華之卉，高帥鵬，任雅芳，劉秋蓮，葛春麗，陳楠*（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)人民醫(yī)院（鄭州人民醫(yī)院）藥學(xué)部，鄭州 45000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 45000；.魯山縣人民醫(yī)院藥劑科，河南 魯山46700；4.河南中醫(yī)藥大學(xué)人民醫(yī)院（鄭州人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 45000）

雷珠單抗注射液是重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，能抑制VEGF-A受體從而阻斷眼底新生血管生成，這正是其用于治療濕性（新生血管性）年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的關(guān)鍵因素[1]。目前，雷珠單抗已在各大眼底病指南中作為眼底新生血管性疾病的推薦用藥[2]。

既往觀點認(rèn)為眼部使用抗VEGF藥物的劑量極小，產(chǎn)生的不良反應(yīng)也多為注射操作引起，且由于血眼屏障的存在，藥物不會進(jìn)入體循環(huán)引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)[3]。但近年來越來越多的研究表明，局部注射抗VEGF藥物可導(dǎo)致全身血漿游離VEGF的水平大大降低，并有可能持續(xù)至治療后一個月[4]。全身性抑制作用是導(dǎo)致抗VEGF藥物全身不良反應(yīng)的重要因素。

本文結(jié)合1例糖尿病黃斑水腫患者玻璃體內(nèi)注入雷珠單抗注射液后出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)并進(jìn)行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，44歲，因“血糖高10年，視物模糊、手足麻木3年，加重伴胸悶10 d”入住本院，先后入住內(nèi)分泌代謝科、腎內(nèi)科、眼科，于2021年1月16日行雙眼玻璃體腔注藥術(shù)，于顳上側(cè)角膜緣后約4.0 mm處垂直鞏膜進(jìn)針注入雷珠單抗注射液0.5 mg，術(shù)后生命體征穩(wěn)定。玻璃體腔注藥后約6 h，患者出現(xiàn)頭部不自主抖動，神經(jīng)內(nèi)科會診建議完善頭顱磁共振成像（MRI）、磁共振血管成像（MRA）。術(shù)后第1日，頭顱MRI回示：雙側(cè)額葉皮層下區(qū)、側(cè)腦室旁、右側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)放射冠區(qū)散在缺血灶改變。頭部不自主抖動無緩解，再次請神經(jīng)內(nèi)科會診。術(shù)后第2日神經(jīng)內(nèi)科會診考慮錐體外系反應(yīng)，原因待查：藥物性？代謝性？建議轉(zhuǎn)科，明確錐體外系反應(yīng)原因。當(dāng)日轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科，轉(zhuǎn)入后查體：患者頭部及雙上肢不自主抖動，可間斷出現(xiàn)雙手舞動。四肢肌力5級，雙上肢肌張力稍高，雙下肢肌張力正常，腱反射（＋＋），雙側(cè)巴氏征陰性。神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師向藥師發(fā)來咨詢：患者目前的錐體外系癥狀是否和藥物有關(guān)？藥師查閱相關(guān)資料，考慮雷珠單抗與錐體外系發(fā)生具有時間邏輯關(guān)系，藥物相關(guān)因素不能排除，建議積極完善檢查，排除疾病相關(guān)因素，必要時給予對癥治療。醫(yī)師擬完善腦電圖檢查，排除癲癇，患者及家屬拒絕。給予改善循環(huán)、控制血壓、腎保護(hù)等對癥支持治療。術(shù)后第4日，患者頭部及雙上肢不自主抖動較前減輕，無雙手不自主舞動。術(shù)后第5日頭部及雙上肢不自主抖動基本消失。術(shù)后第6日轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科繼續(xù)治療。之后未再出現(xiàn)頭部及雙上肢不自主抖動及雙上肢舞動。藥師和醫(yī)師討論后，考慮該患者錐體外系反應(yīng)與雷珠單抗使用關(guān)系較大，為藥物性錐體外系反應(yīng)。

2 分析與探討

2.1 雷珠單抗與錐體外系反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價

首先，經(jīng)詢問，患者無帕金森病家族史及相關(guān)環(huán)境因素，既往糖尿病10年余，發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病黃斑水腫3個月，無雙上肢及頭部不自主抖動史。其次，患者發(fā)病前應(yīng)用的藥物為既往長期使用的降糖藥物，一直以來并未出現(xiàn)類似不良反應(yīng)。再次，除雷珠單抗外，其他藥物（包括入院后新加的妥布霉素地塞米松滴等滴眼劑）均在發(fā)病時至癥狀緩解后仍然使用。最后，玻璃體內(nèi)注入雷珠單抗后，約6 h出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，未進(jìn)行對癥治療，該反應(yīng)持續(xù)5 d消失（期間未再次使用雷珠單抗），這既符合藥物與不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間順序，也符合藥物代謝規(guī)律。對上述病例采用“諾氏評估量表法”[5]和“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行不良反應(yīng)因果關(guān)系評價，諾氏評估量評分為5分，國家國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果為很可能，考慮該患者發(fā)生錐體外系反應(yīng)與雷珠單抗的因果關(guān)系是很可能，見表1、2。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表

表2 藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價結(jié)果

2.2 雷珠單抗不良反應(yīng)報道情況

目前，雷珠單抗僅供眼玻璃體內(nèi)注射使用，以玻璃體出血、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂及視網(wǎng)膜色素上皮脫離等眼部不良反應(yīng)報道最多，這也是抗VEGF類藥物眼部注射不可避免的不良反應(yīng)類型；其他系統(tǒng)不良反應(yīng)以心血管意外、神經(jīng)系統(tǒng)尤其是腦血管意外（腦缺血、腦梗死等）報道較多，是說明書外信號強度及報告數(shù)目最多的嚴(yán)重不良反應(yīng)信號。其中，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)還有血管性癡呆、偏頭痛等[6]。雷珠單抗的全身不良反應(yīng)與藥物進(jìn)入血液循環(huán)引起全身 VEGF 水平下降有關(guān)。例如，抗VEGF藥物導(dǎo)致血管內(nèi)一氧化氮耗竭、血小板聚集及前列環(huán)素水平降低進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮的再生能力被抑制[6]。

筆者以雷珠單抗、錐體外系、震顫/抖動等為關(guān)鍵詞，在萬方、中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，僅查找到1例懷疑雷珠單抗導(dǎo)致帕金森病（錐體外系疾?。┑膱蟮?。該病例為一名72歲的年齡相關(guān)性黃斑變性患者，每月接受0.5 mg雷珠單抗的玻璃體內(nèi)給藥治療，為期3個月，隨訪2個月，未發(fā)現(xiàn)異常。2年后由于疾病進(jìn)展，患者再次接受每月0.5 mg雷珠單抗的玻璃體內(nèi)給藥治療，為期6個月。第二周期治療停藥后3個月，患者因左手間歇性震顫就診于運動障礙診所，之后因震顫和運動遲緩加重導(dǎo)致步態(tài)障礙和疲勞，使用左旋多巴/卡比多巴改善癥狀。雷珠單抗的強化玻璃體內(nèi)給藥與帕金森相關(guān)癥狀和體征的發(fā)作之間存在很強的生物學(xué)合理性和時間關(guān)系，這表明抗VEGF藥物可能作為額外的危險因素，加速帕金森病相關(guān)神經(jīng)變性進(jìn)程，持續(xù)而強烈給予VEGF抑制會導(dǎo)致患者多巴胺能神經(jīng)元退化[7]。

以其他VEGF 抑制劑如貝伐單抗、阿柏西普，錐體外系反應(yīng)、神經(jīng)退行性疾病等進(jìn)行檢索發(fā)現(xiàn)一項來自意大利 ADR 自發(fā)報告系統(tǒng)研究，報告了3例玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗及1例阿柏西普導(dǎo)致的錐體外系綜合征病例[8]。同樣，在美國食品藥品監(jiān)督管理局的不良事件報告系統(tǒng)中，也報告了3例使用貝伐單抗后發(fā)生神經(jīng)退行性疾病的病例[9]。

2.3 錐體外系反應(yīng)可能的發(fā)生機制

有研究證據(jù)表明，VEGF信號途徑可以直接和間接改善多巴胺神經(jīng)元的存活[10-12]。在實驗?zāi)Ｐ椭校琕EGF的給藥可抑制帕金森模型中多巴胺神經(jīng)元的丟失，尤其是在黑質(zhì)和紋狀體中多巴胺神經(jīng)元的丟失[13]，這也可能是預(yù)防多巴胺神經(jīng)元死亡和帕金森進(jìn)展的潛在治療靶點。

血漿游離VEGF水平的降低也導(dǎo)致色素上皮衍生因子（PEDF）的降低，PEDF 是一種神經(jīng)保護(hù)蛋白，可促進(jìn)細(xì)胞存活[14]。此外，低水平的VEGF可能會損害神經(jīng)組織的灌注，導(dǎo)致局部缺血和自由基產(chǎn)生[13]。抑制VEGF還會導(dǎo)致神經(jīng)元突觸功能和可塑性下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)元信號傳導(dǎo)受損[15]。VEGF具有神經(jīng)保護(hù)作用，可抑制細(xì)胞凋亡，刺激神經(jīng)發(fā)生并激活抗氧化劑[12，16]。吳玉斌等[17]研究發(fā)現(xiàn)VEGF基因表達(dá)的功能多態(tài)性與中國漢族人群發(fā)生帕金森病的風(fēng)險增加相關(guān)。具體而言，雷珠單抗與 VEGF-A 結(jié)合，VEGF-A是VEGF家族的五種亞型之一，也是血管通透性最強的誘導(dǎo)劑之一，在幾種體外和體內(nèi)帕金森病模型中均顯示出神經(jīng)保護(hù)作用[10，18-19]。兩者結(jié)合后，增加神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。

Sultana等[1]通過對世界衛(wèi)生組織（WHO）國際自發(fā)報告VigiBase數(shù)據(jù)庫中VEGF相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，指出目前的研究提示玻璃體內(nèi)使用雷珠單抗與帕金森氏病存在潛在信號。玻璃體內(nèi)長期使用抗VEGF藥物可能會導(dǎo)致VEGF水平持續(xù)而持久的抑制，而這又可能在具有較高基線此類事件風(fēng)險的人群中觸發(fā)了神經(jīng)退行性事件。目前觀察到的可疑神經(jīng)系統(tǒng)事件的發(fā)作可能與患者暴露的高累積劑量抗VEGF藥物有關(guān)，這也支持了抗 VEGF 藥物增加這類人群神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險的論點。本報道中患者僅使用一次就發(fā)生錐體外系反應(yīng)，可能與其糖尿糖長期控制不佳有關(guān)。

3 結(jié)語

盡管目前這些發(fā)現(xiàn)似乎都表明玻璃體內(nèi)使用抗VEGF藥物可能會增加神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，但這種風(fēng)險很可能主要與基線神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險較高的人有關(guān)（如阿爾茨海默病的家族史，帕金森病，無法控制的糖尿病等）以及正常劑量下有過度抑制VEGF風(fēng)險的人[1]。但目前報道病例數(shù)較少，仍需要大型藥物流行病學(xué)研究予以證實。鑒于玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物對于預(yù)防或減慢視網(wǎng)膜新生血管疾病患者的失明非常有效，若證實玻璃體內(nèi)抗VEGF 藥物增加潛在的神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，對于有任何潛在神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險患者，在使用此類藥物時均應(yīng)進(jìn)行預(yù)期益處與風(fēng)險的權(quán)衡。