馮再明，呂波

（1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000；2.廣東省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510000）

液體管理（liquid management）是臨床治療的一項(xiàng)重要內(nèi)容，液體超載與預(yù)后不良幾乎呈線性相關(guān)[1]。治療前3 d的正平衡與死亡率相關(guān)，正平衡液體量每增1 L 使死亡率增加19%[2]。如何做好外科手術(shù)、膿毒癥、神經(jīng)重癥等患者的液體管理備受關(guān)注，深入了解其病理生理機(jī)制及影響因素，可為臨床治療提供參考。經(jīng)典的starling 模式中血液和組織間的液體流動(dòng)由微血管內(nèi)外靜水壓力和膠體滲透壓（COP）決定。COP 與臨床液體管理密不可分，血漿COP 和組織液COP 共同維持血管內(nèi)外水平衡。COP 與多種疾病并發(fā)癥相關(guān)，包括肺水腫、腦水腫、腹水、急性腎損傷等，監(jiān)測(cè)COP 變化可能提示患者的預(yù)后及液體管理情況?，F(xiàn)就COP的影響因素、測(cè)量方法及其臨床應(yīng)用作一綜述。

1 COP 值的影響因素

1.1 血漿蛋白

1.1.1 白蛋白 血漿白蛋白約占總蛋白的50%，故白蛋白濃度的變化對(duì)血漿COP的影響最大。健康人輸注20%白蛋白可提高血漿COP 及血容量[3]，1 g 白蛋白可在血管內(nèi)腔容納18 ml 液體，而1 g/dl 血漿白蛋白濃度可產(chǎn)生約5.54 mmHg的COP[4]。血漿COP除了與白蛋白數(shù)量相關(guān)，還與其性質(zhì)相關(guān)，在血漿的體外研究中氧化狀態(tài)的白蛋白會(huì)增加血漿COP，并高于在體內(nèi)的預(yù)測(cè)水平[5]。

臨床上血漿蛋白升高較少見(jiàn)，可見(jiàn)于嚴(yán)重溶血、高丙種球蛋白血癥、血液濃縮等，另外高蛋白飲食、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、胰島素等也可促進(jìn)肝臟合成蛋白[6]。但血漿蛋白降低常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)有針對(duì)部分地區(qū)健康體檢的高齡老年人血清蛋白濃度統(tǒng)計(jì)顯示，低蛋白血癥患病率約18.4%[7]。在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)等炎癥急性期，白蛋白濃度不同程度下降，是一種負(fù)性蛋白，與合成減少、分解代謝及血管通透性增加相關(guān)[8]。腎病綜合征、胃腸道疾病等可造成白蛋白丟失至體外，而燒傷、膿毒血癥等可導(dǎo)致白蛋白丟失至血管外，兩者均會(huì)致血清白蛋白含量下降。由于白蛋白降低，其維持COP的作用減弱，重癥患者中甚至有從80%降至17%[9]。白蛋白除具有維持膠體滲透壓、抗氧化、運(yùn)輸物質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等作用外，其兩性性質(zhì)還可抵制多糖萼退化，維持血管完整性[10]。毛細(xì)血管通透性、COP 與白蛋白相互影響，血漿COP 參與白蛋白的調(diào)控。輸注外源性膠體提高血漿COP 可抑制白蛋白合成，可能與基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)[5，6]。

1.1.2 球蛋白和纖維蛋白 正常生理狀態(tài)下，球蛋白、纖維蛋白占比較低，對(duì)維持COP 作用較小。有研究表明[11]，增加100 mg/dl 纖維蛋白原或1 g/dl IgG 分別只增加0.1 和1.26 mmHg COP。但疾病狀態(tài)下，這種比例會(huì)發(fā)生改變。重癥患者急性炎癥反應(yīng)期球蛋白水平可迅速上升，從而部分抵消因白蛋白水平下降引起COP 水平降低，而纖維蛋白亦為重癥患者COP的重要影響因素。因此，球蛋白和纖維蛋白水平對(duì)危重患者COP的貢獻(xiàn)可能大于正常人或普通患者[12]。

1.2 血管通透性 經(jīng)典starling 模式中，血液和組織之間的液體運(yùn)動(dòng)是由微血管內(nèi)的血漿和微血管外的液體之間的流體靜壓和膠體滲透壓的差異決定的，經(jīng)典starling 方程：JV=K（△P-σ△Π），其中JV 是液體濾過(guò)率，△P 是穿過(guò)微血管壁的流體靜壓差，△Π 是膠體滲透壓差，σ 是斯塔弗曼反射系數(shù)。由于斯塔林認(rèn)為微血管壁對(duì)血漿蛋白是完全不透水的，所以該假設(shè)中σ=1，該方程今天仍然有效，特別在血腦屏障中，甘露醇的反射系數(shù)σ 和白蛋白的反射系數(shù)σ 接近1[13]。越來(lái)越多證據(jù)表明血漿蛋白等大分子可以通過(guò)微血管滲透至組織間質(zhì)中，所以經(jīng)典starling 原理需要修正，方程式中△Π 并不是血漿與組織間質(zhì)之間COP 差，而是血漿與亞糖萼空間之間COP差[14]。

糖萼是一個(gè)動(dòng)態(tài)而復(fù)雜的生化結(jié)構(gòu)，由蛋白聚糖、糖蛋白和可溶性蛋白組成，是血管內(nèi)皮表層（ESL）重要成分。在生理?xiàng)l件下，糖萼作為屏障阻止白蛋白和其他循環(huán)血漿成分（主要是其他蛋白）穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞，是毛細(xì)血管通透性的主要決定因素[15]。透明質(zhì)酸、肝素、白蛋白、抗凝血酶補(bǔ)充劑的使用可保護(hù)糖萼，在病理狀態(tài)下，內(nèi)皮糖萼的脫落和合成受限可增加血管通透性，導(dǎo)致間質(zhì)液體移位及水腫[16]。在動(dòng)脈粥樣硬化、感染、缺血/再灌注損傷、糖尿病、創(chuàng)傷和急性肺損傷等病理狀態(tài)下，產(chǎn)生各種炎癥損傷因子，如活性氧和氮、基質(zhì)金屬蛋白酶、肝素酶和唾液酸酶等，破壞ESL的完整性，毛細(xì)血管通透性增加，從而血漿蛋白外滲，COP 發(fā)生改變[17]。

2 COP的測(cè)量方法

2.1 間接測(cè)量法 間接測(cè)量法主要為公式計(jì)算法。Schneditz D等[18]探討血液透析器中COP 與靜水壓之間關(guān)系時(shí)提出通過(guò)測(cè)量靜水壓與血流量來(lái)計(jì)算斜率與截距，可間接得到動(dòng)態(tài)COP 數(shù)值。Ookawara S等[19]通過(guò)實(shí)測(cè)COP 值提出新公式:COP=-7.91+5.64×白蛋白（g/dl）+3.00×非白蛋白（g/dl），比單獨(dú)的應(yīng)用白蛋白方程更合理。Kish JL等[20]在動(dòng)物模型中通過(guò)計(jì)算白蛋白與球蛋白濃度提出動(dòng)物COP 值回歸方程。不同研究團(tuán)隊(duì)提出不同間接測(cè)量COP的公式，但病理狀態(tài)下機(jī)體常伴有蛋白成分比例、毛細(xì)血管通透性改變及輸注膠體人工膠體，公式推算COP 值與實(shí)際存在相差，隨著技術(shù)的發(fā)展，建議采用直接測(cè)量COP。

2.2 直接測(cè)量法 目前常用的有美國(guó)WESCOR4420型膠體滲透壓儀及德國(guó)BMT-923 膠體滲透壓測(cè)定儀，可直接對(duì)全血等生物流體進(jìn)行測(cè)量，不需特殊處理標(biāo)本[21，22]。Fadnes HO等[23]最先提出燈芯法采樣間質(zhì)液測(cè)量間質(zhì)蛋白濃度及COP，在動(dòng)物模型中進(jìn)行了廣泛評(píng)估。有研究通過(guò)人體試驗(yàn)提出在取材部位加用局部麻醉乳膏的改良燈芯法，并證實(shí)表面麻醉盡管影響毛細(xì)血管擴(kuò)張，但不影響間質(zhì)COP 測(cè)量，該技術(shù)更易被包括兒童在內(nèi)的受試者接受，通過(guò)改良燈芯法得出2～10 歲健康兒童的間質(zhì)COP 平均值為（13.9±3.5）mmHg，與成人間質(zhì)COP 相當(dāng)[24]。但由于目前獲取間質(zhì)液的方法屬于有創(chuàng)操作，臨床上難以廣泛應(yīng)用，組織液COP的作用需更多研究來(lái)證實(shí)。

3 COP的應(yīng)用

3.1 在外科手術(shù)中的應(yīng)用 輸液是糾正低血容量休克和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的有效方法，但輸液后的血液稀釋可能帶來(lái)液體超載、水腫、血液制品的不當(dāng)使用等副作用，無(wú)論經(jīng)典starling 模式還是修正后starling 模式，膠體滲透壓都參與血漿和組織之間的液體流動(dòng)[25]，通過(guò)監(jiān)測(cè)COP 可指導(dǎo)臨床治療。有研究指出[26]，需手術(shù)治療的復(fù)雜先天性心臟畸形的新生兒與兒科患者其術(shù)前基線COP 低，并與生存率與呼吸機(jī)使用時(shí)間顯著相關(guān)。國(guó)內(nèi)在針對(duì)嬰幼兒體外循環(huán)圍手術(shù)期COP 濃度與氧合功能關(guān)系的研究，指出與COP 在10～15 mmHg 及COP 大于18 mmHg組相比，手術(shù)中將COP 維持在16～18 mmHg 組未梢循環(huán)、氧合功能及呼吸功能更好[27]。在成人中也有研究發(fā)現(xiàn)血漿COP 可作為成人心臟手術(shù)血液稀釋程度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，將COP 維持在15 mmHg 以上組和15 mmHg 以下組，前者重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間、血制品使用量、輸液總量更少，水腫程度更低[28]。

監(jiān)測(cè)間質(zhì)COP 也有臨床意義，Indreb? M等[29]通過(guò)燈芯法測(cè)量房間隔缺損患兒術(shù)前間質(zhì)COP 基線值低于正常兒童，在體外循環(huán)手術(shù)期間血漿COP與間質(zhì)COP 之間梯度差的降低增加心包積液形成的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后通過(guò)增加COP的梯度可預(yù)防水腫的形成。另外魏少平等[30]研究發(fā)現(xiàn)在脊椎手術(shù)中常因大量失血和自體血回輸可導(dǎo)致血漿COP 水平的顯著降低，通過(guò)密切監(jiān)測(cè)COP 水平的變化及必要時(shí)補(bǔ)充異體血漿或白蛋白，可明顯改善肺氧合功能及肺順應(yīng)性。淋巴囊腫是器官移植后典型的并發(fā)癥之一，Pacovsky J等[31]研究發(fā)現(xiàn)血漿COP 作為疾病輔助因子在移植術(shù)后淋巴囊腫的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，與其影響淋巴液回流有關(guān)，此可作為預(yù)防并發(fā)癥的切入點(diǎn)。外科手術(shù)的預(yù)后，與患者基礎(chǔ)疾病、年齡、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸液量等多種因素相關(guān)，通過(guò)監(jiān)測(cè)COP 可減少相應(yīng)并發(fā)癥及改善預(yù)后。

3.2 在急危重癥中的應(yīng)用 目前臨床上評(píng)估危重患者病情嚴(yán)重程度的手段，包括急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE-Ⅱ評(píng)分）、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分（SOFA 評(píng)分）、多器官功能障礙評(píng)分（MODS 評(píng)分）等。危重患者常由于蛋白合成降低、蛋白的流失及毛細(xì)血管滲透率的增加，引起蛋白質(zhì)血管內(nèi)外分布改變，必然伴有COP的波動(dòng)變化。有相關(guān)的研究探討了COP 與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性。Tonnesen AS等[32]研究證實(shí)，血漿COP 與存活率直接相關(guān)，但具體機(jī)制未進(jìn)一步闡述。Blunt MC等[9]針對(duì)145 例重癥患者的研究發(fā)現(xiàn)死亡組和生存組的血漿COP 值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上兩個(gè)研究得出相反的結(jié)論，可能與樣本量及治療過(guò)程中大量使用膠體液體有關(guān)。吳彩軍等[33]回顧性分析了1568 例患者血漿COP 與總滲透壓對(duì)病死率的影響，證實(shí)血漿COP 與預(yù)后具有相關(guān)性。COP 也被應(yīng)用于危重患兒的研究，Guthe HJT等[34]監(jiān)測(cè)新生兒缺血缺氧性腦病在低溫治療期間不同時(shí)間點(diǎn)血漿COP 與間質(zhì)COP均比健康患兒低，兩者同時(shí)下降是低溫治療預(yù)防水腫的機(jī)制之一，兩者梯度差的研究為患兒水腫的預(yù)防及治療提供新切入點(diǎn)。

COP 除了用于預(yù)后評(píng)估，還可作為病情進(jìn)展的標(biāo)志。研究顯示[35]，低COP 對(duì)判斷創(chuàng)傷嚴(yán)重程度有重要價(jià)值，是損傷和失血性休克的早期指標(biāo)。監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、乳酸、平均動(dòng)脈壓、尿量及中心靜脈血氧飽和度等是膿毒癥早期液體復(fù)蘇過(guò)程主要觀察指標(biāo)[36]。以上監(jiān)測(cè)指標(biāo)常被用于早期目標(biāo)導(dǎo)向治療，但因缺乏個(gè)性化治療，使用不足或過(guò)度都可能產(chǎn)生不利影響[37]。膿毒性休克在血漿COP 指導(dǎo)下行早期液體復(fù)蘇能降低ICU 住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間[38]，提示其可用于指導(dǎo)膿毒癥的早期液體復(fù)蘇。重癥患者常伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征，引起肺血管通透性改變，甚至進(jìn)展成急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），在百草枯中毒患者尤為常見(jiàn)，有研究指出入院監(jiān)測(cè)血漿COP 水平并與ALB 或是毛細(xì)血管滲漏指數(shù)聯(lián)合應(yīng)用，可早期診斷ARDS 及預(yù)測(cè)21 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)[39]。

3.3 其他臨床應(yīng)用 腎病綜合征患者由于蛋白經(jīng)腎丟失，導(dǎo)致血漿及組織液COP 降低，前者下降帶來(lái)COP梯度差，一定程度上被后者的下降所抵消，防止液體從血漿轉(zhuǎn)移到間質(zhì)。因此，早期血容量可能正常甚至稍增加，但這種補(bǔ)償是有限的，當(dāng)血漿COP＜10 mmHg或蛋白質(zhì)丟失過(guò)快，血容量就會(huì)減少[40]。COP 測(cè)量也用于神經(jīng)系統(tǒng)和心血管疾病。Ikeda K等[41]針對(duì)COP與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣相關(guān)性的研究中指出，血漿COP 水平的顯著降低預(yù)示著腦血管痙攣的發(fā)生，COP的測(cè)量可以作為有用的監(jiān)測(cè)手段。液體超負(fù)荷常誘發(fā)急性心力衰竭，Massari F等[42]通過(guò)應(yīng)用生物阻抗矢量分析證明血漿COP 與腦利尿肽、電解質(zhì)、血紅蛋白等相比，前者是外周液體負(fù)荷存在的主要因素，未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估COP 與急性心力衰竭患者液體管理的藥理學(xué)靶向治療之間的關(guān)系。

COP 變化也會(huì)影響藥物作用。實(shí)體腫瘤由于腫瘤細(xì)胞壞死分解、分泌蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)增多，其間質(zhì)COP 與腫瘤間質(zhì)液體壓力均升高，后者阻礙治療藥物進(jìn)入腫瘤組織，降低藥物療效[43]及腫瘤間質(zhì)液體壓力，可提高藥物療效。Hofmann M等[44]通過(guò)將白蛋白與化療藥物聯(lián)合使用以增加血漿COP，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)降低腫瘤間質(zhì)液壓力，增加大分子治療性物質(zhì)進(jìn)入腫瘤間質(zhì)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。還有研究顯示，血液制品濃度和存儲(chǔ)損失對(duì)COP 也會(huì)產(chǎn)生一定的影響[45]，提示檢測(cè)COP 能了解血液制品的狀態(tài)。

4 總結(jié)

雖然近年來(lái)在修正的starling 模式中指出COP梯度差是指血漿與亞糖萼空間之間，而非血漿與組織液之間，但不否認(rèn)COP 仍在維持血管內(nèi)外水平衡中發(fā)揮重要作用。COP 值受多種因素影響，為減少公式帶來(lái)的誤差，有條件醫(yī)院建議應(yīng)用血漿膠體滲透壓儀直接測(cè)量COP。病理狀態(tài)下普遍存在低蛋白血癥及血管通透性的改變導(dǎo)致血漿COP 與間質(zhì)COP的變化，不利于器官功能的維持并提示預(yù)后不良。COP 在外科手術(shù)、重癥患者監(jiān)護(hù)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等治療中發(fā)揮重要作用，但目前欠缺更多高質(zhì)量證據(jù)的研究支持，仍需更多的深入研究，評(píng)估COP 與各類疾病預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。