崔家睿 劉楠楠 朱天民 鄧婷婷 夏麗娜

成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，四川 成都 610075

食鹽是維持人體新陳代謝的必要物質(zhì)[1]。其主要成分是氯化鈉(NaCl，含鈉39.34 %，含氯60.66 %)，鈉離子和氯離子具有參與維持人體細(xì)胞外液的滲透壓、調(diào)節(jié)體內(nèi)酸堿平衡及維持神經(jīng)和肌肉的興奮性等重要生物學(xué)功能。但若攝入過(guò)量食鹽則會(huì)影響人體健康。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[2]顯示，長(zhǎng)期高鹽飲食可引起高血壓、心腦血管疾病等。隨著研究的深入，高鹽飲食也被發(fā)現(xiàn)是誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素，因此高鹽飲食與骨健康的關(guān)系也逐步受到了重視。而中醫(yī)學(xué)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就以“咸入腎、腎主骨、過(guò)咸傷骨”的理論對(duì)高鹽飲食同骨骼質(zhì)量之間的關(guān)系進(jìn)行了表述。然而，二者之間的具體機(jī)制目前并不完全清楚[3]?；诖耍瑸槊鞔_高鹽飲食影響骨骼質(zhì)量的病理機(jī)制，以科學(xué)理論為依據(jù)，指導(dǎo)臨床通過(guò)合理改善飲食的方式防治骨質(zhì)疏松癥，本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了綜述。

1 高鹽飲食可導(dǎo)致骨骼質(zhì)量下降

1.1 高鹽飲食可導(dǎo)致骨密度下降從而影響骨骼質(zhì)量

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明高鹽飲食對(duì)骨骼質(zhì)量有直接影響。賈歡歡等[4]研究了高鹽飲食60 d對(duì)雄性大鼠腰椎松質(zhì)骨的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高鹽飲食組(NaCl 20 g/kg)較正常對(duì)照組(NaCl 2.6 g/kg)的腰椎骨量減少，骨結(jié)構(gòu)變差。另有研究[5]顯示，攝入高鹽飲食(8 % NaCl/d)5個(gè)月的大鼠與正常飲食(0.8 % NaCl/d)的大鼠相比，其脛骨和股骨骨小梁的孔隙率顯著增加，骨密度顯著降低。骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)分析[5]也表明，高鹽飲食增加了大鼠的破骨細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)明顯減少了成骨細(xì)胞數(shù)量和骨體積。持續(xù)高鹽飲食(4 % NaCl食物顆粒+0.9 % 生理鹽水)2周，會(huì)加速小鼠正畸側(cè)牙齒的移動(dòng)，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性使骨密度降低，進(jìn)而導(dǎo)致牙周骨丟失[6]。觀(guān)察45 d高鹽飲食(4 % NaCl的食物+1 % NaCl的飲用水)對(duì)雄性小鼠(8～10周)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell, Treg)-輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)細(xì)胞軸的影響后發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可通過(guò)增加促進(jìn)破骨細(xì)胞生成的Th17細(xì)胞、抑制抗破骨細(xì)胞生成的Treg細(xì)胞發(fā)育，破壞Treg-Th17平衡而對(duì)骨骼健康產(chǎn)生不利影響[7]。楊陽(yáng)等[8]發(fā)現(xiàn)與采用卵巢切除的骨質(zhì)疏松模型小鼠相比，高鹽飲食組(切除卵巢，8 %高鹽飼料+生理鹽水)的破骨細(xì)胞生成增多、骨吸收活性升高、骨保護(hù)作用降低、骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)參數(shù)變化更為顯著，反映了高鹽飲食可通過(guò)刺激體內(nèi)破骨細(xì)胞分化、使其活性增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

1.2 高鹽飲食可能加重絕經(jīng)后婦女骨骼質(zhì)量惡化

已知雌激素缺乏是絕經(jīng)后婦女骨骼質(zhì)量惡化的主要原因[9]。雌激素既可通過(guò)可上調(diào)骨形成蛋白mRNA的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化；又可激活破骨細(xì)胞Fas/FasL通路，誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞凋亡[10]。高鹽飲食(8 % NaCl)喂養(yǎng)Dahl鹽敏感大鼠6周后，其雌激素相關(guān)受體α(estrogen-related receptor α, ERRα)表達(dá)顯著降低[11]。ERRα也被證實(shí)受到骨骼中雌激素的調(diào)節(jié)，在切除卵巢的成年大鼠骨骼中，其mRNA水平顯著降低[12]。另有研究[13]表明雌激素在慢性高鹽飲食(4 % NaCl，15周)過(guò)程中表現(xiàn)出對(duì)心臟、腎臟等靶器官的保護(hù)作用，并提出慢性高鹽飲食狀態(tài)可能加重雌激素減少所帶來(lái)的的負(fù)面影響。

高鹽攝入與絕經(jīng)后婦女骨骼質(zhì)量下降有直接關(guān)系。一項(xiàng)納入了537名絕經(jīng)后被診斷為骨質(zhì)疏松癥的婦女的研究[14]發(fā)現(xiàn)受試者的鈉攝入量與尿鈉排泄量呈正相關(guān)，且中、高尿鈉排泄組(≥2 g/ d)的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(I型膠原的C末端肽、骨鈣素)也顯著高于低尿鈉排泄組(<2 g/ d)，提示過(guò)量的鈉鹽攝入可能加速骨轉(zhuǎn)換。另有研究[15]顯示尿鈉排泄與骨礦物質(zhì)含量和骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density, BMD)呈負(fù)相關(guān)。針對(duì)2 779名絕經(jīng)后婦女的橫斷面研究[16]指出，高NaCl攝入量會(huì)降低腰椎BMD，并可能增加絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在人類(lèi)破骨細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中，隨著NaCl濃度的增加(>142 mmol/L)，核因子激活T細(xì)胞c1基因表達(dá)顯著增加，破骨細(xì)胞數(shù)量增加，骨吸收活性增強(qiáng)。這提示高濃度NaCl可直接促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，增強(qiáng)其活性，并可能由此影響骨骼質(zhì)量[17]。

但也有研究沒(méi)有得到高鹽攝入與骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的結(jié)果。對(duì)185名45～70歲的婦女進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)其尿磷、鈣、鉀排泄率隨著尿鈉增加而增加，但不同尿鈉水平之間的血清維生素D和甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)水平變化并不顯著，使用骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)受試者進(jìn)行分級(jí)后，也未發(fā)現(xiàn)其尿鈉水平間的顯著差異[18]。來(lái)自薈萃分析[19]的結(jié)果顯示，鈉攝入量與骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)其與BMD之間的顯著相關(guān)性。基于該薈萃分析納入的研究間異質(zhì)性較高，未來(lái)可能還需開(kāi)展更多的研究來(lái)進(jìn)一步揭示高鹽飲食與骨骼質(zhì)量之間的確切關(guān)系。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)高鹽飲食影響骨骼質(zhì)量的病機(jī)認(rèn)識(shí)

2.1 過(guò)咸入腎傷骨

食鹽味極咸，“咸”在中醫(yī)中屬五味之一，而五味分別入五臟。《素問(wèn)·宣明五氣》曰：“五味所入：酸入肝，……，咸入腎，甘入脾，是謂五入”?！端貑?wèn)·至真要大論》也提到：“夫五味入胃，各歸所喜攻，酸先入肝，……咸先入腎”。此外，《靈樞·五味》也有：“五味各走其所喜，……谷味咸，先走腎”的論述?？梢?jiàn)，咸味與腎臟之間存在著密切的生理聯(lián)系。而中醫(yī)腎藏象理論又以“咸入腎、腎主骨、過(guò)咸傷骨”將“咸”與“骨”聯(lián)系起來(lái)，并在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有諸多描述，長(zhǎng)期指導(dǎo)著中醫(yī)骨病的治療?！鹅`樞·九針論》明確指出：“咸走骨”?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》也提到：“水生咸，咸生腎，腎生骨髓”。故中醫(yī)在治療腎病、骨病時(shí)常以咸味的鹽作為引經(jīng)之藥，將補(bǔ)腎壯骨藥品加以鹽制或配以鹽湯送服[20]。還有研究[21]發(fā)現(xiàn)，多種咸味中藥均歸腎經(jīng)，而這些具有補(bǔ)腎效果的中藥另具有促進(jìn)骨形成并防止骨丟失的作用。這也再次驗(yàn)證了中醫(yī)基礎(chǔ)理論中的“咸入腎、腎主骨”。

一方面，咸能入腎養(yǎng)腎；另一方面，若食咸味太過(guò)則會(huì)首先傷及腎臟，而腎在體合骨，故長(zhǎng)期高鹽飲食不僅會(huì)損傷腎臟功能，還會(huì)影響骨骼質(zhì)量?！端貑?wèn)·生氣通天論》明確提到：“味過(guò)于咸，大骨氣勞?！薄鹅`樞·九針論》也有“病在骨，無(wú)食咸”的經(jīng)典論述?！督饏T·中風(fēng)歷節(jié)病》更是直接指出：“咸則傷骨，骨傷則痿”。咸味特性主泄，《素問(wèn)·至真要大論》曰：“咸味涌泄”?！端貑?wèn)·寶命全角論》中也提到：“夫鹽之味咸者，其氣令器津泄?！毕倘肽I，但腎為封藏之本，主閉藏，儲(chǔ)五臟六腑之精氣，宜藏不宜泄。故過(guò)食咸味會(huì)損害腎的封藏之性，使腎開(kāi)泄太過(guò)而傷精，腎精虧虛無(wú)以養(yǎng)骨而骨痿。

2.2 過(guò)咸走血傷骨

咸還可走血、傷血而致血脈凝滯不通?！端貑?wèn)·五臟生成》篇曰：“多食咸，則脈凝泣而變色”。吳崑注：“咸為腎水，脈為心火，多食咸則脈為所克，故凝澀而變色?！薄端貑?wèn)·異法方異論》也指出：“鹽者勝血。”根據(jù)《爾雅》“勝，克也”，故“鹽者勝血”意為食鹽致使血脈瘀阻[22]?！鹅`樞·五味論》言：“血與咸相得則凝?！币舱f(shuō)明了過(guò)食咸味會(huì)造成血液凝滯不暢。而由《靈樞·本藏》中的“……經(jīng)脈者，所以行氣血而營(yíng)陰陽(yáng)，濡筋骨，利關(guān)節(jié)……”可見(jiàn)，氣血充盈則能夠營(yíng)養(yǎng)、濡潤(rùn)骨骼。清代王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中直接指出“痹有瘀血”，“骨痹”是追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)，中醫(yī)對(duì)于骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)，說(shuō)明瘀血可能會(huì)誘發(fā)骨質(zhì)疏松。血為氣之母，若過(guò)食咸味致脈絡(luò)瘀阻，凝澀不通，則瘀血蓄于體內(nèi)，阻滯氣機(jī)，影響臟腑正常氣化功能，導(dǎo)致津液輸布障礙，水谷精微布散失常，以致筋骨關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)而痿廢。而氣血又是人體臟腑功能活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，血瘀氣滯會(huì)加重臟腑功能的虛損狀態(tài)，形成瘀血等病理產(chǎn)物，造成瘀血積聚與骨失所養(yǎng)之間的惡性循環(huán)[23]。

此外，瘀血還會(huì)引起骨質(zhì)疏松性骨痛?！夺t(yī)林改錯(cuò)》提到：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀?！痹?dú)鉃槟I精所化，過(guò)食咸味損傷腎臟，腎虛精虧無(wú)以化氣，氣為血之帥，氣虛則無(wú)以運(yùn)血通脈，漸成血瘀，血脈凝澀不暢，不通則痛。臨床常見(jiàn)骨質(zhì)疏松癥患者伴腰背疼痛癥狀。而血脈凝滯，無(wú)法濡養(yǎng)、榮潤(rùn)骨骼，還會(huì)加劇已形成的骨痿，進(jìn)而出現(xiàn)腰膝酸軟、下肢痿弱等一系列癥狀[24]。

3 高鹽飲食影響骨骼質(zhì)量的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制

3.1 高鹽飲食可致鈣磷代謝紊亂和代謝性酸中毒而影響骨骼質(zhì)量

高鹽飲食在增加尿鈉排泄的同時(shí)會(huì)使尿鈣排泄平行增多[25]。一方面是由于鹽誘導(dǎo)腎小球?yàn)V過(guò)率增高，另一方面則是因?yàn)殁c離子和鈣離子在近端小管和亨利氏襻存在共同的吸收途徑，故當(dāng)NaCl攝入增多時(shí)，鈉離子和鈣離子在腎小管的重吸收均減少[26]。而尿鈣流失可造成鈣負(fù)平衡，影響正常的鈣磷代謝，促使機(jī)體釋放PTH，激活并增加破骨細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)骨吸收，進(jìn)而引起骨丟失[27]。

此外，高鹽飲食影響骨骼質(zhì)量、誘發(fā)骨丟失的另一個(gè)可能機(jī)制是引起代謝性酸中毒。有研究[28-29]提到長(zhǎng)期高鹽飲食引起的機(jī)體鈉負(fù)荷增加會(huì)減少機(jī)體對(duì)磷酸鹽和碳酸氫鹽的重吸收，導(dǎo)致血清pH值和碳酸氫鹽水平下降，發(fā)生輕度代謝性酸中毒。骨礦物質(zhì)的溶解度對(duì)pH值是高度敏感的，pH< 7.0的酸性環(huán)境會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收、增加破骨細(xì)胞的吸收表面而誘導(dǎo)骨礦物質(zhì)溶解[30-31]。代謝性酸中毒可激活破骨細(xì)胞并抑制成骨細(xì)胞活性，通過(guò)環(huán)氧化酶依賴(lài)的機(jī)制增加核因子κB受體活化因子配體的表達(dá)，促進(jìn)骨吸收，進(jìn)而造成骨鈣丟失[32-34]。

3.2 高鹽飲食可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而影響骨骼質(zhì)量

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)是人體重要的水鹽代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要由腎素、血管緊張素(angiotensin, Ang)I、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)、Ang II、醛固酮(aldosterone, Ald)等構(gòu)成，起到調(diào)節(jié)體液和電解質(zhì)平衡以維持血壓穩(wěn)定的作用[35]。Ald作為RAAS的終產(chǎn)物能夠促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)鈉離子和水分的重吸收，增加鈉、鉀離子交換而保鈉排鉀以調(diào)節(jié)細(xì)胞外液容量和電解質(zhì)。

高鹽飲食可能通過(guò)改變相關(guān)基因表達(dá)而激活RAAS。連續(xù)3周給SD大鼠喂食含8 % NaCl的高鹽飲食，增加了其腎臟中RAAS成分的表達(dá)，包括Ang II和血管緊張素II -1型受體(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)[36]。另有研究[37]證實(shí)高濃度鹽水(NaCl 2.5 g/L)可顯著增加Ang II的濃度及RAAS相關(guān)基因(血管緊張素原基因、腎素基因和ACE)的表達(dá)。

RAAS與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[38]。一方面，RAAS的組成成分被發(fā)現(xiàn)存在于骨組織中。在小鼠股骨骨折愈合過(guò)程中，ACE、AT1R和血管緊張素II -2型受體均在骨膜骨痂的成骨細(xì)胞和肥大軟骨細(xì)胞中表達(dá)，抑制ACE可加速骨折愈合與重建[39]。在人的成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及骨細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)了鹽皮質(zhì)激素受體[40]。另一方面，RAAS能夠調(diào)控骨代謝。首先，RAAS與PTH之間存在直接的雙向聯(lián)系。PTH作為一種體液調(diào)節(jié)因子在調(diào)控鈣、磷代謝及骨轉(zhuǎn)換的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。用Ald(0.75 μg/h)和1 % NaCl處理大鼠，4周后發(fā)現(xiàn)鈣、鎂離子的排泄量顯著增加，循環(huán)內(nèi)的鈣、鎂離子逐漸減少，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH水平升高，刺激骨吸收，BMD和皮質(zhì)骨強(qiáng)度明顯降低[39]。其次，RAAS與維生素D3之間也存在相互作用。進(jìn)入體內(nèi)的維生素D3先在肝臟脫氫，隨后在腎臟中酶的作用下轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)的1，25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3][41]，由1,25(OH)2D3與靶組織中細(xì)胞核內(nèi)的維生素D受體結(jié)合[42]。動(dòng)物研究[43]表明，給糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥小鼠補(bǔ)充1,25(OH)2D3可減少Ang II產(chǎn)生，抑制RAAS成分的活性，降低破骨細(xì)胞表達(dá)，改善松質(zhì)骨骨量丟失。綜上，高鹽飲食可能通過(guò)改變ACE、Ang II等RAAS成分的活性和水平進(jìn)而調(diào)控骨代謝。

3.3 高鹽飲食通過(guò)增加上皮鈉離子通道表達(dá)而影響骨骼質(zhì)量

上皮鈉離子通道(epithelial sodium channel, ENaC)是一種非電壓依賴(lài)性鈉離子通道，屬于ENaC/退化因子基因離子通道家族[44]。ENaC具有定向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)鈉離子以維持細(xì)胞內(nèi)外鈉平衡和血壓的重要功能[45]。研究[46]發(fā)現(xiàn)ENaC不僅存在于上皮組織中，還存在于軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞等骨細(xì)胞中。ENaC可通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖分化而影響成骨功能[45,47]。抑制體外培養(yǎng)的破骨細(xì)胞上的ENaC，使破骨細(xì)胞的活性下降、組織蛋白酶K表達(dá)下調(diào)、骨吸收功能受到明顯抑制[48]。

高鹽飲食可增加ENaC的表達(dá)。動(dòng)物研究[49]發(fā)現(xiàn)高鹽飲食(4 % NaCl)喂養(yǎng)大鼠3周可顯著增強(qiáng)其腎皮質(zhì)中ENaC的表達(dá)和活性。另有研究[11]顯示高鹽飲食(8 % NaCl)能夠通過(guò)抑制大鼠ERRα的表達(dá)，而促進(jìn)β-ENaC和γ-ENaC的mRNA表達(dá)。這提示高鹽飲食可能通過(guò)上調(diào)ENaC表達(dá)而使骨吸收增強(qiáng)，造成骨骼質(zhì)量下降。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，大量臨床與實(shí)驗(yàn)研究[50-52]均已證明長(zhǎng)期高鹽飲食對(duì)骨骼質(zhì)量的有害影響，其中少部分結(jié)果不一致的臨床研究可能由于樣本質(zhì)量相對(duì)較難控制，存在如觀(guān)察樣本少、觀(guān)察時(shí)間較短或是觀(guān)察過(guò)程中受試者補(bǔ)充過(guò)鈣質(zhì)等影響。高鹽飲食對(duì)骨健康的影響越來(lái)越受到人們的關(guān)注，本文從“咸入腎、腎主骨、過(guò)咸傷骨”和“咸傷血”后瘀血對(duì)骨骼的影響兩方面詳述了中醫(yī)對(duì)高鹽飲食影響骨骼質(zhì)量的病機(jī)認(rèn)識(shí)，再?gòu)拟}磷代謝紊亂、代謝性酸中毒、RAAS和ENaC影響骨代謝的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度切入，進(jìn)一步將咸味的鹽與骨代謝之間的內(nèi)在聯(lián)系與可能機(jī)制加以闡明。但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的相關(guān)機(jī)制研究大多集中于高鹽引起的鈣磷代謝紊亂和代謝性酸中毒兩方面，其余機(jī)制尚未完全清楚。中醫(yī)學(xué)中關(guān)于“咸入腎、腎主骨、過(guò)咸傷骨”和“咸傷血、血養(yǎng)骨”等中醫(yī)理論的機(jī)制研究更為稀少，目前主要集中于臨床應(yīng)用研究。故深入挖掘高鹽飲食對(duì)骨健康的影響機(jī)制，對(duì)于豐富中醫(yī)“咸”與“骨”關(guān)系的理論內(nèi)容、進(jìn)一步理解高鹽或相關(guān)補(bǔ)腎壯骨、活血化瘀中藥對(duì)骨代謝影響的病理生理學(xué)機(jī)制及日常生活中通過(guò)合理改善飲食習(xí)慣防治骨質(zhì)疏松癥等方面均具有重要意義。