晏子櫻 林冬昕 陳少敏 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 （廣東 廣州 510663）

內(nèi)容提要：目的：對避孕套包裝完整性試驗進行方法探究。方法：避孕套傳統(tǒng)包裝為一層或多層柔性復合膜熱封制成的正方形或長方形包裝，一種新式的碗狀包裝并不完全適用該方法。通過調(diào)整真空度進行試驗探究，以及人為制造陽性樣品的方式進行方法驗證，改進此類包裝的包裝性試驗方法。結(jié)果：對于非柔性復合膜制成的避孕套包裝，降低真空度進行包裝完整性測試可以避免出現(xiàn)完整包裝破裂的假陽性結(jié)果，也可以使用人為扎針孔制成的陽性樣品驗證該測試壓力值是否過低，避免出現(xiàn)漏檢的假陰性結(jié)果。結(jié)論：通過調(diào)整真空度測試以及用陽性樣品驗證的方式進行非柔性復合膜制成的避孕套包裝的包裝完整性檢測，可以提高檢測的準確度和可靠性。

天然橡膠膠乳避孕套作為既能避孕又能預防性病和艾滋病傳播的醫(yī)療器械，其質(zhì)量性能與廣大人民群眾的人身健康安全息息相關(guān)[1]。自2002年以后，國家對避孕套市場開放，并將避孕套由衛(wèi)生用品提升為二類醫(yī)療器械，許多中外合資、股份制和民營企業(yè)紛紛加入避孕套產(chǎn)品生產(chǎn)行列，形成激烈的競爭局面[2]。

目前，市面上避孕套生產(chǎn)企業(yè)繁多，且企業(yè)為了迎合年輕市場需求，部分企業(yè)在產(chǎn)品和包裝設計上進行了改良創(chuàng)新。相比市面上常見的由單層或多層柔性復合膜熱封制成的正方形或長方形避孕套包裝，部分生產(chǎn)企業(yè)采用了一種新型的小碗式包裝（見圖1）。小碗式包裝多采用聚苯乙烯碗體與復合膜熱封制成，設計新穎，同時具有打開便捷，正反面易于區(qū)分的優(yōu)點，受部分年輕人青睞。但在避孕套檢測過程中，發(fā)現(xiàn)由于包裝生產(chǎn)工藝不同，該包裝的在按國標GB/T 7544規(guī)定的真空度下測試時，完整包裝會產(chǎn)生破裂，導致水進入包裝內(nèi)的假陽性結(jié)果，因此，該項目的包裝完整性項目大多數(shù)是依據(jù)企業(yè)技術(shù)要求中自定的真空度進行檢測。

圖1.常見鋁箔夾層的柔性復合膜正方形包裝和外膜為PE聚乙烯、PET聚對苯二甲酸乙二脂復合膜與PS聚苯乙烯小碗式包裝

避孕套標準的包裝完整性試驗方法中提及，幾種試驗方法正在進行研究。對于其他類型的包裝，則需要調(diào)整真空度以防止完好的密封出現(xiàn)破裂。本文對小碗式包裝（一層或多層薄膜復合膜和聚苯乙烯碗體熱封密合包裝）避孕套的包裝完整性進行實驗探究，找出合適的真空度進行包裝完整性實驗，以提高試驗結(jié)果的可靠性，便于審批與監(jiān)管部門對于企標自行設定的試驗真空度進行合理性判斷。

1.包裝完整性相關(guān)標準及原理

1.1 包裝完整性定義

包裝完整性也稱包裝密封性，是指包裝系統(tǒng)應完整，能防止產(chǎn)品損失，防止微生物侵入，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效。產(chǎn)品應選用合適的包裝材料，能為避孕套提供適當?shù)谋Ｗo，避免在運輸、儲存和操作過程中由于氧化、紫外線照射、潮濕、環(huán)境污染和機械損傷等原因造成的損壞[3]。當密封的單個避孕套包裝存在缺口時，可能導致避孕套潤滑劑滲漏。氧氣侵入加速避孕套老化，微生物侵入等嚴重影響避孕套安全有效性的風險。

1.2 相關(guān)標準與原理

避孕套標準按避孕套原材料類型劃分，制修訂了國家標準GB/T 7544-2019《天然橡膠膠乳男用避孕套技術(shù)要求與試驗方法》（等同采用國際標準ISO4074）、化工行業(yè)標準HG/T5456-2018《聚氨酯避孕套》以及YY/T 1777-2021《男用避孕套合成材料避孕套技術(shù)要求與試驗方法》。三份標準關(guān)于避孕套包裝完整性的測試方法一致。根據(jù)《美國標準》（USP）<1207>章節(jié)包裝完整性測試技術(shù)主要可分為確定性泄露檢測技術(shù)以及傳統(tǒng)的概率性泄露檢測技術(shù)[4]。

避孕套包裝完整性的原理為大多數(shù)行業(yè)采用的傳統(tǒng)包裝密封性檢測方法：色水法（亞甲基藍染色法），適用于由一層薄膜或多層柔性復合膜制成的避孕套包裝袋。在絕對壓力（20±5）kPa的真空下試驗，隨著真空度的增加，通過觀察避孕套包裝上有無出現(xiàn)連續(xù)氣泡和包裝內(nèi)是否滲入有色水的現(xiàn)象，判斷包裝是否完整密封。

2.實驗探究

2.1 實驗材料與儀器

濟南蘭光機電技術(shù)有限公司生產(chǎn)的MFY-01密封試驗儀，精度1級。

2.2 樣品準備

①選取小碗式包裝單個包裝避孕套250只（批號210426NBM）；②使用不同直徑的針頭，備用，直徑分別為0.40mm、0.60mm、0.70mm、0.80mm。

2.3 試驗標準與原理

2.3.1 試驗標準

GB/T 7544-2019《天然橡膠膠乳男用避孕套技術(shù)要求與試驗方法》附錄N包裝完整性試驗。

2.3.2 試驗原理

試驗包裝在液體中完全浸沒，在絕對壓力（25±5）kPa的真空狀態(tài)下，如果包裝有缺口或滲漏，可以通過觀察連續(xù)氣泡產(chǎn)生和有色水進入包裝判定試驗結(jié)果。

2.4 試驗步驟

參考GB/T7544-2019附錄N包裝完整性試驗，將單個包裝的避孕套浸入裝有有色水的真空箱容器內(nèi)，包裝表面最突出部分距水面至少25mm。一次將5個樣品分散放置，能在測試過程中觀察到每一個單個包裝的任何部位是否有滲漏。

試驗箱抽真空至絕對壓力（25±5）kPa。相對壓力+大氣壓力=絕對壓力，為了計算方便，取大氣壓力為100kPa，設置真空表表壓（相對壓力）-80kPa，此時試驗箱內(nèi)絕對壓力為20kPa。隨著真空度的增加，觀察避孕套單個包裝是否在試驗過程中出現(xiàn)連續(xù)氣泡，孤立出現(xiàn)的氣泡不能認為是滲漏。真空保持（60±5）s，釋放后揭開蓋子，取出避孕套并擦干表面水跡后，撕開單個避孕套包裝并檢查內(nèi)部是否進入有色水。

2.4.1 設置不同壓力的組別探究合適的試驗壓力

本次試驗樣品非薄膜或多層柔性復合膜制成，本文設置多組試驗壓力進行包裝密封性試驗探究。試驗前選取目視觀察包裝封口處密合無破損的樣品，在表壓（相對壓力）-80KPa下進行完整性試驗，試驗后復合膜與小碗熱封處出現(xiàn)開口，此情況應該是真空度過大導致小碗式包裝無法耐受，完整包裝出現(xiàn)破裂，非樣品本身密封性問題（見圖2）。依據(jù)GBT7544附錄M，有必要調(diào)整真空度以防止完好的密封出現(xiàn)破裂的情況。

圖2.小碗式包裝真空度過大導致完整包裝出現(xiàn)破裂，非樣品本身密封性問題

2.4.2 設置陽性樣品探究該壓力測試下方法的適用性

通過設置多梯度的試驗壓力測試，得出在-60kPa表壓（相對壓力）下進行包裝完整性檢驗，不會出現(xiàn)壓力過大導致完好的密封出現(xiàn)破裂，造成假陽性的密封性檢測結(jié)果。

在已知該壓力不會使完好的密封出現(xiàn)破裂的前提下，參考避孕套針孔試驗人為制造缺口的方式設置陽性樣品，分別在不同試驗壓力下，對每組樣品進行人為處理，將單個避孕套單個包裝扎一個小孔，孔徑分別為0.40mm、0.60mm、0.70mm、0.80mm[5]。進一步探究該壓力下是否可以讓外界的水通過缺口進入包裝內(nèi)，并通過是否產(chǎn)生連續(xù)氣泡和包裝內(nèi)是否滲水來觀察結(jié)果。

3.結(jié)果

由表1得出，一層或多層薄膜復合膜和聚苯乙烯碗體熱封密合包裝（小碗式包裝），與完全由復合膜熱封密合的包裝相比，可承受的最大真空度不同。柔性復合膜熱封制成的完整樣品能承受-80kPa的真空度而不出現(xiàn)破裂，而小碗式包裝在-80kPa的真空度下試驗，碗和復合膜熱封部位會出現(xiàn)破裂缺口，造成試驗出現(xiàn)連續(xù)氣泡和進水的假陽性現(xiàn)象。因此，需要減低真空度進行此類避孕套包裝的包裝性測試。

通過人為扎孔的方式制造缺口，參考了避孕套水檢試驗中，設置0.40mm、0.60mm、0.70mm、0.80mm大小的孔徑，制造包裝缺口，作為陽性樣品。結(jié)合表1和表2所示，-60kPa下完整包裝不會因真空度過大而破裂，且包裝完整性試驗能檢出不同孔徑缺口引起的滲漏。而低于-60kPa的試驗條件下，有可能出現(xiàn)細小滲漏的漏檢。而低于-30kPa的試驗條件無法檢出滲漏。

表1.不同試驗壓力下完整包裝出現(xiàn)破裂數(shù)量對比(n=10,個)

表2.小碗式包裝同一試驗壓力下不同缺口的完整包裝性檢出率對比(%)

4.分析與討論

4.1 兩種包裝的生產(chǎn)工藝分析

傳統(tǒng)避孕套包裝為復合膜熱封制成，形狀多為正方形，偶見長方形，具有高強度、質(zhì)量輕便、易于加工、成本低等優(yōu)點。復合膜包裝主要通過熱封制造包裝封口，復合包裝膜的熱封性能由熱封強度、熱封溫度和氣密性等指標有關(guān)。熱封性能決定了封口的品質(zhì)，以保證產(chǎn)品在包裝內(nèi)不泄露，安全有效[6]。依據(jù)GB/T 7544中密封性試驗方法，完整避孕套包裝應能耐受表壓（相對壓力）-80kPa而不出現(xiàn)破裂和滲水。如果出現(xiàn)不合格的情況，可以考慮是包裝的熱封強度不足，可通過復合包裝膜的熱封材料、厚度、封邊寬度和熱封溫度等方面進行原因分析。

而新型的小碗式包裝是由復合膜與塑料碗裝熱封制成，造型新穎，具有單手打開，正方秒分等優(yōu)點。不同于單純的復合膜熱封制成的包裝袋柔軟，可變形程度高，塑料碗狀包裝由于具有一定的形狀與硬度，可以產(chǎn)生變形的頂部空間小，導致耐受的真空度低。另一方面，由于小碗式包裝復合膜與碗身是以圓周一圈熱封，密封的寬度較正方形包裝袋的密封寬度窄小，導致熱封強度不夠，從而使該包裝可耐受的真空度低。

4.2 包裝完整性試驗壓力的合理性分析

避孕套包裝密封性檢測所用的方法屬于傳統(tǒng)的概率性泄露檢測技術(shù)，應用廣泛，但具有一定局限性，在于易產(chǎn)生假陽性/假陰性結(jié)果和數(shù)據(jù)可追溯性差。正如本次試驗探究中得出的，過大壓力會使本身完整的包裝出現(xiàn)破裂，造成假陽性結(jié)果。也會因為壓力設置過小導致無法觀察試驗結(jié)果的假陰性結(jié)果。同時該方法屬于破壞性方法，數(shù)據(jù)無法再現(xiàn)。

由于此類包裝耐受的真空度較低，在GB/T 7544-2019附錄N中絕對壓力（20±5）kPa（表壓-80kPa）下測試會出現(xiàn)真空度過大導致完好密封破裂的現(xiàn)象。此類包裝的避孕套在進行包裝完整性檢驗時，設定的真空度多引用企業(yè)自行擬定的技術(shù)要求。也因為企業(yè)在包裝生產(chǎn)過程中選用的材料、熱封溫度和條件等不同，導致不同企業(yè)在真空度設定值上也不同。

作為檢測機構(gòu)，在國家標準方法沒有明確時，依據(jù)企業(yè)技術(shù)要求要求的真空度檢測此類樣品的包裝完整性時，應多留意并通過試驗去驗證該企業(yè)設定的真空度是否合理。必要時，可以通過引入陽性樣品的方式進行驗證。未經(jīng)證實的包裝密封性方法研究離不開陽性樣品的支持。人為扎孔設置陽性樣品，可排除因為試驗真空度設置過低導致陽性樣品也無法通過空氣滲漏和包裝進水的假陰性結(jié)果。

4.3 對此類包裝避孕套的審評與監(jiān)管重點

隨著避孕套產(chǎn)品包裝技術(shù)的進步和市場的需求，避孕套包裝采用非軟性薄膜的形式增多。由于包裝材料與保障形式的不同，GB/T 7544-2019附錄N中的方法不能完全適用非軟性薄膜包裝的避孕套包裝完整性測試。但為滿足產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需求與市場創(chuàng)新的需要，GB/T7544-2019標準中推薦采用規(guī)范性附錄N的試驗方法進行包裝完整性檢驗，同時制造商也可以根據(jù)包裝實際特性采用適合的包裝完整性試驗，并適當調(diào)節(jié)方法中所應用的真空度，試驗方法的具體內(nèi)容應在要求時提供給監(jiān)管部門，檢驗實驗室及采購商[7,8]。

隨著最新醫(yī)療器械管理制度：醫(yī)療器械注冊人備案人制度的頒布與實施，明確規(guī)定了醫(yī)療器械注冊人應當加強醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)量管理，對研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中醫(yī)療器械的安全性、有效性依法承擔責任。新條例的實施，既嚴肅落實了企業(yè)注冊人備案人的主體責任，也加大了對產(chǎn)品監(jiān)管的要求。在產(chǎn)品注冊檢驗、審批與監(jiān)管的流程中，針對此類非軟性薄膜包裝的避孕套，生產(chǎn)企業(yè)應提供更多內(nèi)容以證實試驗方法和結(jié)果的有效性。

沒有一種方法適合所有產(chǎn)品屬性和包裝形式，測試方法的選擇需要基于產(chǎn)品的具體情況確定。隨著避孕套產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，市場年輕化的需要，針對避孕套產(chǎn)品或包裝形式上的創(chuàng)新都需要結(jié)合實際檢測來驗證產(chǎn)品方法的適用性。

5.小結(jié)

本文通過試驗，對非軟性薄膜包裝（復合膜和聚苯乙烯碗體熱封密合的小碗式包裝）避孕套包裝完整性進行了方法探究，為后續(xù)該標準中包裝完整性方法完善提供了參考，更有利于規(guī)范生產(chǎn)與質(zhì)量控制，保證產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，促進避孕套產(chǎn)業(yè)發(fā)展。望在后續(xù)的日常檢驗中，通過收集更多此類包裝的避孕套的數(shù)據(jù)收集分析，以進一步完善相應的試驗方法，規(guī)范行業(yè)要求。