羅永涵，代繼宏 400014 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

肺炎支原體(mycoplasmapneumoniae，MP)是引起兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體。據(jù)報(bào)道，肺炎支原體肺炎(mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)占兒童社區(qū)獲得性肺炎病例的10%～40%[1]。MPP被認(rèn)為是一種自限性疾病，若使用抗生素治療7 d以上，臨床癥狀未改善、肺部影像學(xué)加重者，可進(jìn)展為難治性肺炎支原體肺炎(refractorymycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP)[2]。肺不張是支原體肺炎常見的肺內(nèi)并發(fā)癥，若不及時(shí)治療后復(fù)張，最終可發(fā)展成支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎等[3-4]。支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗術(shù)(bronchoalveolar lavage，BAL)被認(rèn)為是治療MPP合并肺不張的有效方法。有研究表明，BAL可提高M(jìn)PP合并肺不張患兒的治療效率、縮短住院時(shí)間以及促進(jìn)影像學(xué)下肺部病變消退等[5-6]。但是，部分肺不張患兒僅一次BAL并不能復(fù)張，需要反復(fù)進(jìn)行灌洗。而BAL需麻醉下進(jìn)行，仍存在氣道出血、損傷等風(fēng)險(xiǎn)[7]；因此早期識(shí)別、盡早干預(yù)、減少多次行BAL的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。對(duì)此，本研究采用病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)，回顧性分析兒童MPP合并肺不張多次行BAL的危險(xiǎn)因素，以期為臨床醫(yī)師的治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源與分組

篩選重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心2017年2月至2020年3月期間306例行BAL的MPP合并肺不張患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合社區(qū)獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，8]：肺炎臨床癥狀表現(xiàn)和/或肺間質(zhì)浸潤(rùn)、大葉性、小葉性實(shí)變等影像學(xué)改變；②MP病原學(xué)檢查陽性[2]：血 MP-IgM 抗體滴度≥ 1∶160 或支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid， BALF)或鼻咽抽吸物中MP-DNA PCR 定量≥4.0×102拷貝/mL；③胸部CT檢查提示肺不張；④入院后行支氣管鏡下BAL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管鏡下表現(xiàn)有不可逆結(jié)構(gòu)破壞，如壞死性肺炎；②既往有先天性心臟病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、免疫缺陷或有免疫抑制劑使用史；③臨床資料嚴(yán)重缺乏；④實(shí)驗(yàn)室檢查提示合并其他的病原學(xué)感染。分組：所有MMP合并肺不張患兒經(jīng)確診后即行第一次BAL，2周后胸部影像學(xué)復(fù)查提示肺不張未見改善或加重則行第二次或多次BAL。肺不張未見明顯改善或加重標(biāo)準(zhǔn)：CT提示肺不張吸收率<50%或肺不張范圍擴(kuò)大[3]。根據(jù)行BAL的次數(shù)，將306例患兒分為單次組(n=201)和多次組(≥2次，n=105)。

本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2020 年倫審(研)第 111 號(hào)]。

1.2 治療過程

確診MPP后即予阿奇霉素抗感染治療，劑量為10 mg/(kg·d)，第1療程靜脈滴注5～7 d，4 d后重復(fù)第2療程靜脈滴注或口服3 d。 對(duì)于急性起病、發(fā)展迅速、病情嚴(yán)重及RMPP，予以甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，療程為3～5 d。 對(duì)于肺部CT提示整葉致密影者或炎癥指標(biāo)過高者[3]，適時(shí)予以甲潑尼龍沖擊治療，劑量為10～30 mg/(kg·d)。BAL按《中國(guó)兒科可彎曲支氣管鏡術(shù)指南(2018年版)》[9]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.3 觀察指標(biāo)

收集的數(shù)據(jù)包括人口學(xué)特征(年齡、體質(zhì)量、性別)、熱程、肺外并發(fā)癥、試驗(yàn)室檢查[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count， WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count， PLT)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein， CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase， LDH)]、BALF中MP-DNA載量、影像學(xué)檢查(胸腔積液、肺不張病變位置)、支氣管鏡下異常(支氣管痰栓形成、支氣管開口或管腔狹窄)、治療(BAL前病程、阿奇霉素使用前病程、全身糖皮質(zhì)激素使用)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入MPP合并肺不張患兒共306例，其中單次組201例，多次組105例。兩組患兒在年齡、性別、體質(zhì)量的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。306例患兒中合并胸腔積液120例(39.2%)，皮疹33例(10.8%)，肝功能損害18例(5.9%)，低蛋白血癥26例(8.5%)，心肌損害4例(1.3%)，貧血19例(6.2%)，中毒性腦病16例(5.2%)。

2.2 單因素分析MPP合并肺不張患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素

經(jīng)單因素分析，兩組在左上葉肺不張、右上葉肺不張、右中葉肺不張、右下葉肺不張的發(fā)生率及熱程、WBC、BALF中MP-DNA載量的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在肺外并發(fā)癥、胸腔積液、左下葉肺不張、支氣管開口或管腔狹窄、支氣管痰栓形成、全身糖皮質(zhì)激素使用發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在PLT、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、PCT、LDH、BAL前病程、阿奇霉素治療前病程之間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析MPP合并肺不張患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素例(%)，M(P25，P75)]

2.3 多因素分析MPP合并肺不張患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素

將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)的變量納入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示：BAL前病程(OR=1.033，95%CI：1.012～1.055)、LDH(OR=1.004，95%CI：1.002～1.006)、全身糖皮質(zhì)激素使用(OR=4.663，95%CI：2.534～8.584)、肺外并發(fā)癥(OR=2.09，95%CI：1.097～3.983)是MPP合并肺不張患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 多因素分析MPP合并肺不張患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素

2.4 BAL前病程和LDH對(duì)MPP合并肺不張患兒多次行BAL的預(yù)測(cè)價(jià)值

BAL前病程與LDH的ROC曲線下面積分別為0.703(95%CI： 0.643～0.763，P<0.01)和0.734(95%CI： 0.668～0.800，P<0.01)，表明其對(duì)MPP合并肺不張患兒多次行BAL均具有中等的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。當(dāng)BAL前病程的最佳截?cái)嘀禐?3.5 d時(shí)約登指數(shù)最高，其預(yù)測(cè)的靈敏性和特異性分別為0.648和0.697。當(dāng)LDH的最佳截?cái)嘀禐?74 U/L時(shí) 約登指數(shù)最高，其預(yù)測(cè)的靈敏性和特異性分別為0.695和0.771(圖1)。

圖1 BAL前病程和LDH預(yù)測(cè)MPP合并肺不張患兒多次行BAL的ROC曲線

3 討論

MPP可以合并包括肺不張?jiān)趦?nèi)的多種肺內(nèi)并發(fā)癥和肺外并發(fā)癥。BAL可以通過清理呼吸道和改善引流而控制感染和和促進(jìn)肺復(fù)張，其臨床療效已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外研究的證實(shí)[5-6，10]。但是，部分肺不張患兒僅一次BAL并不能恢復(fù)，需反復(fù)灌洗。本研究通過對(duì)比BAL單次組和多次組的實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥、影像學(xué)改變和治療措施等臨床資料，探究了MPP患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素，以促進(jìn)臨床醫(yī)師的早期識(shí)別和處理，進(jìn)而降低反復(fù)行BAL的風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究[11-12]顯示BAL灌洗時(shí)機(jī)是影響MPP合并肺不張患兒治療效果的重要影響因素。YAN等[11]發(fā)現(xiàn)，在臨床病程≥11.5 d后進(jìn)行介入性支氣管鏡檢查是MPP合并肺不張患兒復(fù)張延遲的危險(xiǎn)因素。張嶸等[12]的研究表明在病程≥ 10 d后行BAL是MPP患兒需多次行BAL的重要危險(xiǎn)因素。同樣，本研究也發(fā)現(xiàn)BAL前病程過長(zhǎng)(最佳截?cái)嘀禐?3.5 d)是兒童MPP合并肺不張行多次BAL的危險(xiǎn)因素。這意味著當(dāng)MPP合并肺不張時(shí)，在病程<13.5 d時(shí)行BAL將有利于降低多次行BAL的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提升BAL的治療效果。

LDH是糖酵解途徑中的一種重要酶，廣泛存在于人體組織細(xì)胞中，各種組織細(xì)胞中的LDH濃度為血清的1 500～5 000倍[13]。當(dāng)人體急性缺氧或炎癥時(shí)，即使是一小塊受損組織中滲出的酶也能顯著增加LDH的血清濃度[13]。MPP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但主要與病原體的直接侵襲和免疫損傷有關(guān)[2]。除呼吸系統(tǒng)外，MPP還會(huì)導(dǎo)致皮膚、胃腸道、血液、肝臟、腎臟和其他器官/組織的缺氧和免疫損傷[14-15]，從而使這些組織釋放出LDH。從理論上講，血清LDH升高可以作為判斷MPP合并肺不張患兒預(yù)后的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。既往兩項(xiàng)研究[16-17]進(jìn)行ROC曲線分析顯示LDH對(duì)RMPP預(yù)測(cè)的最佳截?cái)嘀捣謩e為379 U/L和410 U/L。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，在進(jìn)行BAL的RMPP的患兒中，LDH是肺部實(shí)變或不張的危險(xiǎn)因素，最佳截?cái)嘀禐?80 U/L[18]。在本研究中，LDH的最佳截?cái)嘀禐?74 U/L，此結(jié)果低于既往的研究[16-18]。原因可能有以下幾點(diǎn)。首先，分析MPP不同預(yù)后的危險(xiǎn)因素可能產(chǎn)生不同的結(jié)果。其次，既往研究納入病例大多為RMPP，本研究納入病例為MPP，病情更輕，因而呼吸道及其他器官的缺氧或炎癥損害相對(duì)較輕，LDH釋放到血液中的量相對(duì)較少。最后，本研究納入病例的入院前的病程較既往研究更長(zhǎng)，這表明這些病例院外治療的時(shí)間更長(zhǎng)，從而導(dǎo)致入院后檢測(cè)到的LDH水平更低。

本研究中，全身糖皮質(zhì)激素的使用是MPP合并肺不張患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素。 目前，糖皮質(zhì)激素已廣泛應(yīng)用于RMPP的治療，在一定程度上有助于控制疾病進(jìn)展，改善病情[19-20]。需全身糖皮質(zhì)激素治療的MPP患兒往往更嚴(yán)重和難治。當(dāng)MPP合并肺不張病情發(fā)展到需要糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)，預(yù)示著需要多次進(jìn)行BAL的可能性更大。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)肺外并發(fā)癥是MPP合并肺不張多次行BAL的危險(xiǎn)因素。MPP的肺外并發(fā)癥與MP感染后引起的全身免疫損傷有關(guān)[2-14]。而免疫損害越重，肺外并發(fā)癥越多，預(yù)后越差。因此，當(dāng)MPP合并肺外并發(fā)癥的情況下，使用全身糖皮質(zhì)激素或BAL需更積極。

本研究的局限性在于：作為一項(xiàng)單中心的回顧性研究，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚。未來還需要進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示：BAL前病程過長(zhǎng)、LDH水平過高、全身糖皮質(zhì)激素的使用及肺外并發(fā)癥是MPP合并肺不張患兒多次行BAL的危險(xiǎn)因素。在病程<13.5 d進(jìn)行BAL和積極抗炎治療有利于提升MPP合并肺不張患兒的臨床療效。