型中的“選擇層-決策層-目標層”，也是指中藥六位一體理論體系結(jié)構(gòu)中的“藥物-分子-人體”；四指標是指文獻調(diào)研以及專家討論的形式，確立了以半數(shù)致死量（LD50）、類藥性（DL）、口服生物利用度（OB），以及臨床不良反應(yīng)數(shù)為安全性評價結(jié)構(gòu)的決策層指標。

本研究為藥食兩用中藥安全性評價提供原始數(shù)據(jù)，構(gòu)建了主客觀結(jié)合評價藥食兩用中藥的思路，AHP層次分析+藥食兩用中藥安全性評估的方法，開拓了創(chuàng)新性［19］。其中，研究結(jié)論可以為使用人群提供有益參考，以及相關(guān)科研人員研究藥食兩用中藥提供部分決策依據(jù)。

本文的研究有一定的適用價值，但也存在局限性：（1）藥食兩用中藥安全性評價數(shù)據(jù)參考了保健類、中藥類分析結(jié)果［20-21］，但相關(guān)中文文獻質(zhì)量不高，對研究設(shè)計方案、評價方法等缺乏詳細的描述，各個相應(yīng)數(shù)據(jù)庫中的實驗遵循指標不相同，數(shù)據(jù)值有所差異，這種不一致造成了統(tǒng)計上的誤差與困難。（2）藥食兩用中藥AHP安全性評價指標選取僅停留在“藥物-分子-人體”層面，對早期毒理學（細胞層面）、常規(guī)毒理學（組織、器官、動物）層面未充分考慮。

綜上所述，下一步的工作將從以下幾個方面開展：第一，提高藥食兩用中藥安全性評價分析結(jié)果的質(zhì)量、去選擇準確權(quán)威的評價指標和數(shù)據(jù)源；第二，開發(fā)自動化的藥食兩用中藥安全性評價軟件，增大實踐性；第三，現(xiàn)國家衛(wèi)健委公布有101種藥食兩用中藥品種名單，應(yīng)該擴建數(shù)據(jù)集提高信息覆蓋的范圍，滿足大批量多品種藥食兩用中藥源料的評價需求。