杜維冠 王海寧 孫建軍 劉 燁 洪天配

(北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100191)

腎上腺皮質(zhì)功能不全(adrenal insufficiency，AI)是一種少見的可能危及生命的疾病，病因分為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(primary adrenal insufficiency，PAI)、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(secondary adrenal insufficiency，SAI)和醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥[1]。由于起病隱匿，常常由于應激情況導致腎上腺危象才被診斷。AI的患病率和病因存在地區(qū)差異。欠發(fā)達國家中，PAI最常見的原因為腎上腺結(jié)核，SAI的常見原因是希恩綜合征；發(fā)達國家中，PAI的最常見原因為自身免疫病，SAI的常見原因為鞍區(qū)腫瘤及鞍區(qū)手術(shù)或放療導致的損傷[2～4]。我國缺少AI患病率和病因分析的全國流行病數(shù)據(jù)，僅有個別的單中心研究結(jié)果[5]。隨著影像學檢查和微創(chuàng)手術(shù)的普及，腎上腺和垂體疾病病例增加，手術(shù)病例也明顯增加，對AI的患病率和病因構(gòu)成帶來影響。本文回顧分析2011年4月～2021年9月我科住院治療57例AI的臨床資料，分析AI的病因構(gòu)成變化和臨床表現(xiàn)特點，旨在提高手術(shù)后AI的早期識別，改善對AI患者的管理。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

2011年4月～2021年9月在我科住院的AI患者，包括PAI和SAI患者。納入標準：①年齡滿18周歲；②有AI的臨床癥狀(如乏力、倦怠、食欲減退、體重下降)；③清晨血皮質(zhì)醇<5 μg/dl(我院正常值5～25 μg/dl)；④促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)興奮試驗或低血糖激發(fā)試驗中血皮質(zhì)醇峰值<18 μg/dl。排除標準：①先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)，未合并腎上腺占位；②長期應用外源性糖皮質(zhì)激素引起的醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

1.2 研究方法

病例收集：通過我院住院患者病歷管理系統(tǒng)，檢索出院診斷中包含“腎上腺皮質(zhì)功能不全”、“腎上腺危象”、“腎上腺結(jié)核”、“雙側(cè)腎上腺占位手術(shù)后”、“先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥”、“腺垂體功能不全”、“垂體瘤”和“垂體瘤術(shù)后”，根據(jù)納入和排除標準篩選患者。記錄納入患者的病歷資料，包括首診原因、主要癥狀與體征、既往手術(shù)及放療史、實驗室檢查、影像學資料、基因檢測結(jié)果等。

腎上腺功能評估：所有患者按照我科制定的AI的診療規(guī)范進行腎上腺功能評估：若無禁忌患者在糖皮質(zhì)激素替代治療前，均進行腎上腺功能評估和影像檢查[6，7]，內(nèi)容包括皮質(zhì)醇的節(jié)律、ACTH水平，清晨血皮質(zhì)醇≥5 μg/dl擬診PAI患者進行ACTH興奮試驗，擬診SAI患者進行低血糖激發(fā)試驗；影像學評估包括垂體MRI和腎上腺CT。懷疑免疫相關(guān)因素為病因的部分患者檢測抗核抗體、抗心磷脂抗體和腫瘤篩查。疑診單基因遺傳病患者進行基因測序。

PAI和SAI分組診斷標準[8，9]：PAI：清晨血皮質(zhì)醇<5 μg/dl且血漿ACTH>正常上限2倍；或清晨血皮質(zhì)醇≥5 μg/dl，ACTH未達正常上限2倍且在正常上限，ACTH興奮試驗皮質(zhì)醇峰值<18 μg/dl。SAI：清晨血皮質(zhì)醇<5 μg/dl同時滿足ACTH<正常下限；清晨血皮質(zhì)醇≥5 μg/dl，ACTH偏低，經(jīng)低血糖激發(fā)試驗峰值皮質(zhì)醇<18 μg/dl且垂體影像學提示存在鞍區(qū)病變或既往鞍區(qū)手術(shù)/放療史。

ACTH為電化學發(fā)光法免疫檢測(羅氏Cobas 8000 e801，Roche diagnostics)；皮質(zhì)醇、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)為電化學發(fā)光法免疫檢測(IMMULITE 2000 XPI，Siemens Healthcare Diagnostics)；葡萄糖、鈉檢測采用貝克曼全自動生化分析儀器AU5800。上述檢測項目均通過室內(nèi)質(zhì)控與室間質(zhì)評質(zhì)量控制標準。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)和實驗室檢查

根據(jù)納入和排除標準，共納入57例，其中PAI組21例，男14例，女7例，年齡(55.2±15.5)歲；SAI組36例，男12例，女24例，年齡(51.6±14.0)歲。

最常見的臨床癥狀為乏力(70.2%，40/57)和消瘦(42.1%，24/57)，24.6%(14/57)的患者有低血壓癥狀，存在納差、惡心和嘔吐等消化道癥狀的比例分別為40.4%(23/57)和38.6%(22/57)，其他常見癥狀為頭暈(19.3%，11/57)，見表1。PAI組最特征性表現(xiàn)是色素沉著(52.4%,11/21)，表現(xiàn)為口唇、黏膜、乳暈、皮膚關(guān)節(jié)皺褶處和瘢痕組織等位置的皮膚色素沉著(圖1)，SAI組無色素沉著。SAI組皮質(zhì)醇水平與PAI組差異無顯著性(P=0.459)，但PAI組ACTH較SAI組更高(P=0.000)。AI患者低鈉血癥比例50.9%(29/57)，2組血鈉均值133.4 g/L。貧血比例較高，達45.6%(26/57)，SAI組血紅蛋白水平較PAI組明顯降低(P=0.023)。SAI組FT3、FT4明顯低于PAI組(均P=0.000)。

表1 2組臨床特點和實驗室檢查結(jié)果比較

實驗室各項指標我院正常參考值：血皮質(zhì)醇8am：5～25 μg/dl；血ACTH8am：5～65 pg/ml；血紅蛋白：115～150 g/L；血鈉：135～145 mmol/L；FBG(空腹血糖)：3.9～6.1 mmol/L；FT3(游離三碘甲狀腺原氨酸)：2.3～4.2 pg/ml；FT4(游離甲狀腺素)：0.89～1.8 ng/dl；TSH(促甲狀腺激素)：0.55～4.78 μIU/ml

2.2 AI的病因構(gòu)成

PAI組病因：腎上腺結(jié)核9例；基因缺陷6例[5例CAH合并腎上腺占位(3例21羥化酶缺陷癥，2例17羥化酶缺陷癥)，其中3例CAH手術(shù)原因為髓樣脂肪瘤，術(shù)前CAH均未確診(圖2A～F)，脂肪密度(CT值-80～35 HU)的巨大腎上腺占位，壓迫腎上腺，導致其正常形態(tài)消失，2例CAH合并腎上腺占位，未手術(shù)；1例多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型(MEN-2A，RET基因突變)腎上腺嗜鉻細胞瘤術(shù)后]；惡性腫瘤腎上腺浸潤3例(腎上腺皮質(zhì)癌2例，轉(zhuǎn)移癌1例)；腎上腺出血2例：1例雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應用抗凝藥物預防深靜脈血栓導致雙側(cè)腎上腺出血(圖2G，H)，腎上腺可見橢圓形血腫、不規(guī)則增粗，內(nèi)部可見點片狀高信號，另1例抗磷脂綜合征抗凝治療伴發(fā)凝血功能異常導致雙側(cè)腎上腺出血；自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征Ⅱ型(autoimmune polyendocrine syndrome-Ⅱ，APS-Ⅱ)1例。不同時間分析病因：2011～2016年11例，其中腎上腺結(jié)核7例、基因缺陷3例、惡性腫瘤1例(9.1%)；2017年后10例中，腎上腺結(jié)核僅2例，基因缺陷3例,惡性腫瘤2例，APS-Ⅱ型1例和腎上腺出血2例(表2)。

SAI組病因：希恩綜合征7例，鞍區(qū)占位術(shù)后7例，垂體瘤壓迫8例，空泡蝶鞍7例，自身免疫性垂體炎1例，惡性腫瘤垂體轉(zhuǎn)移1例，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)相關(guān)性垂體炎5例。不同時間分析病因：2011～2016年7例，病因構(gòu)成為希恩綜合征4例和鞍區(qū)占位術(shù)后3例；2017年以后29例，除上述2種常見疾病外，垂體瘤壓迫(27.6%，8/29)、空泡蝶鞍(24.1%,7/29)、ICPIs相關(guān)性垂體炎(17.2%,5/29)成為SAI病因的重要組成部分(表2)。

表2 不同時間57例成人AI的病因構(gòu)成[n(%)]

3 討論

AI為少見病，西方人群中PAI發(fā)病率為10/100 000～20/100 000，SAI發(fā)病率略高，但也僅約為42/100 000，且AI發(fā)病率呈增長趨勢[8]。我國缺少AI發(fā)病率和病因構(gòu)成相關(guān)證據(jù)，本研究回顧性分析我科過去10年明確診斷AI患者的臨床資料，總結(jié)臨床特點并分析病因。

3.1 臨床特點

無論PAI還是SAI，核心都是糖皮質(zhì)激素缺乏，常見癥狀包括乏力、倦怠、食欲減退、體重下降，伴有惡心、嘔吐等消化道癥狀。其他應引起重視的癥狀包括糖尿病患者出現(xiàn)低血糖或者無法解釋的胰島素需求減少，以及由于腎上腺雄激素分泌減少而導致年輕患者的腋毛和陰毛的脫落[10]。PAI患者以ACTH升高為特點，ACTH的前體為阿黑素原，其裂解后產(chǎn)生等分子ACTH和促黑素導致皮膚色素沉著加深，PAI患者皮膚色素沉著最容易出現(xiàn)在皮膚皺褶和瘢痕、牙齦黏膜、指關(guān)節(jié)等處，是鑒別PAI和SAI的重要體征。超過90%的PAI患者因腎上腺皮質(zhì)破壞同時存在鹽皮質(zhì)激素缺乏，低血壓和頭暈癥狀較SAI更常見。SAI患者常存在垂體多個靶腺軸受累，其中包括垂體-甲狀腺軸、垂體-性腺軸的受累，高泌乳素血癥和視野受損等，因為多個內(nèi)分泌靶腺軸受累貧血程度更為明顯，可見皮膚蒼白，可表現(xiàn)有眉毛和毛發(fā)的脫落[4]。上述特點與本研究患者基本一致，同一患者先后出現(xiàn)上述多個癥狀和化驗結(jié)果異常，應考慮AI的可能，進行腎上腺功能的評估，及時診斷，盡早干預。

3.2 病因構(gòu)成變化

病因分析可見，結(jié)核感染仍然是近10年我院PAI患者的主要病因，與國內(nèi)學者的結(jié)論一致[5]。但2016年后結(jié)核感染病例呈現(xiàn)明顯下降趨勢，可能與本地區(qū)整體衛(wèi)生健康水平的提高，結(jié)核感染率和治愈率的提高有關(guān)。本研究中PAI的第二常見的原因是基因缺陷，2011～2016年3例基因異常為CAH合并腎上腺占位，主因雙側(cè)腎上腺巨大髓樣脂肪瘤出現(xiàn)周圍組織壓迫癥狀首診泌尿外科，因占位巨大行手術(shù)切除，術(shù)后病理均提示為髓樣脂肪瘤。3例術(shù)后均出現(xiàn)嚴重腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，再次在內(nèi)分泌科住院，期間完善檢查，確診CAH(1例17α-羥化酶缺乏癥、2例21-羥化酶缺乏癥)。2017～2021年基因異常的3例中，2例CAH合并雙側(cè)腎上腺占位，1例多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型(MEN-2A)合并嗜鉻細胞瘤多次手術(shù)；2例合并腎上腺占位CAH擬行手術(shù)，術(shù)前于內(nèi)分泌科住院評估確診CAH(1例21-羥化酶缺乏癥、1例17α-羥化酶缺乏癥)，基于既往經(jīng)驗免于手術(shù)，給予糖皮質(zhì)激素替代治療，對腎上腺腫物進行積極隨訪未見增大，患者無AI發(fā)生。CAH患者合并雙側(cè)腎上腺占位的患病率比較高，meta分析顯示CAH中腎上腺腫物的患病率達29.3%，其中髓樣脂肪瘤占7.4%，合并髓樣脂肪瘤的CAH患者，95%為未診斷且控制不佳的CAH[11]。2018年美國內(nèi)分泌協(xié)會CAH-21羥化酶缺乏指南中明確指出，不推薦對CAH的患者進行雙側(cè)腎上腺全切[12]。3例CAH手術(shù)治療：1例為17α-羥化酶缺陷，術(shù)前已有高血壓腎臟損傷，術(shù)后出現(xiàn)高鉀血癥，腎功能惡化，術(shù)后1年開始腎臟替代治療；1例21-羥化酶缺陷，術(shù)后未進行內(nèi)分泌治療，腎上腺占位復發(fā)，開始積極激素替代治療，髓樣脂肪瘤穩(wěn)定未增大；1例術(shù)后規(guī)范糖皮質(zhì)激素治療，隨訪至今未見復發(fā)。3例CAH均為未診斷的CAH合并雙側(cè)巨大髓樣脂肪瘤。Nermoen等[11]meta分析CAH患者髓樣脂肪瘤患病率為7.4%，根據(jù)隨訪研究結(jié)果建議對CAH患者，<4 cm 髓樣脂肪瘤可不必手術(shù)，>10 cm腎上腺占位發(fā)生出血的風險增加應考慮外科干預。本研究中1例MEN-2A，反復3次嗜鉻細胞瘤手術(shù)，直至出現(xiàn)AI癥狀經(jīng)內(nèi)分泌科會診，發(fā)現(xiàn)患者降鈣素升高>2000 pg/ml合并甲狀腺占位，提示甲狀腺髓樣癌，經(jīng)基因診斷確診MEN-2A，給予手術(shù)切除，該患者兒子亦是MEN-2A缺陷基因攜帶者，目前嚴密隨訪中。外科醫(yī)生應重視腎上腺占位患者完備的術(shù)前評估，雙側(cè)腎上腺髓樣脂肪瘤患者重視CAH篩查，雙側(cè)嗜鉻細胞瘤患者應篩查家族遺傳性腎上腺疾病，如MEN、Von Hippel-Lindau綜合征等，對于這些基因缺陷相關(guān)疾病，完整的術(shù)前評估和術(shù)后隨訪非常重要。確診CAH合并腎上腺占位的患者強調(diào)規(guī)范替代治療和多學科管理的重要性。

本研究2例腎上腺出血，1例為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝藥物治療致雙側(cè)腎上腺出血所致[13]，1例抗磷脂綜合征與應用抗凝藥物有關(guān)。關(guān)節(jié)置換術(shù)后和正在接受抗凝藥治療的患者中，若用藥后出現(xiàn)腹背痛，并繼之發(fā)熱、乏力、消化道癥狀，實驗室檢查提示存在血小板減少和(或)凝血異常，迅速出現(xiàn)低鈉血癥和消化道癥狀，應考慮腎上腺出血的可能性，需及時評估腎上腺激素水平及腎上腺影像學檢查，若雙側(cè)腎上腺出血診斷成立，應立即給予糖皮質(zhì)激素替代治療，以避免危及性命的腎上腺危象出現(xiàn)。

SAI的病因構(gòu)成中，2011～2016年希恩綜合征、鞍區(qū)占位術(shù)后是最常見病因，2017～2021年希恩綜合征占比明顯減少，提示孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期保健水平的改善。10年間垂體占位術(shù)后所致SAI比例變化不大。此外，近5年(2017～2021年)SAI病因構(gòu)成中垂體瘤壓迫、空泡蝶鞍占比上升，提示隨著診療可及性的改善，更多的垂體疾病可被早期發(fā)現(xiàn)和診斷。值得注意的是，2017年后出現(xiàn)5例ICPIs相關(guān)性垂體炎。隨著新型抗腫瘤藥物的廣泛應用，ICPIs相關(guān)性垂體炎導致的SAI患病率逐漸增加[14]。ICPIs相關(guān)性垂體炎通常多見于用藥后幾周到幾個月內(nèi)發(fā)生，最常見的表現(xiàn)為頭痛和疲乏，男性多于女性，大劑量藥物及聯(lián)合2種ICPIs用藥時高危。ICPIs不僅可引起垂體炎，還可以直接損傷腎上腺導致PAI。因此，對于使用ICPIs治療的患者，尤其是多種聯(lián)合治療時應關(guān)注AI癥狀[15]。

3.3 治療及預后

激素替代治療是腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者的主要手段。PAI患者主要為糖皮質(zhì)激素替代，部分PAI患者還需要同時補充鹽皮質(zhì)激素。SAI患者需要結(jié)合患者下丘腦-垂體-靶腺軸功能，確定激素替代治療的具體方案。無論SAI還是PAI患者，合并甲狀腺功能低下時，強調(diào)補充糖皮質(zhì)激素后再補充甲狀腺激素，否則可能誘發(fā)腎上腺危象[16]。臨床醫(yī)生應關(guān)注激素替代治療的AI患者激素過量和替代不充分的相關(guān)癥狀和體征，劑量應個體化，妊娠期、應激狀態(tài)時應及時調(diào)整，避免長期激素過量的不良反應，也避免替代不充分導致腎上腺危象發(fā)生[17]。

本研究單中心10年病例分析顯示，腎上腺結(jié)核仍然是PAI的主要病因，但近5年比例明顯降低。基因缺陷相關(guān)病例增加，雙側(cè)腎上腺占位患者中應提高CAH、MEN等單基因疾病的認識和篩查，合并CAH的患者，盡量避免雙側(cè)腎上腺切除手術(shù)，術(shù)前術(shù)后均強調(diào)多學科管理。SAI病因中希恩綜合征構(gòu)成比降低，垂體瘤壓迫、鞍區(qū)手術(shù)后、ICPIs相關(guān)性垂體炎病例逐漸增多，應規(guī)范此類患者中腎上腺功能的篩查隨訪。本研究為單中心研究，樣本量有限，結(jié)論存在局限性，建議開展多中心登記研究，明確我國AI的患病率及病因?qū)W變化。