譚冬瓊，閆 軍，葉海燕，劉依楓，石 群，周 玲，王佟緣，王 英

重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院兒科，重慶 400050

兒童糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病和其他類型糖尿病，其中1型糖尿病占95%以上，近年來的流行病學(xué)調(diào)查顯示，1型糖尿病的發(fā)病率還處于上升趨勢[1]，同時，糖尿病患兒首次發(fā)病的癥狀常常不典型，20%～30%的兒童是以糖尿病酮癥酸中毒(DKA)為首發(fā)癥狀[2]。DKA是常見的糖尿病危象之一，是由于胰島素不足或作用明顯減弱和升糖激素不適當(dāng)升高引起的糖、脂肪和蛋白代謝嚴(yán)重紊亂的綜合征[3]，而DKA會出現(xiàn)脂肪動員增多，引起高脂血癥，繼而可能誘發(fā)急性胰腺炎(AP)，AP是指多種病因引起的胰酶激活后導(dǎo)致胰腺組織的自身消化、水腫、出血，甚至壞死，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病[4-5]，臨床上以急性上腹痛或血、尿淀粉酶，以及血脂肪酶升高為特點(diǎn)。DKA和AP均可有嘔吐、腹痛等消化道癥狀，還可同時并存，與成人比較，兒童DKA合并AP發(fā)病率明顯偏低，且國內(nèi)報(bào)道很少，導(dǎo)致其漏診和誤診的發(fā)生。現(xiàn)報(bào)道本院兒科成功救治的1例兒童DKA合并高脂血癥性AP，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在使臨床醫(yī)務(wù)人員提高對該病的思考及認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒男，14歲。2020年7月12日因“食欲下降1周，腹痛4 h”就診。入院前1周，患兒無明顯誘因出現(xiàn)食欲下降，伴飲食不規(guī)律，無發(fā)熱，無腹脹、嘔吐、腹瀉入院，4 h前出現(xiàn)持續(xù)性腹痛，以中上腹及臍周為主，性質(zhì)不詳，伴惡心、口干，無嘔吐，無腹脹、腹瀉，無嘔血、咯血，無黑便、鮮血便，無發(fā)熱，無咳嗽、聲嘶、氣促、呼吸困難，無神萎、嗜睡，近1周體質(zhì)量下降1.5 kg左右，病后未予處理。本院門診彩超提示：肝、膽、胰、脾、腎未見異常；右下腹闌尾可見，中上腹腸系膜間查見淋巴結(jié)；腹腔少量積液。病后精神食欲下降，大小便無異常。否認(rèn)不潔飲食史，否認(rèn)暴飲暴食?；純杭韧w健，體型偏瘦，否認(rèn)胃病、高脂血癥等家族史，個人史、既往史、家庭及生活環(huán)境史無特殊。入院查體：神志清楚，精神欠佳，自主體位，體型偏瘦，皮膚彈性尚可，呼吸平穩(wěn)，心、肺未見異常，全腹尚軟，中上腹壓痛，右下腹無固定壓痛，無反跳痛及肌緊張，腹部未捫及包塊，肝脾肋下未捫及，腸鳴音正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。門診以“腹痛待查：(1)急性胃炎？(2)急性闌尾炎？”收入院。入院后輔助檢查：總二氧化碳4.1 mmol/L；血?dú)夥治鰌H值=7.073；校正后PCO29.5 mm Hg，實(shí)際碳酸氫根濃度2.8 mmol/L，乳酸濃度1.2 mmol/L，陰離子間隙29.6 mmol/L，血糖22.0 mmol/L，糖化血紅蛋白16.5%，血脂肪酶682.8 U/L(參考值：8～78 U/L)，血淀粉酶181 U/L (參考值：25～125 U/L)，尿淀粉酶4 993 U/L(參考值：0～900 U/L)。尿常規(guī)：尿酮4+，尿糖4+。血脂4項(xiàng)：三酰甘油58.31 mmol/L(參考值：0～1.70 mmol/L)，總膽固醇 21.15 mmol/L(參考值：0～5.18 mmol/L)，低密度脂蛋白2.9 mmol/L(參考值：0～3.12 mmol/L)，高密度脂蛋白0.39 mmol/L(參考值：1.04～1.55 mmol/L)，為脂血?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)(OGTT)：血糖22.15～24.96 mmol/L(參考值：3.89～6.11 mmol/L)。C肽釋放試驗(yàn)：血清C肽0.18～0.22 nmol/L(0.37～1.47 nmol/L)。胰島素釋放試驗(yàn)：血清胰島素4.46～12.75 pmol/L(17.8～173 pmol/L)。肝功12項(xiàng)、腎功3項(xiàng)，以及肌紅蛋白、肌鈣蛋白I、腦鈉肽(BNP)未見明顯異常。腹部CT：胰尾稍腫大，輪廓稍模糊，左側(cè)結(jié)腸旁溝少量積液，提示AP可能，見圖1。下腹部及盆腔平掃未見明顯異常表現(xiàn)。

圖1 腹部CT

入院后根據(jù)患兒有持續(xù)性腹痛，查體：中上腹壓痛。根據(jù)血常規(guī)及腹部彩超結(jié)果，需警惕急性闌尾炎早期及急性胃炎，予以哌拉西林他唑巴坦抗感染，奧美拉唑抑酸護(hù)胃，維生素C支持對癥約1 h后患兒腹痛稍緩解，進(jìn)食少量面條后腹痛仍有加重，并逐漸出現(xiàn)呼吸急促。同時接檢驗(yàn)科報(bào)告兩個危急值：總二氧化碳4.1 mmol/L，血脂肪酶682.8 U/L，完善腹部CT提示AP可能，請消化科及重癥監(jiān)護(hù)室會診后診斷“AP”，根據(jù)血?dú)夥治鲂Ｕ驪CO29.5 mm Hg，結(jié)合校正后PO2 115 mm Hg，實(shí)際碳酸氫根濃度2.8 mmol/L、乳酸濃度1.2 mmol/L，考慮為代謝性酸中毒。血脂檢測結(jié)果顯示：總膽固醇21.15 mmol/L、三酰甘油58.31 mmol/L，提示高脂血癥，診斷高脂血癥性AP明確，給予禁食、靜脈胰島素降血糖、血液凈化降低血脂、生長抑素抑制胰酶分泌、抗菌藥物控制感染，營養(yǎng)支持等綜合治療后，入院第2天患兒腹痛緩解，血脂明顯降低，血糖逐漸得到控制；入院第5天患兒代謝性酸中毒被糾正，改為皮下胰島素注射控制血糖，尿酮體轉(zhuǎn)陰，逐漸進(jìn)食少量流質(zhì)；入院第7天患兒腹痛癥狀消失，感染指標(biāo)、血脂趨于穩(wěn)定，血脂肪酶、淀粉酶恢復(fù)正常，故轉(zhuǎn)入普通病房。病情穩(wěn)定后完善OGTT及胰島素C肽試驗(yàn)，考慮患1型糖尿病可能性大，繼續(xù)調(diào)整皮下胰島素用量控制血糖，入院第13天患兒血糖穩(wěn)定好轉(zhuǎn)出院。隨訪半年：患兒堅(jiān)持糖尿病飲食運(yùn)動，胰島素針控制血糖可，隨訪血脂正常，AP未復(fù)發(fā)。出院診斷：(1)1型糖尿??；(2)DKA；(3)AP(脂源性)；(4)高脂血癥。

2 討 論

糖尿病是因?yàn)轶w內(nèi)胰島素水平絕對或相對不足導(dǎo)致血糖升高為特點(diǎn)的慢性代謝性疾病[6]，隨著社會的進(jìn)步，生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病年齡逐漸年輕化。兒童糖尿病的發(fā)病率逐年上升，2007年全球兒童人數(shù)約18億，其中約0.02%患糖尿病[7]。但糖尿病患者出現(xiàn)DKA合并AP的發(fā)生率不高，尤其在兒童中，成年人DKA中有11%的患者合并AP，而只有2%兒童DKA合并AP[5]。以“兒童糖尿病酮癥酸中毒”和“急性胰腺炎”或“高脂血癥”檢索中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2021年10月1日。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)5篇[8-12]，報(bào)告兒童DKA合并AP共9例，結(jié)合本文1例患兒，共10例，見表1。

表1 10例DKA合并AP的臨床特征、腹部影像學(xué)及治療預(yù)后

10例患兒多數(shù)為青春期起病，主要臨床表現(xiàn)為消化道及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其是嘔吐及腹痛，隨機(jī)血糖在16.1～41.8 mmol/L。1型糖尿病的首次起病癥狀不典型，如20%～30%的1型糖尿病患者以DKA為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)涉及多器官多系統(tǒng)[13]。本研究中的病例為消化系統(tǒng)癥狀起病，但早期忽視了對血糖的常規(guī)監(jiān)測，直至發(fā)現(xiàn)合并代謝性酸中毒及AP時，再監(jiān)測血糖、血脂，進(jìn)而明確診斷為糖尿病。血糖的監(jiān)測簡單且廉價，對以消化道及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病的患兒，建議常規(guī)測定血糖，達(dá)到早期診斷糖尿病的目的，防止病情進(jìn)一步進(jìn)展惡化。

GARNIER等[14]曾報(bào)道過DKA、AP以及高脂血癥三者之間的關(guān)系，但直到目前其具體機(jī)制仍不清楚，普遍認(rèn)為，DKA?？梢l(fā)高脂血癥，而嚴(yán)重的高三酰甘油血癥更容易誘發(fā)AP。DKA誘發(fā)高脂血癥機(jī)制主要有兩點(diǎn)：(1)DKA時由于內(nèi)緣性胰島素的極度缺乏，促進(jìn)了脂肪總動員和增加了游離脂肪酸(FFA)的釋放，肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)合成增加。(2)胰島素缺乏降低了脂蛋白酶活性，導(dǎo)致極低密度脂蛋白和乳糜微粒清除減少，即血脂的合成增加，同時清除減少，最終導(dǎo)致高脂血癥[5]。而目前高脂血癥誘發(fā)AP機(jī)制主要有以下兩個假說：(1)游離脂肪酸假說，即多余的三酰甘油在體內(nèi)以乳糜微粒的形式運(yùn)輸，遇到脂肪酶被水解，釋放出的FFA損傷胰腺血管內(nèi)皮及腺泡細(xì)胞，最終導(dǎo)致AP；(2)高黏度理論假說，即增高的乳糜微粒使得血液黏度升高，從而引起胰腺毛細(xì)血管堵塞和缺血，從而引發(fā)AP[15]。研究發(fā)現(xiàn)，AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與疾病進(jìn)展、三酰甘油水平密切相關(guān)，當(dāng)三酰甘油水平>11.1 mmol/L時，DKA并發(fā)AP的發(fā)生率增高，而當(dāng)三酰甘油<5.65 mmol/L時，發(fā)生率降低[16]。所以在治療DKA合并AP的患兒中，需重視血脂的測定，尤其是三酰甘油水平。報(bào)道的這10例DKA合并AP的患兒中，除未測定的病例外，均有不同程度的血脂增高，且主要以三酰甘油增高為主，可以解釋AP發(fā)生的原因，與既往報(bào)道相符[14]。

血尿淀粉酶、血脂肪酶為AP的重要檢測指標(biāo)，但在DKA患者中，血淀粉酶也可以非特異性的升高[17]，從報(bào)道的這10例患兒中也可以看出，AP早期測定血尿淀粉酶、血脂肪酶也可以無明顯異常，所以這對于早期識別AP提出了挑戰(zhàn)，目前兒童AP的3條診斷標(biāo)準(zhǔn)中，至少需滿足以下2條：(1)典型臨床癥狀或體征(腹痛、嘔吐或腸梗阻) ；(2)血清淀粉酶活性增高≥正常值上限3倍或脂肪酶高于正常值；(3)腹部超聲和CT提示胰腺形態(tài)改變(水腫、炎癥、出血或壞死)；(4)排除其他疾病者，如患者胰酶水平正常必須有影像學(xué)檢查才能確診[4]。本例患兒病程中有腹痛，查體：上腹部壓痛，入院后查血脂肪酶682.8 U/L，尿淀粉酶4 993 U/L，大于正常值上限3倍，血淀粉酶也增高(181 U/L)，雖然腹部彩超無胰腺形態(tài)改變，但進(jìn)一步完善腹部CT支持AP診斷。結(jié)合文獻(xiàn)[18]發(fā)現(xiàn)，胰腺為腹膜后器官，腹部彩超以及血淀粉酶在早期診斷AP上有一定的局限性；同時，在臨床表現(xiàn)上，DKA和AP均可以有上腹痛、嘔吐等非特異性表現(xiàn)，由于AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與三酰甘油水平呈正相關(guān)，所以當(dāng)患兒有上腹痛、嘔吐等表現(xiàn)，血脂異常增高時，尤其是三酰甘油>11.1 mmol/L時，需完善腹部CT以輔助診斷。

糖尿病與AP既可以互相因果，也可以彼此促進(jìn)[19]。在重癥胰腺炎患者中，由于胰腺的損傷導(dǎo)致胰島B細(xì)胞的數(shù)量減少，部分可引發(fā)“胰源性糖尿病”，但該病的特點(diǎn)是血糖一過性升高或發(fā)生重癥胰腺炎數(shù)年后才會發(fā)病。非糖尿病患者在發(fā)生胰腺炎時糖化血紅蛋白應(yīng)該在正常范圍，所以，當(dāng)患兒診斷為AP，同時伴有高血糖，可通過測定糖化血紅蛋白來判斷高血糖為原發(fā)性還是繼發(fā)性?；仡櫛纠純旱脑\治過程，糖化血紅蛋白為16.5%，支持患兒既往有糖尿病，結(jié)合OGTT試驗(yàn)、C肽試驗(yàn)、胰島素釋放試驗(yàn)結(jié)果均提示患1型糖尿病可能性最大，但遺憾的是該患兒未進(jìn)一步完善糖尿病相關(guān)抗體以及相關(guān)基因檢測。

有分析表明，在DKA合并高脂血癥性AP患者中，應(yīng)首先治療DKA，不然可能導(dǎo)致病情的進(jìn)一步惡化甚至死亡[20]。原因主要是隨著DKA的解決，血糖的控制，脂肪動員會減少，三酰甘油會逐漸降至正常。而且，控制好血糖對AP的治療也很關(guān)鍵[21]。同時在對癥治療方面，主要采取降脂、抗胰腺炎的治療，因?yàn)榻堤侵委熜枰欢螘r間才能使三酰甘油降至正常。高脂血癥所導(dǎo)致的微循環(huán)障礙，更易誘發(fā)重癥胰腺炎。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20.52%～30.14%的高脂血癥性AP患者可發(fā)展為重癥胰腺炎[22-23]，即三酰甘油的水平與AP的嚴(yán)重程度及預(yù)后呈正相關(guān)。因此，對于高脂血癥引起的AP，迅速降脂也是治療的關(guān)鍵。目前血液凈化治療是較好的方法，因?yàn)槠洳粌H可以迅速降脂，還可以清除炎性因子，且血液凈化越早，患者的預(yù)后改善越顯著[24-25]，且安全性較高，與預(yù)后息息相關(guān)。本例患兒盡管合并兩個兒科急危重癥疾?。篈P和DKA，但通過及時明確了診斷為高脂血癥性急性胰腺炎時，且三酰甘油高達(dá)58.31 mmol/L，明顯的高三酰甘油血癥誘發(fā)了AP，和既往報(bào)道的兒童糖尿病合并AP中的血脂比較[8-12]，表現(xiàn)為異常增高，但及時予以早期血液凈化，胰島素控制血糖，抗胰腺炎等治療后，病情很快得到控制及穩(wěn)定。

綜上所述，1型糖尿病并發(fā)DKA時常起病隱匿，臨床表現(xiàn)特異性不高，因此常規(guī)測定血糖可避免早期漏診導(dǎo)致的誤輸葡萄糖溶液加重病情。其次，高脂血癥不僅常見于肥胖人群，還需要警惕體型瘦弱的人血脂可能增高更明顯。另外，當(dāng)DKA患者出現(xiàn)腹痛、嘔吐癥狀，還合并高三酰甘油血癥時，除血尿淀粉酶、脂肪酶的檢測，還需盡早完善腹部CT檢查幫助了解是否繼發(fā)AP，治療上應(yīng)重視DKA的治療，同時處理AP，若是合并嚴(yán)重的高脂血癥，血液凈化治療可安全快速降脂，同時清除炎癥介質(zhì)，該病雖兇險(xiǎn)，但早期診斷，及時進(jìn)行綜合治療，預(yù)后良好。