蔡文文，孫秀麗，崔健，李秀英，桂思蘭，張俊青#（.山東省戴莊醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)寧 7000；.山東省戴莊醫(yī)院精神四科，山東 濟(jì)寧 7000；.山東省戴莊醫(yī)院精神一科，山東 濟(jì)寧 7000）

抑郁障礙的主要臨床表現(xiàn)包括核心癥狀以及其他相關(guān)癥狀，其中核心癥狀主要為心境低落、興趣喪失以及精力缺乏。抑郁障礙患者在心境低落的基礎(chǔ)上常常還伴有其他認(rèn)知、生理以及行為癥狀，且抑郁癥是抑郁障礙的一種典型狀況[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《抑郁及其他常見精神障礙——全球健康評估》估計，全世界約有3.22億人口受到抑郁困擾，占全球人口的4.4%[2]。目前，抗抑郁藥物是治療抑郁癥的主要手段，然而，抗抑郁藥物的臨床療效、安全性和患者耐受性不盡相同[3]。研究表明，遺傳因素對抗抑郁藥物的臨床療效、安全性和患者耐受性影響很大[4]。5-HTR1A基因是遺傳基因中的一個候選基因，位于人類染色體5q11.2-13上，含421個氨基酸，由1 309個堿基對組成，只有1個外顯子，無內(nèi)含子。研究表明，5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)[5]。然而，很多關(guān)于5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效相關(guān)性研究的結(jié)果并不一致。因此，本研究擬采用Meta分析方法，確定5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效之間的相關(guān)性，為臨床使用抗抑郁藥物提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和維普網(wǎng)，檢索5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效相關(guān)性的文獻(xiàn)，檢索時限均為建庫起至2022年2月。英文檢索詞為“major depression”“major depressive disorder”“depression”“antidepressant”“gene polymorphism”“variant”“5-HTR1A”“serotonin 1A”“5-hydroxytryptamine 1A”“C-1019G”“rs6295”；中文檢索詞為“抑郁癥”“抑郁性障礙”“抑郁障礙癥”“抗抑郁藥”“基因多態(tài)性”“突變”“5HTR1A”“5羥色胺 1A受體”“C-1019G”“rs6295”。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為（（（5-HT1A or serotonin 1A or 5-hydroxytryptamine 1A or 1019 C/G or rs6295[Title/Abstract]））AND（gene polymorphism or variant[Title/Abstract]））AND（major depression or major depressive disorder or depression or antidepressant[Title/Abstract]）。國家無限制，語言限定為中文和英文；研究對象僅限于人類。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效相關(guān)性的文獻(xiàn)；（2）所有患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（Classification and diagnostic criteria of Mental Disorders in China-Third-Edition，CCMD-3）或國際疾病分類第10版（International Classification of Diseases，ICD-10）或《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）；（3）研究設(shè)計為隊列研究或病例對照研究，并且能夠提取到5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性基因分型的數(shù)據(jù)；（4）臨床結(jié)果指標(biāo)根據(jù)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）和（或）蒙哥馬利抑郁量表（Montgomery and asberg depression rating scale，MARDS）評定。藥物應(yīng)答結(jié)局指標(biāo)分為：（1）有效：HAMD減分率達(dá)到50%以上，或MARDS減分率達(dá)到50%以上；（2）緩解：HAMD≤7分或MARDS≤10分[1]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)：（1）綜述、會議摘要、評論、新聞報道等類型文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，對于連續(xù)發(fā)表的研究，保留末次發(fā)表文獻(xiàn)；（3）非臨床研究（包括動物實驗、體外實驗、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、藥物代謝研究）；（4）聯(lián)系作者后仍未得到充足數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨立提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、種族、國家、臨床診斷、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)、用藥持續(xù)周期、抗抑郁藥物種類、5-HTR1A基因C-1019G型分布。對于文獻(xiàn)中未提供基因型分布數(shù)據(jù)的，可以郵件或電話咨詢原始文獻(xiàn)的通信作者或第一作者。若2位研究者提取的信息不一致，則通過與本文通信作者商討解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

由2位研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估，若有分歧，則通過與本文通信作者商討解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的不同，采用Stata14.0和RevMan 5.4軟件分別對有效組和緩解組進(jìn)行Meta分析，采用q檢驗和I2統(tǒng)計量對研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行判斷；當(dāng)I2≤50%且P≥0.1時，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用Egger’s和Begger’s檢驗分析發(fā)表偏倚，5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效相關(guān)性的強(qiáng)度采用比值比（odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）及合成P值進(jìn)行分析；分析6種基因模型[共顯性模型1（CG vs.CC），共顯性模型2（GG vs.CC），顯性模型（CG+GG vs.CC），隱性模型（GG vs.CG+CC），超顯性模型（CC+GG vs.CG），等位基因模型（G vs.C）]與抗抑郁藥物療效的相關(guān)性。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。將每項單獨的研究從Meta分析中刪除進(jìn)行敏感性分析，以檢驗每個數(shù)據(jù)對合并OR值的影響和結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫初檢出366篇文獻(xiàn)[PubMed（n＝161）、Embase（n＝45）、Cochrane 圖書館（n＝0）、CNKI（n＝14）、萬方數(shù)據(jù)（n＝126）、CBM（n＝12）和維普網(wǎng)（n＝8）]，剔除重復(fù)文獻(xiàn)87篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除文獻(xiàn)240篇，進(jìn)一步閱讀全文，因結(jié)果未報告基因型數(shù)據(jù)排除文獻(xiàn)13篇，因未研究C-1019G排除文獻(xiàn)8篇，最終納入18篇文獻(xiàn)，共18項研究[6－23]。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價和基本資料

在18篇文獻(xiàn)中，除Noro等[14]的NOS評分為6分外，其余都在7分以上，見表1。對每篇文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，具體基本資料見表1。其中，Chang等[8]失訪1例，未描述原因；Lin等[13]失訪2例，未描述原因；Noro等[14]在結(jié)局指標(biāo)有效組中失訪18例，未描述原因；Ramesh等[16]失訪4例，未描述原因；Serretti等[19]15例未獲得HAMD量表評分。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物有效的相關(guān)性 隱性模型（GG vs.CG+CC）患者中，5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效無相關(guān)性（OR＝0.880，95%CI為0.721～1.073，P＝0.206）；對人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示在亞洲人群中，5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效有相關(guān)性（OR＝0.751，95%CI為0.585～0.964，P＝0.024），而在高加索人群中則無相關(guān)性（OR＝1.163，95%CI為 0.834～1.623，P＝0.374）；在亞洲的中國地區(qū)中，5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效有相關(guān)性（OR＝0.677，95%CI為0.508～0.901，P＝0.007），而在亞洲的非中國地區(qū)中則無相關(guān)性（OR＝1.049，95%CI為0.628～1.755，P＝0.854）。在共顯性模型1和2、顯性模型、超顯性模型和等位基因模型中，均未發(fā)現(xiàn)5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效有相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)果詳見表2與圖1、圖2。

圖1 有效組患者5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效相關(guān)性的森林圖（GG vs.CG+CC）

圖2 有效組中亞洲人群5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效相關(guān)性的森林圖（GG vs.CG+CC）

表2 有效組患者5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效的Meta分析結(jié)果

續(xù)表2

2.3.2 5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物緩解的相關(guān)性 在共顯性模型1和2、顯性模型、隱性模型、超顯性模型和等位基因模型中，均未發(fā)現(xiàn)5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效有相關(guān)性（P＞0.05）。對人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示在高加索人群中，均未發(fā)現(xiàn)5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效有相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)果見表3。由于亞洲人群只有一組數(shù)據(jù)，故未對其進(jìn)行Meta分析。

2.4 發(fā)表偏倚分析和敏感性分析

采用Egger’s和Begger’s檢驗分析上述結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，Egger’s和Begger’s檢驗下各研究在所有的基因模型中均沒有發(fā)表偏倚（P＞0.05），詳見表2和表3。敏感性分析結(jié)果顯示，逐個剔除單項研究后，6個基因模型均無顯著變化，說明Meta分析的結(jié)果是穩(wěn)健的。

表3 緩解組患者5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效的Meta分析結(jié)果

3 討論

5-HTR1A的一些轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物[如抗體畸形表皮自調(diào)節(jié)因子1抗體（deformed epidermal auto-regulatory factor 1，Deaf1）]可能對5-羥色胺1A（5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A）自受體與異受體具有較高的選擇性，GG（-1019）基因型可能影響Deaf1的功能或水平，使突觸前5-HT1A自受體表達(dá)增加，而對一些非5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元的5-HT1A異受體表達(dá)減少[5]。因此，通過激活Deaf1選擇性地靶向作用于5-HT1A受體，不但可以增加5-HT1A異受體的表達(dá)，還可以減少5-HT1A自受體的表達(dá)，進(jìn)而增加抑郁癥患者對抗抑郁藥物治療的反應(yīng)性，使治療起效更快[5]。

本次Meta分析根據(jù)藥物應(yīng)答結(jié)局指標(biāo)的不同，分別對有效組和緩解組進(jìn)行了分析，并且對人群和地區(qū)進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示，在有效組的隱形模型（GG/CG+CC）中，亞洲人群攜帶GG基因型的患者對抗抑郁藥物的有效性優(yōu)于攜帶CG和CC基因型的患者。有研究表明，在日本人群中，G等位基因最常見，其等位基因頻率為0.508[24]，而在高加索人群中，C等位基因最常見，其等位基因頻率為0.675[25]，這可能是造成人群差異的主要原因；而不同抗抑郁藥物、使用劑量、年齡、性別、隨訪時間也可能是造成結(jié)果不同的原因。在緩解組，未發(fā)現(xiàn)5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義。本次研究結(jié)果與Zhao等[26]的Meta分析的結(jié)果不一致——本次Meta分析分別對有效組和緩解組進(jìn)行了分析，并且擴(kuò)大了研究的樣本量，這可能是造成結(jié)果不同的原因。

針對本次Meta分析進(jìn)行了異質(zhì)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各研究的同質(zhì)性較好；采用Egger’s和Begger’s檢驗評價發(fā)表偏倚，P均大于0.05，結(jié)果穩(wěn)健，說明本次研究結(jié)果具有一定的可信度。當(dāng)然，本次Meta分析也存在一定的局限性：（1）原始文獻(xiàn)只是考慮了5-HTR1A基因C-1019G一個基因位點對抗抑郁藥物的影響，而抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展與多個基因連鎖和環(huán)境的交互作用有關(guān)，并且還會受到生理、心理、社會多方面的影響，可能會造成結(jié)果有一定的偏倚；（2）本次研究僅納入了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，可能會存在一定的偏倚；（3）在方法學(xué)上很難控制納入文獻(xiàn)的干擾因素，并且對原始文獻(xiàn)中的年齡、性別、家族史等無法進(jìn)行評估，仍需要大量的研究進(jìn)行驗證。

綜上所述，亞洲人群、中國地區(qū)的抑郁癥患者5-HTR1A基因C-1019G多態(tài)性與抗抑郁藥物療效有相關(guān)性（GG vs.CG+CC），這對臨床合理和個體化用藥提供了一定的理論基礎(chǔ)。當(dāng)然，由于各種局限性，希望將來有更多的大樣本量研究來證實這一結(jié)果。