陶林 張磊 李姣 王可欣 楊鋒*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046

2. 陜西高校青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，陜西 咸陽 712046

3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)是以骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致骨脆性增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)上升為主要特征的臨床常見的系統(tǒng)性骨骼代謝疾病[1]。我國(guó)60歲以上人口已超過2.1億，65歲以上人口近1.4億[2]，65歲以上人群POP患病率高達(dá)32.0 %[3]。脆性骨折是POP的嚴(yán)重后果，危害極大，是患者傷殘及死亡主要的原因之一。因此，POP的及時(shí)診斷與合理治療對(duì)預(yù)防脆性骨折、減少患者傷亡極為重要。

POP的治療方式較多，但以藥物治療為主，包括以雙膦酸鹽為代表的抑制破骨細(xì)胞藥物、以降鈣素為代表的抑制骨吸收藥物、以特立帕肽為代表的促進(jìn)骨形成藥物、雌激素調(diào)節(jié)劑以及中藥等[4]。此外，物理治療、針灸等外治法也具有一定的輔助治療效果[5-6]。

熱敏灸是選擇熱敏穴位利用懸灸產(chǎn)生透熱、擴(kuò)熱、傳熱作用的一種新灸法，它可以通過經(jīng)氣傳導(dǎo)以形成局部不熱而遠(yuǎn)部熱、深部熱、患部熱的效果，從而顯著提高療效[7]。灸法偏補(bǔ)，熱敏灸是在傳統(tǒng)灸法基礎(chǔ)上改進(jìn)發(fā)展起來的更為有效的創(chuàng)新灸法，能溫陽補(bǔ)腎，起到強(qiáng)筋健骨作用，對(duì)POP的臨床治療效果較為顯著[8]。雖然多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (randomized controlled trial，RCT)結(jié)果支持熱敏灸治療POP的效果，但研究樣本量小，結(jié)論推廣受到限制。因此本研究擬通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析深入探討熱敏灸治療POP的效果，以期為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)公開發(fā)表的熱敏灸治療POP的RCT；(2)經(jīng)國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)或中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上確診為POP的患者；(3)干預(yù)措施：治療組采用單純熱敏灸或熱敏灸聯(lián)合對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)POP藥物治療或常規(guī)針灸治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：總有效率、骨密度(bone mineral density，BMD)、視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、生活質(zhì)量量表(short form 36-item health survey，SF-36)、不良反應(yīng)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)、血清骨鈣素(bone-γ-carboxyglutamic acid-containing protein，BGP)、血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，B-ALP)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(carboxyterminal propeptide of typeⅠprocollagen，CTX)以及Ⅰ型膠原氨基末端肽(N-telopeptide of typeⅠprocollagen ，NTX)等指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)綜述、經(jīng)驗(yàn)薈萃、個(gè)案、隊(duì)列研究等文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)密，樣本量<20的文獻(xiàn)；(3)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整、不可獲取或有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

從CNKI、VIP、Wanfang、SinoMed和PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)搜集建庫(kù)至2021年8月關(guān)于熱敏灸治療POP的中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“熱敏灸”“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”"Heat sensitive moxibustion""Primary Osteoporosis"。為防止遺漏，閱讀相關(guān)已發(fā)表Meta相關(guān)參考文獻(xiàn)，用以補(bǔ)充文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)的篩選與資料提取

由2名研究人員獨(dú)自瀏覽全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)自決定是否納入，意見不一時(shí)兩人協(xié)商或交由第3名研究員處理。完成篩選后，由2名研究者獨(dú)自提取資料(包括作者姓名、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)方式、干預(yù)時(shí)間與療程、樣本量、患者平均年齡、患者平均病程、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素等)，提取數(shù)據(jù)后進(jìn)行相互核對(duì)，統(tǒng)一意見。若評(píng)價(jià)意見差異較大，則交由第3名研究員處理。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，2名研究者將文獻(xiàn)分別獨(dú)立地對(duì)以下每個(gè)條目做出“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”的評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告以及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

使用Stata16軟件對(duì)1.4中獲取的數(shù)據(jù)合并分析。合并效應(yīng)量：計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)，計(jì)量資料采用均值差(mean difference，MD)，以各效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間(95% confidence interva，95%CI)表示結(jié)果，Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。當(dāng)各研究異質(zhì)性不高時(shí)，即I2<50 %，P>0.10，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)各研究異質(zhì)性較高時(shí)，即I2≥50 %，P<0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)異質(zhì)性較高的指標(biāo)使用亞組分析、Meta回歸、以及敏感性分析等方法分析異質(zhì)性來源，或者只進(jìn)行描述性分析。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)文獻(xiàn)數(shù)量≥8個(gè)的指標(biāo)使用漏斗圖分析其潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)111篇，使用NoteExpress剔除69篇重復(fù)文獻(xiàn)后獲得相關(guān)42篇。閱讀全文并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終共納入14篇[9-22]，見圖1。

2.2 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

本研究共納入14篇[9-22]文獻(xiàn)，其中13篇中文[9-14,16-22]，1篇英文[15]，受試者共921例，治療組464例，對(duì)照組457例，具體信息見表1。

表1 納入研究的基本信息特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的14篇文獻(xiàn)均為RCT，其中10篇[9-18]使用隨機(jī)數(shù)字表，3篇[19-21]僅提及隨機(jī)，1篇[22]按照患者意愿隨機(jī)(判定為高風(fēng)險(xiǎn))。1項(xiàng)研究[16]提及分配隱藏，其余研究均未說明。所有研究均未說明是否實(shí)施盲法。14篇文獻(xiàn)信息均相對(duì)完整。在14篇文獻(xiàn)中，未發(fā)現(xiàn)選擇性的報(bào)道。1項(xiàng)研究[12]基線情況未詳細(xì)說明，判定為高風(fēng)險(xiǎn)，未發(fā)現(xiàn)其他明顯偏倚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率：共有9篇文獻(xiàn)報(bào)道了熱敏灸治療POP的總有效率，研究間異質(zhì)性低(I2=0 %，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，提示治療組總有效率高于對(duì)照組，差異顯著[OR=1.48，95%CI(0.95，2.01)，P<0.01]。見圖3。

圖3 總有效率的森林圖

2.4.2BMD：納入的文獻(xiàn)中有8項(xiàng)研究對(duì)熱敏灸治療POP的BMD進(jìn)行了報(bào)道，研究間異質(zhì)性較高(I2=60.69%，P<0.01)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，差異顯著[MD=0.05，95%CI(0.02，0.07)，P<0.01]，見圖4。以各研究患者的平均年齡為協(xié)變量進(jìn)行Meta回歸，tau2=0.000 864，回歸擬合較好，I2=64.63 %，P=0.55，即年齡貢獻(xiàn)了64.63 %的異質(zhì)性，其95%CI(-0.003 3，0.006 3)，P=0.01<0.05，回歸結(jié)果可信，氣泡圖見圖5。

圖4 BMD的森林圖

圖5 以平均年齡為協(xié)變量的BMD值Meta回歸圖

2.4.3VAS評(píng)分：納入的文獻(xiàn)中有6項(xiàng)研究對(duì)熱敏灸治療POP治療結(jié)束時(shí)的VAS疼痛評(píng)分進(jìn)行了比較，研究間具有高異質(zhì)性(I2=88.59 %，P<0.01)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，差異顯著[MD=-1.13，95%CI(-1.49，-0.76)，P<0.01]，見圖6。經(jīng)敏感性分析，VAS評(píng)分的異質(zhì)性來源于熊東林[19]的研究，剔除該文獻(xiàn)數(shù)據(jù)后異質(zhì)性明顯降低(I2=35.70 %，P=0.18)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，差異顯著[MD=-1.36，95%CI(-1.50，-1.22)，P<0.01]。

圖6 VAS評(píng)分森林圖

2.4.4SF-36總分：共有4項(xiàng)研究報(bào)道了熱敏灸治療POP治療結(jié)束時(shí)的SF-36總分，研究間異質(zhì)性高(I2=87.17 %，P<0.01)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型，差異不顯著[MD=-1.55，95%CI(-6.76，9.81)，P=0.71]，見圖7。

圖7 SF-36總分森林圖

2.4.5骨代謝指標(biāo)：熱敏灸在一定程度上能提高OPG的水平[MD=49.73，95%CI(22.81，76.65)，P<0.01]，降低CTX[MD=-0.18，95%CI(-0.22，-0.14)，P<0.01]以及NTX[MD=-0.66，95%CI(-0.86，-0.47)，P<0.01]的水平。BGP[MD=-0.33，95%CI(-2.81，2.15)，P=0.79]，B-ALP[MD=-18.08，95%CI(-38.46，2.29)，P=0.08]無顯著差異。見表2。

表2 骨代謝指標(biāo)Meta分析匯總

2.4.6不良反應(yīng)：僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[15]治療組出現(xiàn)頭暈1例，對(duì)照組出現(xiàn)厭食2例，1項(xiàng)研究[10]僅對(duì)照組出現(xiàn)輕微嘔吐2例。

2.4.7發(fā)表偏倚：有8篇及以上文獻(xiàn)對(duì)總有效率以及BMD進(jìn)行了報(bào)道，故進(jìn)行發(fā)表偏倚分析?？傆行事┒穲D兩側(cè)基本對(duì)稱，結(jié)論相對(duì)可靠。BMD漏斗圖不完全對(duì)稱，其原因也許和本次研究納入的文獻(xiàn)可能存在多重發(fā)表的情況有關(guān)。見圖8。

圖8 總有效率及BMD的發(fā)表偏倚

3 討論

POP早期僅出現(xiàn)骨量丟失，可無臨床癥狀，隨著骨量進(jìn)一步流失、骨強(qiáng)度下降，會(huì)出現(xiàn)疼痛、骨折、骨骼畸形等癥狀體征。目前學(xué)界公認(rèn)的POP發(fā)病主要病理機(jī)制是破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收與成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成的偶聯(lián)平衡被打破，骨吸收大于骨形成，骨量持續(xù)流失，繼而骨強(qiáng)度降低，骨脆性增加[23]。POP的治療方法較多，主要包括藥物治療、物理治療以及中醫(yī)外治等。藥物治療效果較為明顯，但存在服藥時(shí)間長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、患者依從性差、藥物不良反應(yīng)等問題[24]。因此需要尋找一種簡(jiǎn)便效佳的治療手段。

POP在中醫(yī)學(xué)中無對(duì)應(yīng)病名，大致屬“骨痿”“骨枯”“骨痹”等疾病范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為POP是由于腎中陽氣虧虛，無力固攝骨中精微引起的，因此中醫(yī)主要以溫腎扶陽進(jìn)行治療[25]。灸法是借助艾草燃燒產(chǎn)生熱力及自身的藥力以刺激經(jīng)絡(luò)腧穴，達(dá)到溫陽、散寒、固脫等作用。相關(guān)POP臨床研究顯示，灸法能夠有效增加BMD，降低疼痛，下調(diào)血清中的BGP、ALP以及TRACP5b含量，調(diào)節(jié)骨代謝，改善POP[26-28]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究顯示，灸法可能通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中Fas基因的表達(dá)，提高VEGF、TGF-β1、BGP、BMP-2的蛋白水平，減少成骨細(xì)胞凋亡數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞活性，平衡骨吸收與骨形成，從而有效改善POP[29-31]。熱敏灸是傳統(tǒng)灸法的改進(jìn)，它是通過艾草的熱力及藥力刺激熱敏腧穴，產(chǎn)生透熱、擴(kuò)熱、傳熱等熱敏灸感，從而激活經(jīng)絡(luò)感傳，提升臨床療效的一種灸法[7]。傳統(tǒng)灸法僅通過對(duì)腧穴施灸，效力僅存在于施灸部位，并未激發(fā)循經(jīng)感傳，因此療效一般。而熱敏灸通過對(duì)“熱敏點(diǎn)”施灸，呈現(xiàn)“小刺激大反應(yīng)”的腧穴特異性反應(yīng)，更容易激發(fā)經(jīng)脈感傳，引導(dǎo)氣至病所，所謂“灸之道，氣至而有效”[32]。

本研究在現(xiàn)有臨床研究的基礎(chǔ)上，通過循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)熱敏灸治療POP的證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)并總結(jié)。研究結(jié)果顯示，熱敏灸能夠在一定程度增加POP患者的BMD，降低POP患者骨骼疼痛，提升OPG，抑制破骨細(xì)胞過度表達(dá)、降低CTX、NTX等蛋白表達(dá)，降低骨轉(zhuǎn)化率，改善骨高代謝狀態(tài)，從而改善POP。但目前納入Meta分析的文獻(xiàn)質(zhì)量均不高，文獻(xiàn)的偏倚客觀存在，使研究結(jié)論具有一定程度的局限性。納入文獻(xiàn)的不足之處有：在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，納入文獻(xiàn)均非盲法，大部分文獻(xiàn)未進(jìn)行分配隱藏，部分文獻(xiàn)隨機(jī)序列生成方式不合要求；在統(tǒng)計(jì)上，所收錄的文獻(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的整理和分析不夠規(guī)范；在結(jié)局指標(biāo)上，大部分研究未報(bào)道不良事件，無法對(duì)熱敏灸的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究周期較短，缺乏長(zhǎng)期研究數(shù)據(jù)及結(jié)局指標(biāo)，不能評(píng)估遠(yuǎn)期療效。而一些客觀因素也會(huì)導(dǎo)致本文結(jié)論具有風(fēng)險(xiǎn)性，比如檢測(cè)儀器存在差異，導(dǎo)致同一指標(biāo)的個(gè)別數(shù)據(jù)差異較大。

針對(duì)以上這些問題，今后的研究應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)密的方法學(xué)設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)適用于針灸研究的盲法。采取臨床多中心、大樣本的方式，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。延長(zhǎng)研究時(shí)間，記錄脆性骨折發(fā)生率等長(zhǎng)期結(jié)局指標(biāo)。嚴(yán)格執(zhí)行相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，以保證研究質(zhì)量，提高研究的可信度。