王亞南

(金昌市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室，甘肅 金昌 737100)

藥物性肝損傷(DILD)是指在使用藥物進(jìn)行治療的過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物的毒性導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物發(fā)生過敏反應(yīng)所致的疾病[1]，也稱為藥物性肝炎。DILD占所有藥物所致不良反應(yīng)的10%～15%，發(fā)生率僅次于皮膚黏膜損害和藥物熱?；颊吒喂δ軗p害程度不同，可表現(xiàn)為無癥狀、乏力、黃疸、上腹部不適等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)死亡，需引起臨床重視。本文通過綜合分析發(fā)生藥物性肝損傷患者的臨床特征、預(yù)后影響因素，為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年10月至2021年10月在本院接受治療且發(fā)生藥物性肝損傷的患者78例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[2]中關(guān)于肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)兩次檢測(cè)ALT>1×ULN(正常值上限)或/和TBil>1×ULN；②單次檢測(cè)ALT>2×ULN或TBil>2×ULN，符合上述兩項(xiàng)內(nèi)容之一即可定義為肝損傷。(2)既往有關(guān)于該藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道且有服用相關(guān)藥物史。(3)停藥后癥狀及肝功能緩解，再次服藥后再次出現(xiàn)癥狀和肝功能損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)服藥時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)肝損傷；(2)其他原因?qū)е碌母螕p傷；(3)膽汁淤積型停藥至肝功能檢查正常時(shí)間>6個(gè)月或肝細(xì)胞損傷型停藥至肝功能檢查正常時(shí)間>2個(gè)月[3]。

1.2 方法

收集患者一般資料(性別、年齡、既往史、臨床分型、用藥種類、臨床表現(xiàn)、用藥至出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間、給藥途徑等)。采用普朗醫(yī)療PUZS-300全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝生化指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、血清堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)。

1.3 臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)關(guān)于藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)[4]分為：(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT>2×ULN或ALT/ALP≥5；(2)膽汁淤積型：ALP>2×ULN或ALT/ALP≤2；混合型：ALT和ALP均>2×ULN或2

1.4 預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)治愈：癥狀及體征消失或明顯改善，肝生化指標(biāo)恢復(fù)正常；(2)好轉(zhuǎn)：癥狀及體征減輕，肝生化指標(biāo)較治療前下降>50%；(3)無效：癥狀及體征未改善，肝生化指標(biāo)無明顯變化或加重；(4)死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

78例患者中，男30例，占38.5%，女48例，占61.5%；年齡5個(gè)月～81歲，其中40～60歲的患者51例，占65.4%；所患疾病種類：結(jié)核病43例，占55.1%，糖尿病35例，占44.9%，心腦血管病32例，占41.0%，腫瘤26例，占33.3%，皮膚病15例，占19.2%，其他疾病9例，占11.5%；有吸煙、飲酒史52例，占66.7%。

2.2 臨床分型

78例患者中，肝細(xì)胞損傷型52例，占64.1%，膽汁淤積型17例，占21.8%，混合型9例，占11.5%。

2.3 用藥種類

導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物見表1。

表1 導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物(n)

2.4 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

主要臨床表現(xiàn)見表2，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表3。

表2 主要臨床表現(xiàn)

表3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.5 用藥至出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間、給藥途徑

78例患者中，用藥至出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間中位數(shù)為53.2d，其中≤2周的共45例，占57.7%；口服給藥所致的肝損傷共55例，占70.5%，靜脈用藥共20例，占25.6%，其他給藥途徑共3例，占4.8%。

2.6 治療及預(yù)后

所有患者均立即停用引起肝損傷的藥物，并給予還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、異甘草酸鎂、硫普羅寧等護(hù)肝藥物，根據(jù)預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)，將治愈和好轉(zhuǎn)的患者歸為有效組，將未愈和死亡的患者歸為無效組，其中有效組共60例，占76.9%，無效組共18例，占23.1%。

2.7 影響預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組之間年齡、TBil水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，性別、臨床分型、ALT、AST、DBil、ALP、GGT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 影響預(yù)后的單因素分析

2.8 影響預(yù)后的多因素分析

將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、TBil水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 影響預(yù)后的多因素分析

3 討論

肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，含有豐富的藥酶系統(tǒng)，大多數(shù)藥物均要通過肝臟的氧化、還原、水解等生物轉(zhuǎn)化作用，再由膽道通過膽汁或尿液排出體外。肝內(nèi)藥酶系統(tǒng)最重要的是細(xì)胞色素P450(CYP)及其相關(guān)輔酶，大多數(shù)藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制主要與藥物代謝中心的CYP相關(guān)，CYP的遺傳多態(tài)性使得不同個(gè)體肝藥酶活性表現(xiàn)出明顯的差異，在某些個(gè)體，藥物在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生有毒物質(zhì)，造成肝損傷；或原本不具有抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷[5]。藥物主要通過兩種機(jī)制造成肝損傷，一是藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，二是機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)[6-7]。

本文結(jié)果顯示，女性患者所占比例較男性患者高，老年患者所占比例較高，原因可能為：(1)男性肝臟內(nèi)微粒體的藥酶活性略高于女性，女性對(duì)藥物的代謝能力較低，敏感度高，有研究[8]顯示，女性是藥物性肝損傷的高發(fā)人群；(2)老年人隨著年齡增長(zhǎng)，所患基礎(chǔ)疾病的幾率增加，服藥機(jī)會(huì)增加，加之生理機(jī)能減退，肝腎功能減弱，肝臟內(nèi)藥酶活性降低，影響了對(duì)藥物的代謝排泄能力，導(dǎo)致老年人藥物性肝損傷的發(fā)病率增加；(3)老年人多合并心腦血管疾病、糖尿病或腫瘤等多種疾病，糖尿病自身會(huì)引起多種類型的肝臟損傷[9]，心腦血管病及腫瘤均是導(dǎo)致藥物性肝損傷的潛在危險(xiǎn)因素[10]。多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究[11]結(jié)果一致，這提示臨床醫(yī)師在對(duì)老年患者，尤其是合并基礎(chǔ)疾病的老年患者進(jìn)行用藥時(shí)，需高度警惕藥物性肝損傷的發(fā)生。有研究表明，吸煙、飲酒史是藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，本文藥物性肝損傷患者中，既往有吸煙、飲酒史所占比例較高，達(dá)66.7%，這說明煙酒及其他不良生活習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致肝功能受損，增加發(fā)生藥物性肝損傷的幾率。本文納入患者中以肝細(xì)胞損傷型為主，其次是膽汁淤積型，混合型患者所占比例最少，與既往研究結(jié)果一致[13]。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物前三位分別是中藥及中成藥、抗結(jié)核藥及抗感染藥物，原因可能是：(1)傳統(tǒng)觀念對(duì)中藥的理解存在誤區(qū)，多認(rèn)為中藥材是純天然的、不良反應(yīng)小，缺乏對(duì)中藥潛在毒性的認(rèn)識(shí)，服用時(shí)間長(zhǎng)、劑量大，或在中藥材的采集、加工、炮制過程中存在不合理的因素，增加了中藥的毒性[14]；(2)我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率高，結(jié)核病以藥物治療為主，異煙肼、利福平等抗結(jié)核藥物通過干擾肝細(xì)胞代謝過程導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，或者破壞肝細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死造成肝損傷[15]，另外有患者同時(shí)服用中藥及抗結(jié)核藥，進(jìn)一步加重了對(duì)肝臟的損傷；(3)部分患者抗感染藥物應(yīng)用不規(guī)范也可損傷肝功能，抗感染藥物可干擾肝臟代謝，影響肝臟的脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致線粒體發(fā)生脂肪酸氧化，導(dǎo)致藥物性肝損傷。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)與病毒、酒精等原因?qū)е碌母尾o明顯差異，且部分患者表現(xiàn)為無癥狀，僅有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，說明藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)缺乏特異性、起病較隱匿、容易誤診，提示臨床醫(yī)師使用肝毒性藥物時(shí)，需定期檢測(cè)患者肝功能、追問服藥史，爭(zhēng)取做到早診斷、及時(shí)停藥、早期治療。本文中所有患者停用導(dǎo)致肝損傷的藥物并給予保肝治療后，有76.9%的患者痊愈或好轉(zhuǎn)，其中還原性谷胱甘肽是治療藥物性肝損傷的常用藥物，作為一種抗氧化劑，能維持細(xì)胞的正常代謝及細(xì)胞膜的完整性，增強(qiáng)肝臟的解毒作用[16]；甘草酸二銨、異甘草酸鎂等甘草酸類制劑，可通過抑制炎癥而發(fā)揮抗肝損傷的作用[17]。經(jīng)多因素分析，TBil水平也是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究[11]結(jié)果一致。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服給藥導(dǎo)致肝損傷所占比例最大，原因可能是某些藥物經(jīng)胃腸道給藥，在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，受肝臟首過效應(yīng)的影響，在肝臟內(nèi)被相關(guān)酶代謝破壞，滯留在肝臟中，導(dǎo)致毒性累積，造成肝損傷。本文中，用藥至發(fā)病時(shí)間≤2周的患者占57.7%，與相關(guān)報(bào)道[18]結(jié)果一致，提示臨床醫(yī)師在使用肝損傷高危藥物時(shí)，需在前兩周內(nèi)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，預(yù)防藥物性肝損傷的發(fā)生。

藥物性肝損傷關(guān)鍵在于預(yù)防，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，做到以下幾點(diǎn)：(1)對(duì)合并有慢性基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥的特殊人群應(yīng)加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；(2)用藥時(shí)注意劑量不宜過大、療程不宜過長(zhǎng)；(3)使用可疑損害肝功能的藥物時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能；(4)患者在用藥過程中出現(xiàn)黃疸或肝生化指標(biāo)異常時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問用藥史，在病情允許的情況下停用相關(guān)藥物并謹(jǐn)慎使用護(hù)肝藥，因?yàn)樽o(hù)肝藥物同樣也會(huì)造成肝臟負(fù)擔(dān)；(5)中藥中的雷公藤、何首烏是導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要藥物[19-20]，需引起臨床醫(yī)師的重視，對(duì)患者正確宣傳中藥療效，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，對(duì)炮制工藝質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控和規(guī)范管理。

綜上所述，藥物性肝損傷多發(fā)生于中老年人，臨床表現(xiàn)不典型，多發(fā)生于用藥2周內(nèi)，起病隱匿、容易誤診，常見的導(dǎo)致藥物性肝損傷的有中藥及中成藥、抗結(jié)核藥及抗感染藥物，口服給藥易導(dǎo)致藥物性肝損傷，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者肝功能的監(jiān)測(cè)，預(yù)防藥物性肝損傷的發(fā)生。