杜維冠 王海寧 孫建軍 劉 燁 洪天配

(北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100191)

腎上腺皮質(zhì)功能不全(adrenal insufficiency，AI)是一種少見的可能危及生命的疾病，病因分為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(primary adrenal insufficiency，PAI)、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(secondary adrenal insufficiency，SAI)和醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥[1]。由于起病隱匿，常常由于應(yīng)激情況導(dǎo)致腎上腺危象才被診斷。AI的患病率和病因存在地區(qū)差異。欠發(fā)達(dá)國家中，PAI最常見的原因?yàn)槟I上腺結(jié)核，SAI的常見原因是希恩綜合征；發(fā)達(dá)國家中，PAI的最常見原因?yàn)樽陨砻庖卟?，SAI的常見原因?yàn)榘皡^(qū)腫瘤及鞍區(qū)手術(shù)或放療導(dǎo)致的損傷[2～4]。我國缺少AI患病率和病因分析的全國流行病數(shù)據(jù)，僅有個(gè)別的單中心研究結(jié)果[5]。隨著影像學(xué)檢查和微創(chuàng)手術(shù)的普及，腎上腺和垂體疾病病例增加，手術(shù)病例也明顯增加，對AI的患病率和病因構(gòu)成帶來影響。本文回顧分析2011年4月～2021年9月我科住院治療57例AI的臨床資料，分析AI的病因構(gòu)成變化和臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，旨在提高手術(shù)后AI的早期識別，改善對AI患者的管理。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

2011年4月～2021年9月在我科住院的AI患者，包括PAI和SAI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡滿18周歲；②有AI的臨床癥狀(如乏力、倦怠、食欲減退、體重下降)；③清晨血皮質(zhì)醇<5 μg/dl(我院正常值5～25 μg/dl)；④促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)興奮試驗(yàn)或低血糖激發(fā)試驗(yàn)中血皮質(zhì)醇峰值<18 μg/dl。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)，未合并腎上腺占位；②長期應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素引起的醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

1.2 研究方法

病例收集：通過我院住院患者病歷管理系統(tǒng)，檢索出院診斷中包含“腎上腺皮質(zhì)功能不全”、“腎上腺危象”、“腎上腺結(jié)核”、“雙側(cè)腎上腺占位手術(shù)后”、“先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥”、“腺垂體功能不全”、“垂體瘤”和“垂體瘤術(shù)后”，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者。記錄納入患者的病歷資料，包括首診原因、主要癥狀與體征、既往手術(shù)及放療史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料、基因檢測結(jié)果等。

腎上腺功能評估：所有患者按照我科制定的AI的診療規(guī)范進(jìn)行腎上腺功能評估：若無禁忌患者在糖皮質(zhì)激素替代治療前，均進(jìn)行腎上腺功能評估和影像檢查[6，7]，內(nèi)容包括皮質(zhì)醇的節(jié)律、ACTH水平，清晨血皮質(zhì)醇≥5 μg/dl擬診PAI患者進(jìn)行ACTH興奮試驗(yàn)，擬診SAI患者進(jìn)行低血糖激發(fā)試驗(yàn)；影像學(xué)評估包括垂體MRI和腎上腺CT。懷疑免疫相關(guān)因素為病因的部分患者檢測抗核抗體、抗心磷脂抗體和腫瘤篩查。疑診單基因遺傳病患者進(jìn)行基因測序。

PAI和SAI分組診斷標(biāo)準(zhǔn)[8，9]：PAI：清晨血皮質(zhì)醇<5 μg/dl且血漿ACTH>正常上限2倍；或清晨血皮質(zhì)醇≥5 μg/dl，ACTH未達(dá)正常上限2倍且在正常上限，ACTH興奮試驗(yàn)皮質(zhì)醇峰值<18 μg/dl。SAI：清晨血皮質(zhì)醇<5 μg/dl同時(shí)滿足ACTH<正常下限；清晨血皮質(zhì)醇≥5 μg/dl，ACTH偏低，經(jīng)低血糖激發(fā)試驗(yàn)峰值皮質(zhì)醇<18 μg/dl且垂體影像學(xué)提示存在鞍區(qū)病變或既往鞍區(qū)手術(shù)/放療史。

ACTH為電化學(xué)發(fā)光法免疫檢測(羅氏Cobas 8000 e801，Roche diagnostics)；皮質(zhì)醇、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)為電化學(xué)發(fā)光法免疫檢測(IMMULITE 2000 XPI，Siemens Healthcare Diagnostics)；葡萄糖、鈉檢測采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀器AU5800。上述檢測項(xiàng)目均通過室內(nèi)質(zhì)控與室間質(zhì)評質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入57例，其中PAI組21例，男14例，女7例，年齡(55.2±15.5)歲；SAI組36例，男12例，女24例，年齡(51.6±14.0)歲。

最常見的臨床癥狀為乏力(70.2%，40/57)和消瘦(42.1%，24/57)，24.6%(14/57)的患者有低血壓癥狀，存在納差、惡心和嘔吐等消化道癥狀的比例分別為40.4%(23/57)和38.6%(22/57)，其他常見癥狀為頭暈(19.3%，11/57)，見表1。PAI組最特征性表現(xiàn)是色素沉著(52.4%,11/21)，表現(xiàn)為口唇、黏膜、乳暈、皮膚關(guān)節(jié)皺褶處和瘢痕組織等位置的皮膚色素沉著(圖1)，SAI組無色素沉著。SAI組皮質(zhì)醇水平與PAI組差異無顯著性(P=0.459)，但PAI組ACTH較SAI組更高(P=0.000)。AI患者低鈉血癥比例50.9%(29/57)，2組血鈉均值133.4 g/L。貧血比例較高，達(dá)45.6%(26/57)，SAI組血紅蛋白水平較PAI組明顯降低(P=0.023)。SAI組FT3、FT4明顯低于PAI組(均P=0.000)。

表1 2組臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)我院正常參考值：血皮質(zhì)醇8am：5～25 μg/dl；血ACTH8am：5～65 pg/ml；血紅蛋白：115～150 g/L；血鈉：135～145 mmol/L；FBG(空腹血糖)：3.9～6.1 mmol/L；FT3(游離三碘甲狀腺原氨酸)：2.3～4.2 pg/ml；FT4(游離甲狀腺素)：0.89～1.8 ng/dl；TSH(促甲狀腺激素)：0.55～4.78 μIU/ml

2.2 AI的病因構(gòu)成

PAI組病因：腎上腺結(jié)核9例；基因缺陷6例[5例CAH合并腎上腺占位(3例21羥化酶缺陷癥，2例17羥化酶缺陷癥)，其中3例CAH手術(shù)原因?yàn)樗铇又玖?，術(shù)前CAH均未確診(圖2A～F)，脂肪密度(CT值-80～35 HU)的巨大腎上腺占位，壓迫腎上腺，導(dǎo)致其正常形態(tài)消失，2例CAH合并腎上腺占位，未手術(shù)；1例多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型(MEN-2A，RET基因突變)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后]；惡性腫瘤腎上腺浸潤3例(腎上腺皮質(zhì)癌2例，轉(zhuǎn)移癌1例)；腎上腺出血2例：1例雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防深靜脈血栓導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺出血(圖2G，H)，腎上腺可見橢圓形血腫、不規(guī)則增粗，內(nèi)部可見點(diǎn)片狀高信號，另1例抗磷脂綜合征抗凝治療伴發(fā)凝血功能異常導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺出血；自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征Ⅱ型(autoimmune polyendocrine syndrome-Ⅱ，APS-Ⅱ)1例。不同時(shí)間分析病因：2011～2016年11例，其中腎上腺結(jié)核7例、基因缺陷3例、惡性腫瘤1例(9.1%)；2017年后10例中，腎上腺結(jié)核僅2例，基因缺陷3例,惡性腫瘤2例，APS-Ⅱ型1例和腎上腺出血2例(表2)。

SAI組病因：希恩綜合征7例，鞍區(qū)占位術(shù)后7例，垂體瘤壓迫8例，空泡蝶鞍7例，自身免疫性垂體炎1例，惡性腫瘤垂體轉(zhuǎn)移1例，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)相關(guān)性垂體炎5例。不同時(shí)間分析病因：2011～2016年7例，病因構(gòu)成為希恩綜合征4例和鞍區(qū)占位術(shù)后3例；2017年以后29例，除上述2種常見疾病外，垂體瘤壓迫(27.6%，8/29)、空泡蝶鞍(24.1%,7/29)、ICPIs相關(guān)性垂體炎(17.2%,5/29)成為SAI病因的重要組成部分(表2)。

表2 不同時(shí)間57例成人AI的病因構(gòu)成[n(%)]

3 討論

AI為少見病，西方人群中PAI發(fā)病率為10/100 000～20/100 000，SAI發(fā)病率略高，但也僅約為42/100 000，且AI發(fā)病率呈增長趨勢[8]。我國缺少AI發(fā)病率和病因構(gòu)成相關(guān)證據(jù)，本研究回顧性分析我科過去10年明確診斷AI患者的臨床資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)并分析病因。

3.1 臨床特點(diǎn)

無論P(yáng)AI還是SAI，核心都是糖皮質(zhì)激素缺乏，常見癥狀包括乏力、倦怠、食欲減退、體重下降，伴有惡心、嘔吐等消化道癥狀。其他應(yīng)引起重視的癥狀包括糖尿病患者出現(xiàn)低血糖或者無法解釋的胰島素需求減少，以及由于腎上腺雄激素分泌減少而導(dǎo)致年輕患者的腋毛和陰毛的脫落[10]。PAI患者以ACTH升高為特點(diǎn)，ACTH的前體為阿黑素原，其裂解后產(chǎn)生等分子ACTH和促黑素導(dǎo)致皮膚色素沉著加深，PAI患者皮膚色素沉著最容易出現(xiàn)在皮膚皺褶和瘢痕、牙齦黏膜、指關(guān)節(jié)等處，是鑒別PAI和SAI的重要體征。超過90%的PAI患者因腎上腺皮質(zhì)破壞同時(shí)存在鹽皮質(zhì)激素缺乏，低血壓和頭暈癥狀較SAI更常見。SAI患者常存在垂體多個(gè)靶腺軸受累，其中包括垂體-甲狀腺軸、垂體-性腺軸的受累，高泌乳素血癥和視野受損等，因?yàn)槎鄠€(gè)內(nèi)分泌靶腺軸受累貧血程度更為明顯，可見皮膚蒼白，可表現(xiàn)有眉毛和毛發(fā)的脫落[4]。上述特點(diǎn)與本研究患者基本一致，同一患者先后出現(xiàn)上述多個(gè)癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常，應(yīng)考慮AI的可能，進(jìn)行腎上腺功能的評估，及時(shí)診斷，盡早干預(yù)。

3.2 病因構(gòu)成變化

病因分析可見，結(jié)核感染仍然是近10年我院PAI患者的主要病因，與國內(nèi)學(xué)者的結(jié)論一致[5]。但2016年后結(jié)核感染病例呈現(xiàn)明顯下降趨勢，可能與本地區(qū)整體衛(wèi)生健康水平的提高，結(jié)核感染率和治愈率的提高有關(guān)。本研究中PAI的第二常見的原因是基因缺陷，2011～2016年3例基因異常為CAH合并腎上腺占位，主因雙側(cè)腎上腺巨大髓樣脂肪瘤出現(xiàn)周圍組織壓迫癥狀首診泌尿外科，因占位巨大行手術(shù)切除，術(shù)后病理均提示為髓樣脂肪瘤。3例術(shù)后均出現(xiàn)嚴(yán)重腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，再次在內(nèi)分泌科住院，期間完善檢查，確診CAH(1例17α-羥化酶缺乏癥、2例21-羥化酶缺乏癥)。2017～2021年基因異常的3例中，2例CAH合并雙側(cè)腎上腺占位，1例多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型(MEN-2A)合并嗜鉻細(xì)胞瘤多次手術(shù)；2例合并腎上腺占位CAH擬行手術(shù)，術(shù)前于內(nèi)分泌科住院評估確診CAH(1例21-羥化酶缺乏癥、1例17α-羥化酶缺乏癥)，基于既往經(jīng)驗(yàn)免于手術(shù)，給予糖皮質(zhì)激素替代治療，對腎上腺腫物進(jìn)行積極隨訪未見增大，患者無AI發(fā)生。CAH患者合并雙側(cè)腎上腺占位的患病率比較高，meta分析顯示CAH中腎上腺腫物的患病率達(dá)29.3%，其中髓樣脂肪瘤占7.4%，合并髓樣脂肪瘤的CAH患者，95%為未診斷且控制不佳的CAH[11]。2018年美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)CAH-21羥化酶缺乏指南中明確指出，不推薦對CAH的患者進(jìn)行雙側(cè)腎上腺全切[12]。3例CAH手術(shù)治療：1例為17α-羥化酶缺陷，術(shù)前已有高血壓腎臟損傷，術(shù)后出現(xiàn)高鉀血癥，腎功能惡化，術(shù)后1年開始腎臟替代治療；1例21-羥化酶缺陷，術(shù)后未進(jìn)行內(nèi)分泌治療，腎上腺占位復(fù)發(fā)，開始積極激素替代治療，髓樣脂肪瘤穩(wěn)定未增大；1例術(shù)后規(guī)范糖皮質(zhì)激素治療，隨訪至今未見復(fù)發(fā)。3例CAH均為未診斷的CAH合并雙側(cè)巨大髓樣脂肪瘤。Nermoen等[11]meta分析CAH患者髓樣脂肪瘤患病率為7.4%，根據(jù)隨訪研究結(jié)果建議對CAH患者，<4 cm 髓樣脂肪瘤可不必手術(shù)，>10 cm腎上腺占位發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)增加應(yīng)考慮外科干預(yù)。本研究中1例MEN-2A，反復(fù)3次嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)，直至出現(xiàn)AI癥狀經(jīng)內(nèi)分泌科會(huì)診，發(fā)現(xiàn)患者降鈣素升高>2000 pg/ml合并甲狀腺占位，提示甲狀腺髓樣癌，經(jīng)基因診斷確診MEN-2A，給予手術(shù)切除，該患者兒子亦是MEN-2A缺陷基因攜帶者，目前嚴(yán)密隨訪中。外科醫(yī)生應(yīng)重視腎上腺占位患者完備的術(shù)前評估，雙側(cè)腎上腺髓樣脂肪瘤患者重視CAH篩查，雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤患者應(yīng)篩查家族遺傳性腎上腺疾病，如MEN、Von Hippel-Lindau綜合征等，對于這些基因缺陷相關(guān)疾病，完整的術(shù)前評估和術(shù)后隨訪非常重要。確診CAH合并腎上腺占位的患者強(qiáng)調(diào)規(guī)范替代治療和多學(xué)科管理的重要性。

本研究2例腎上腺出血，1例為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝藥物治療致雙側(cè)腎上腺出血所致[13]，1例抗磷脂綜合征與應(yīng)用抗凝藥物有關(guān)。關(guān)節(jié)置換術(shù)后和正在接受抗凝藥治療的患者中，若用藥后出現(xiàn)腹背痛，并繼之發(fā)熱、乏力、消化道癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查提示存在血小板減少和(或)凝血異常，迅速出現(xiàn)低鈉血癥和消化道癥狀，應(yīng)考慮腎上腺出血的可能性，需及時(shí)評估腎上腺激素水平及腎上腺影像學(xué)檢查，若雙側(cè)腎上腺出血診斷成立，應(yīng)立即給予糖皮質(zhì)激素替代治療，以避免危及性命的腎上腺危象出現(xiàn)。

SAI的病因構(gòu)成中，2011～2016年希恩綜合征、鞍區(qū)占位術(shù)后是最常見病因，2017～2021年希恩綜合征占比明顯減少，提示孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期保健水平的改善。10年間垂體占位術(shù)后所致SAI比例變化不大。此外，近5年(2017～2021年)SAI病因構(gòu)成中垂體瘤壓迫、空泡蝶鞍占比上升，提示隨著診療可及性的改善，更多的垂體疾病可被早期發(fā)現(xiàn)和診斷。值得注意的是，2017年后出現(xiàn)5例ICPIs相關(guān)性垂體炎。隨著新型抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，ICPIs相關(guān)性垂體炎導(dǎo)致的SAI患病率逐漸增加[14]。ICPIs相關(guān)性垂體炎通常多見于用藥后幾周到幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生，最常見的表現(xiàn)為頭痛和疲乏，男性多于女性，大劑量藥物及聯(lián)合2種ICPIs用藥時(shí)高危。ICPIs不僅可引起垂體炎，還可以直接損傷腎上腺導(dǎo)致PAI。因此，對于使用ICPIs治療的患者，尤其是多種聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)關(guān)注AI癥狀[15]。

3.3 治療及預(yù)后

激素替代治療是腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者的主要手段。PAI患者主要為糖皮質(zhì)激素替代，部分PAI患者還需要同時(shí)補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。SAI患者需要結(jié)合患者下丘腦-垂體-靶腺軸功能，確定激素替代治療的具體方案。無論SAI還是PAI患者，合并甲狀腺功能低下時(shí)，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素后再補(bǔ)充甲狀腺激素，否則可能誘發(fā)腎上腺危象[16]。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注激素替代治療的AI患者激素過量和替代不充分的相關(guān)癥狀和體征，劑量應(yīng)個(gè)體化，妊娠期、應(yīng)激狀態(tài)時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整，避免長期激素過量的不良反應(yīng)，也避免替代不充分導(dǎo)致腎上腺危象發(fā)生[17]。

本研究單中心10年病例分析顯示，腎上腺結(jié)核仍然是PAI的主要病因，但近5年比例明顯降低?；蛉毕菹嚓P(guān)病例增加，雙側(cè)腎上腺占位患者中應(yīng)提高CAH、MEN等單基因疾病的認(rèn)識和篩查，合并CAH的患者，盡量避免雙側(cè)腎上腺切除手術(shù)，術(shù)前術(shù)后均強(qiáng)調(diào)多學(xué)科管理。SAI病因中希恩綜合征構(gòu)成比降低，垂體瘤壓迫、鞍區(qū)手術(shù)后、ICPIs相關(guān)性垂體炎病例逐漸增多，應(yīng)規(guī)范此類患者中腎上腺功能的篩查隨訪。本研究為單中心研究，樣本量有限，結(jié)論存在局限性，建議開展多中心登記研究，明確我國AI的患病率及病因?qū)W變化。