黃海 豐杰 陳琪 劉耀升 周航 陳天鵬 何才劍 房謀昊 郄鳳卿 史曉林

1. 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310000

2. 解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心，北京 100048

3. 國家骨科與運動復臨床醫(yī)學研究中心，北京 100048

4. 東京癒心健康研究所，日本 東京

5. 浙江省新華醫(yī)院，浙江 杭州 310000

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)是一種以骨礦含量降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞，易發(fā)生骨折為特點的骨代謝疾病[1-2]。隨著社會人口老齡化程度的加快，骨質(zhì)疏松癥逐漸成為我國公共健康領域的一項重大問題。骨質(zhì)疏松癥雖然在中醫(yī)學上沒有直接出現(xiàn)，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇?！鹅`樞·本神》[3]曰:“精傷則骨酸痿厥”，提示骨痿以腎虛為本，《素問·陰陽應象大論篇》曰：“腎生骨髓，髓生肝”[4]，提醒在強調(diào)腎虛的同時也要關注肝臟在骨質(zhì)疏松演變過程中的重要作用。近年來研究表明[5-7]，鐵過載與腸道菌群是誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的兩個重要因素。而在中醫(yī)理論中，肝藏血主疏泄，若肝失疏泄，則氣血運行不暢，易瘀堵脈道，還會導致胃腸氣機升降失調(diào)，從而影響腸道功能的正常運轉(zhuǎn)。在某種程度上 ，“肝藏血主疏泄”這一生理功能與POP的兩大誘因-鐵過載和腸道菌群有著密切的聯(lián)系，故本文將基于“肝主疏泄”理論來探討原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與鐵過載和腸道菌群的相關性。

1 “肝藏血主疏泄”理論的內(nèi)涵

肝藏血，初見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“夫心藏神，肺藏氣，肝藏血……”，現(xiàn)主要指肝具有貯藏血液、調(diào)節(jié)血量、防止出血的作用。而肝主疏泄，其具體內(nèi)涵演變至今可分為[8]：①調(diào)暢情志；②調(diào)暢氣機；③協(xié)調(diào)脾胃氣機升降；④調(diào)暢血和津液的運行輸布；⑤促進膽汁分泌。如《讀醫(yī)隨筆》所言：“肝者，貫陰陽，統(tǒng)血氣……握升降之樞者也?！毖獙訇?，氣屬陽，肝貯藏血量充足，涵養(yǎng)肝氣，使其暢達，保障肝疏泄功能的正常運轉(zhuǎn)，而肝氣條達亦可維護氣血之運行，不致郁遏，為肝藏血功能的正常運轉(zhuǎn)提供基礎，故曰“肝體陰而用陽”，反映出肝藏血與主疏泄功能之間相互調(diào)節(jié)、互為基礎的密切關系。

2 “肝藏血主疏泄”理論與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥關系的探討

2.1 肝藏血主疏泄與POP

2.1.1調(diào)暢氣血養(yǎng)筋骨：《血證論》[9]曰:“以肝屬木,木氣沖和調(diào)達……則血脈通暢?！备螝鉀_和調(diào)達使人體中氣血運行通暢，且《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》[10]曰: “髓者，腎精所生……髓足者則骨強?！本?，氣血暢達，肝藏血充盈，則腎精充沛，骨髓得養(yǎng)而骨強。故《丹溪心法》[11]曰：“氣血沖和，萬病不生?！盦iu等[12]通過血氧水平依賴性磁共振成像(BOLD-MRI)研究骨密度與血氧代謝功能和骨髓灌注等生理參數(shù)的關系，發(fā)現(xiàn)周圍肌肉組織的血液循環(huán)變化是骨質(zhì)疏松的原因之一。黃鑫鵬[13]研究發(fā)現(xiàn)溫腎止痛顆粒能夠通過改善微循環(huán)來提高去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨量、骨密度，改善骨質(zhì)疏松癥狀。

2.1.2協(xié)調(diào)脾胃充骨髓：《靈樞·決氣》[14]曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨?！笔彻热胛?，經(jīng)脾胃運化為水谷精微，輸注于骨，充養(yǎng)骨髓。而脾臟的運化功能有賴于肝氣的暢達，故《臨證指南醫(yī)案》[15]曰：“木能疏土脾滯以行。”呂文學等[16]研究發(fā)現(xiàn)益腎健脾方可調(diào)節(jié)大鼠腎組織Wnt/β-catenin信號通路來改善去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度。楊鎧寧[17]研究發(fā)現(xiàn)健脾法可以提高去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠股骨骨密度，顯著下調(diào)血清ALP、TRACP水平。

2.2 肝藏血主疏泄功能失常與POP

2.2.1腸道菌群：人體的腸道中生活著由大約10萬億細菌組成的腸道微生物群[18]，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對于維持人體健康和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要的積極意義[19]。近年來大量研究[20-24]發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過免疫系統(tǒng)來來影響骨密度，并證實了腸道菌群-骨軸的存在。Chu等[25]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和氨基酸代謝可能是骨質(zhì)疏松的重要原因。作為調(diào)節(jié)骨代謝的重要因素-甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)，YU等[26]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群中分段絲狀菌通過促進PTH增的加TNF+T細胞和Th17細胞導致骨丟失。腸道菌群作為寄生在腸道的物種，其種類、數(shù)量必然受到腸道功能的影響。中醫(yī)學中，“心與膽相通，肝與大腸相通……”揭示了肝與大腸密不可分的聯(lián)系，《傷寒論淺注補正七卷》[27]中：“從肝膈行油膜中……從少腹之油膜以入于大腸則作利矣，故內(nèi)經(jīng)云肝與大腸通?！边M一步解釋了肝與大腸相通的內(nèi)涵。在生理功能上，肝失疏泄則津液輸布不暢，聚液成痰，飲停大腸，導致泄瀉，故肝失疏泄在影響腸道功能的同時影響腸道菌群。張歡等[28]通過研究發(fā)現(xiàn)，肝失疏泄使得膽汁酸分泌減少，高脂轉(zhuǎn)輸障礙，進而改變腸道微生物。綜上所述，肝的疏泄功能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)來影響骨代謝。

2.2.2鐵過載：鐵過載是指機體內(nèi)積聚的鐵離子超過人體所需導致的某些組織器官損害的病理現(xiàn)象[29]。而在血液、組織中過多蓄積的游離鐵則會影響骨量、骨微結(jié)構(gòu)以及骨的生物力學[30]。袁曄等[31]研究發(fā)現(xiàn)骨髓造血細胞自噬功能的異?？赡苁氰F蓄積引起骨量減少的原因。羅岑等[32]研究發(fā)現(xiàn)檸檬酸鐵銨劑量依賴性地抑制Wnt3a和C91誘導的ST2成骨分化，其機制可能是鐵過載抑制Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)錄激活。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素可通過PGC-1β降低鐵水平，抑制破骨細胞，進而減少骨量的丟失。與此同時，李紅專等[34]認為中醫(yī)學中的“血瘀”與鐵過載在致病因素、臨床表現(xiàn)以及預后轉(zhuǎn)歸等多方面都具有一定的相關性，杭海峰等[35]研究發(fā)現(xiàn)鐵蓄積能影響骨質(zhì)疏松大鼠的凝血功能，并且血液呈相對高凝狀態(tài)，骨髓中也有微血栓存在，這在一定程度上說明了“血瘀”與鐵過載的聯(lián)系性?！鹅`樞·營衛(wèi)生會篇》[36]曰：“老者之氣血衰，肌肉枯，氣道澀。”且《讀醫(yī)隨筆》[37]曰：“氣虛不足以推血，則血必有瘀?！庇纱说贸觯瑲庋?、氣道澀為老年人普遍的生理特點，而血瘀為老年人常見的病理特點。《靈樞·本臟》[38]曰:“是故血和則經(jīng)脈流行……筋骨勁強，關節(jié)清利矣。”說明氣血失和導致的血瘀是中老年人骨質(zhì)疏松的一大誘因，肝氣調(diào)達則血脈通暢，反之則瘀血痹阻于脈，而肝氣的涵養(yǎng)又依賴于肝的藏血功能。因此肝藏血主疏泄功能的失?？赡苁枪琴|(zhì)疏松的重要原因。

綜上所述，血瘀是骨質(zhì)疏松的宏觀病因，而鐵過載作為骨質(zhì)疏松分子生物層面的微觀因素，二者關系緊密。肝臟通過“藏血”“疏泄”等功能的協(xié)調(diào)運轉(zhuǎn)，在通利脈道的同時調(diào)節(jié)鐵代謝，從而預防骨質(zhì)疏松癥。

3 小結(jié)

總之，從中醫(yī)學角度看，肝藏血主疏泄功能失常導致脾胃不和、氣血失調(diào)是 POP的病機。而從分子生物學角度看，肝藏血主疏泄功能失常導致腸道菌群紊亂、鐵過載，進而誘發(fā)POP。然而POP的發(fā)展機制錯綜復雜，依舊存在以下問題：①腸道菌群紊亂和鐵過載在POP發(fā)展過程中是否會相互影響；②“肝藏血主疏泄”通過調(diào)控腸道菌群、鐵代謝來影響POP發(fā)生發(fā)展的作用機制和作用靶點尚不完善。本文圍繞“肝藏血主疏泄”理論，探討了肝臟與骨質(zhì)疏松癥的關系，并從腸道菌群和鐵代謝角度驗證了肝藏血疏泄功能在POP發(fā)展中的重要作用。