王倩 張玉英

1 概述

1988 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將瘤體最大徑線在1.0 cm 以下的甲狀腺乳頭狀惡性腫瘤定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)［1］。自上世紀九十年代以來,隨著彩超儀器分辨率的提高及超聲引導下細針穿刺活檢(ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy,USFNAB)的普及,甲狀腺癌(thyroid carcinoma,TC)的發(fā)病率呈全球化激增態(tài)勢［2］。從病理類型上來講,TC 被劃分為髓樣癌、未分化癌、乳頭狀癌和濾泡狀癌四大類型。在上述類型中,乳頭狀甲狀腺癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常見、占比最高的類型,占據(jù)TC總發(fā)病率的50%以上［3,4］,且好發(fā)于年輕女性［5］。而在PTC 中,PTMC 又占據(jù)較大比例。目前,PTMC 的治療方法包括傳統(tǒng)外科手術(shù)(患側(cè)葉+峽部切除術(shù)、全切除術(shù))、消融術(shù)、腔鏡手術(shù)、放射性碘治療及積極監(jiān)測(active surveillance,AS)等。選擇哪種治療方法由腫瘤體積、部位、與被膜及周圍組織的毗鄰關(guān)系、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移等諸多因素來決定,因而,術(shù)前腫瘤性質(zhì)的明確診斷定會對后續(xù)治療方案的選擇有極其重要的指導意義。

2 PTMC 的診斷

2.1 甲狀腺視診與觸診 PTMC 由于直徑≤1.0 cm,體積小而隱蔽,再加上患者頸部皮下軟組織等的影響,視診及觸診很難被發(fā)現(xiàn)。如果患者合并多種甲狀腺疾病,比如甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫時,PTMC 更加容易被忽略。此外,接診醫(yī)師的實際臨床經(jīng)驗會對觸診結(jié)果的準確性產(chǎn)生直接影響,繼而影響對PTMC的初步診斷。

2.2 PTMC 的彩色多普勒超聲診斷 高分辨率超聲因其價廉、簡便快捷、無創(chuàng)、無輻射、短期內(nèi)可重復操作、準確率高等優(yōu)勢,成為目前甲狀腺疾病普查及初篩的首選手段,在甲狀腺乳頭狀癌的診斷中也得到了廣泛應用。常規(guī)超聲(ultrasound,US)不僅可以顯示結(jié)節(jié)的解剖學信息(大小、數(shù)目、部位及與周圍毗鄰組織的關(guān)系)和二維聲像圖信息(大小、形態(tài)、邊緣及其內(nèi)部的回聲強弱情況),彩色多普勒超聲還可以顯示結(jié)節(jié)的血供情況,也將有利于結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)的判斷。除此之外,US 還可以對甲狀腺淋巴引流區(qū)域進行檢查,從而對TC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行初步評估［6］。PTMC聲像圖的表現(xiàn)為：①回聲性質(zhì)：以實性不均質(zhì)回聲多見；②回聲高低：以低回聲或極低回聲多見；③邊界與形態(tài)：邊界不清居多,形態(tài)不規(guī)則居多,周圍無聲暈居多；④鈣化：呈局灶性分布的小強回聲點,其中微鈣化(大小在1 mm 左右的強回聲點)特異性較強；⑤縱橫比：縱橫比≥1 對診斷PTMC 特異性較強；⑥血流分布：結(jié)節(jié)內(nèi)部血流豐富而周邊無或僅有稀疏血流信號［7,8］。為使超聲醫(yī)師和臨床醫(yī)師更為簡便地理解甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)及超聲報告所表達的臨床意義,2016 年、2017 年中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會(Chinese association of thyroid oncology,CATO)和美國放射學會(American College of Radiology,ACR)分別發(fā)表了甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)分級(Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS),用來指導甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷。其中,中國于2016 年發(fā)表在《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識(2016 版)》［9］中的TI-RADS 見表1。

表1 TI-RADS

通過表1,可以清晰地看出每一級結(jié)節(jié)所對應的惡性風險。其中,0～3 級,以及5 級、6 級結(jié)節(jié)的診斷,對于大多數(shù)超聲醫(yī)師來說并不困難。但是,如何界定一個結(jié)節(jié)屬于4a、4b 級,還是4c 級,完全需要靠超聲醫(yī)師的主觀經(jīng)驗。為了減弱超聲醫(yī)師的主觀因素對結(jié)節(jié)評定的影響,我國天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院超聲診斷治療科張晟等對TI-RADS 進行了改良。見表2。

表2 改良版TI-RADS

表2 依據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)惡性征象的數(shù)量將TI-RADS 4 級分為了4a、4b、4c 共3 個等級,不僅將該診斷標準具體化和完善化,而且弱化了超聲醫(yī)師的主觀影響,更容易被超聲醫(yī)師所掌握,也更容易在全國范圍內(nèi)得到推廣和應用,進而提升超聲醫(yī)師對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷水平,更好地服務于臨床工作。然而,完全去除超聲醫(yī)師的主觀性影響也是不可能的,且各超聲醫(yī)師的診斷水平不盡相同,因此單獨的多普勒超聲報告不能作為甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的最終指標。單單一個TIRADS 分級系統(tǒng)想要滿足臨床對PTMC 的診斷評估需求是遠遠不夠的,相關(guān)甲狀腺疾病學術(shù)組織及專家學者應該加大力度進行研究,開發(fā)出甲狀腺結(jié)節(jié)的專屬超聲報告模式,在全國范圍內(nèi)進行診斷標準化培訓,并且在臨床工作中驗證其應用價值,為臨床醫(yī)師的診治提供更有指導意義的訊息。

2.3 US-FNAB 目前,細針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy,FNAB)被多數(shù)專家學者及絕大部分醫(yī)師認為是TC 術(shù)前診斷的金標準［10,11］。FNAB 對患者創(chuàng)傷小,易恢復,不留瘢痕,操作簡單,相較于傳統(tǒng)切開手術(shù),患者接受度更高。最重要的是,通過它,臨床醫(yī)生基本能夠知曉甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性,并且部分患者避免了不必要的傳統(tǒng)切開手術(shù)。隨著US-FNAB 的廣泛運用,PTMC 的術(shù)前診斷率極大提升。因此,其在PTMC 的術(shù)前診斷中具有非同尋常的價值。就目前來說,各國PTMC 的穿刺適應證尚未形成一套整齊劃一的標準。美國2015 年成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌管理指南(American Thyroid Association,ATA)不建議對<1.0 cm 且無惡性超聲征象和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的甲狀腺結(jié)節(jié)進行US-FNAB 檢查,CATO 指出對于高度可疑惡性結(jié)節(jié)行US-FNAB 的最小臨界值是5 mm［12］,其余多個不同指南推薦僅對直徑>1.0 cm 且合并惡性超聲征象的甲狀腺結(jié)節(jié)行此項檢查［13］。所以,對于直徑≤1.0 cm 且無惡性超聲征象的結(jié)節(jié),不建議常規(guī)行此項檢查,除非患者有以下危險因素,比如甲癌家族史、未成年時期頭頸部放射照射史、TI-RADS 4a 級及以上、超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑頸部淋巴結(jié)、氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG) 正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)陽性以及伴血清降鈣素水平異常升高等情況［14,15］。直徑>1.0 cm 的結(jié)節(jié),如果超聲醫(yī)生懷疑其為惡性腫瘤,分級達到TI-RADS 4a 級,可行US-FNAB 檢查以明確診斷。值得注意的是,US-FNAB 的準確性受一系列因素的影響,例如：超聲儀器分辨率的高低、操作醫(yī)師的手法、穿刺入路位置及穿刺針的型號及傾斜角度、獲取腫瘤細胞數(shù)量的多少、涂片技巧如何及制片質(zhì)量的好壞、病理學醫(yī)生診斷水平的高低等。此外,US-FNAB 還存在著一定的漏診率,如結(jié)節(jié)的大小、位置、距表層皮膚的遠近及患者本身伴發(fā)的基礎(chǔ)疾病均可成為漏診因素［16］。最后,行US-FNAB 后,是否有針道轉(zhuǎn)移的可能性,也是一個需要遠期隨訪的、不容忽視的問題。

2.4 PTMC 的分子病理診斷 輔助分子標志物的檢測可大大提升US-FNAB 結(jié)果不確定的PTMC 患者的術(shù)前診斷準確率。學者們目前認為PTMC 的局部轉(zhuǎn)移、甲狀腺腺體外侵犯和復發(fā)或與BRAF 基因的突變有關(guān)聯(lián)［4］。在PTMC 患者中,BRAF 基因的突變率達30%～67%［17］。TSHR mRNA(+)、TERT 基因突變也被認為與PTMC 的侵襲性有關(guān)。唐鶴文等［11］、劉亦博等［18］認為聯(lián)合檢測HBME-1、Galectin-3、CD56 和CK19 等可提高PTMC 診斷的準確性。

2.5 超聲造影 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)是通過外周靜脈(一般為肘靜脈)向體內(nèi)注入造影劑,以增加液體和氣體之間的聲阻抗差,增強微泡后向散射,進而增強該部位的回波信號,清晰顯示組織微循環(huán)灌注,增強病灶內(nèi)微血管的顯示,最后間接評估病灶良惡性的一項技術(shù)［19］。張玉玲［20］諸多專家及學者研究表明,在診斷PTMC 的準確率、敏感性與特異性方面,US 分別為86.25%、89.83%、76.19%,CEUS 分別為90.00%、94.82%、77.27%,US 聯(lián)合CEUS 則高達96.25%、98.31%、90.48%。在誤診率與漏診率方面,US 分別為7.50%、6.25%,CEUS 分別為3.75%、6.25%,而US 聯(lián)合CEUS 則為1.25%、2.50%。綜上所述,US 聯(lián)合CEUS 在敏感性、特異性和準確性方面均明顯優(yōu)于二者單獨檢查,而誤診率和漏診率則顯著低于二者單獨檢查。因此,US 與CEUS 技術(shù)強強聯(lián)合可以大大提升PTMC 的診斷準確率,非常值得在臨床上大范圍應用和推廣。

2.6 超聲彈性成像 超聲彈性成像(ultrasonic elastography,UE)是一種利用彈性系數(shù)在不同組織中不均勻分布的原理來區(qū)分良惡性腫瘤的技術(shù),導致組織中的應變分布不同。它彌補了傳統(tǒng)超聲的缺陷,可以更加清楚地顯示和定位病變部位,對惡性病變的診斷具有非同一般的敏感性與特異性。賀梅婷等［21］研究顯示,US 對PTMC 的診斷準確率為75.0%,而US 聯(lián)合UE 的診斷準確率高達96.4%。石太英［22］研究認為,在診斷PTMC 的準確率、敏感性與特異性方面,UE 分別為77.45%、72.73%、81.03%,CEUS 分別為81.37%、77.27%、84.48%,UE 聯(lián)合CEUS 則高達90.20%、95.45%、86.21%。綜上所述,UE 聯(lián)合CEUS 在敏感性、特異性和準確性方面均明顯優(yōu)于二者單獨檢查,這與鄭章增等［23］的研究結(jié)果一致。不難看出,UE 的運用大大提高了PTMC 的診斷準確率。然而,UE 是依靠彈性系數(shù)和點來診斷疾病的,而良惡性腫瘤組織的彈性系數(shù)具有重疊現(xiàn)象［24］,這就給鑒別診斷帶來了困難。因此,單單依靠一種方法來診斷疾病是不嚴謹?shù)?、過于武斷的,必要時必須結(jié)合US、CEUS 技術(shù)或其他方法,以避免誤診,提高診斷的準確性。

2.7 計算機斷層掃描、磁共振成像及正電子發(fā)射斷層掃描 計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)及正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)3 種影像學方法由于價格昂貴、具有電離輻射、定性效果不如US、對PTMC 的靈敏度與特異度較低、檢查優(yōu)勢不明顯等原因［25］,被排除在診斷PTMC 的常規(guī)方法之外。但是Ito 等［26］強調(diào),頸部增強CT 可以更加精準地預測有無侵犯氣管和(或)累及喉返神經(jīng)［27］。因此,對于毗鄰氣管或氣管溝的腫瘤,可以進行增強CT 掃描以證實有無侵犯氣管和(或)累及神經(jīng)。

2.8 PTMC 的病理診斷 如果高度懷疑PTMC 但術(shù)前陰性,可進行術(shù)中快速冰凍病理檢查。PTMC 也可以通過甲狀腺手術(shù)后對切除組織的全面徹底檢查來發(fā)現(xiàn)。病理診斷是在肉眼觀察器官的一般變化,顯微鏡下觀察細微組織結(jié)構(gòu)和細胞病變的前提下作出的疾病診斷。這就使得與根據(jù)病史、癥狀體征和各種影像學手段(如彩色多普勒超聲、X 線、CT、MRI 等)作出的臨床分析診斷相比較,病理診斷的客觀性更強、準確性更高。盡管各種影像學技術(shù)飛速發(fā)展,病理診斷仍然是所有檢查手段中最客觀、最可靠的方法,它被稱為金標準,也是疾病的最權(quán)威診斷［28］。雖然聚合酶鏈式反應(PCR)、原位雜交等作為現(xiàn)代分子生物學的診斷方法在醫(yī)學診斷中已逐漸得到廣泛應用,但病理診斷的地位和權(quán)威性仍不可動搖。然而,病理診斷不是最高權(quán)威,也不是絕對萬能的。與其他學科一樣,它也有其固有的主觀和客觀局限性。例如,快速病理和大體檢查的漏診也存在,病理報告的質(zhì)量與PTMC 的風險分層密切相關(guān)。因此,外科醫(yī)生需要積累豐富的臨床經(jīng)驗,并與實驗室、影像學和病理學部門的醫(yī)生合作,以彌補病理報告的不足,降低誤診率。

3 討論

綜上所述,PTMC 的術(shù)前診斷主要還是靠常規(guī)檢查方法,即二維彩色多普勒超聲。通過二維彩色多普勒超聲,可以明確結(jié)節(jié)的體積、部位、形態(tài)、邊界、是否有鈣化、血供、縱橫比、與被膜和周圍組織的毗鄰關(guān)系、是否有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移等。在二維彩色多普勒超聲鑒別良惡性有困難的情況下,可以使用非常規(guī)方法,比如UE、CEUS 等手段來協(xié)助診斷。若存在以下危險因素,比如甲癌家族史、未成年時期頭頸部放射照射史、TI-RADS 4a 及級以上、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等時,行US-FNAB 以明確診斷。如果出現(xiàn)氣管受壓或者聲嘶等臨床表現(xiàn),可以行頸部CT 以明確是否侵犯氣管和(或)累及喉返神經(jīng)。PTMC 的術(shù)中或術(shù)后診斷,以病理診斷作為金標準。