滕偉峰 毛琦淇 魯俊

[摘要] 目的 探討GEMOX方案聯(lián)合恩度治療肝癌的遠(yuǎn)期療效及對(duì)血清甘露糖結(jié)合凝集素、天冬氨酸-天冬酰胺β羥化酶水平的影響。 方法 選取2011年1月～2013年12月在我院住院治療的肝癌患者110例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，各55例，觀察組患者采用GEMOX方案化療聯(lián)合恩度治療，對(duì)照組僅采取GEMOX方案化療治療。治療4個(gè)周期，比較兩組患者的治療近期療效、遠(yuǎn)期療效、血清MBL、ASPH水平及不良反應(yīng)之間的差異。 結(jié)果 觀察組患者的治療近期有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者的OS及FPS顯著優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，經(jīng)過治療后，兩組患者的MBL、ASPH水平均顯著下降，且觀察組患者的MBL、ASPH水平顯著低于對(duì)照組，兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 GEMOX方案聯(lián)合恩度治療肝癌，患者的生存率顯著改善，血清MBL、ASPH水平明顯下降，患者的腫瘤侵染能力顯著下降，建議臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] GEMOX方案;恩度;肝癌;甘露糖結(jié)合凝集素;天冬氨酸-天冬酰胺β羥化酶

[中圖分類號(hào)] R735.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）12-0033-04

[Abstract] Objective To explore the long-term efficacy of GEMOX combined with Endostar in the treatment of liver cancer and its effect on serum mannose-binding lectin and aspartate-asparagine β-hydroxylase levels. Methods A total of 110 patients with liver cancer who were hospitalized in our hospital from January 2011 to December 2013 were enrolled. The patients were divided into observation group and control group by random number table， with 55 patients in each group. Patients in the observation group were treated with GEMOX chemotherapy combined with Endostar， and the control group was treated with only GEMOX chemotherapy. After 4 cycles of treatment， the short-term efficacy， long-term efficacy， serum MBL， ASPH levels， and adverse reactions between the two groups were compared. Results The objective effective rate of treatment in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. The OS and FPS of the observation group were significantly better than those of the control group， and the recurrence rate of the observation group was significantly lower than that in the control group. After treatment， the MBL and ASPH levels of the two groups were significantly decreased， and the MBL and ASPH levels in the observation group were significantly lower than those in the control group. There was no statistically significant difference in the adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion With the treatment of GEMOX and Endostar for liver cancer， the patient's survival rate is significantly improved， serum MBL， ASPH levels are significantly reduced， and the patient's tumor infectivity is significantly reduced. It is recommended to promote clinical.

[Key words] GEMOX program; Endostar; Liver cancer; Mannose-binding lectin; Aspartate-asparagine β hydroxylase

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤疾病之一，多見于40～50歲中年人，男性患者多于女性。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)的肝癌患者約占世界的55%[1]，且其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。肝癌疾病的發(fā)生較為隱匿，發(fā)展速度較快，往往在臨床診斷中，已經(jīng)發(fā)展為中晚期肝癌甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而在目前的臨床治療中，手術(shù)治療僅局限于早期肝癌，而對(duì)于中晚期肝癌主要是進(jìn)行化療治療[2]。GEMOX化療方案主要是由吉西他濱、奧沙利鉑組成，通過對(duì)患者癌細(xì)胞核酸物質(zhì)的抑制，進(jìn)而達(dá)到治療目的。恩度為重組人血管內(nèi)皮抑素，主要通過對(duì)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移的抑制性作用，阻斷患者的腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，進(jìn)而達(dá)到抑制患者的腫瘤細(xì)胞遷移和擴(kuò)散的目的[3]。甘露糖結(jié)合凝集素（mannan binding lectin，MBL）是由肝臟合成的C型凝集素，對(duì)于患者的免疫防疫功能具有一定的指示性作用。血清天冬氨酸-天冬酰胺β羥化酶（Aspartate beta-hydroxylase，ASPH）在一定程度上反映患者的血管新生、癌細(xì)胞增殖的情況[4]。本研究通過GEMOX方案聯(lián)合恩度治療肝癌的遠(yuǎn)期療效及對(duì)血清MBL、ASPH水平的影響分析，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月～2013年12月在我院住院治療的肝癌患者110例作為研究對(duì)象，其中男55例，女55例，平均年齡（53.48±12.59）歲，平均體重指數(shù)BMI（24.06±3.76）kg/m2，低分化肝癌51例，中分化肝癌30例，高分化肝癌29例，TNM分期：ⅡA期37例，Ⅲ期73例，依據(jù)隨機(jī)分組原則，使用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組與對(duì)照組，各55例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究?jī)?nèi)容經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過，所有研究對(duì)象均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月;③KPS[6]評(píng)分均≥70分;④所有患者均為早期肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎功能嚴(yán)重不全者;②存在交流障礙的患者;③血常規(guī)異?；颊摺?/p>

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 ?采取GEMOX方案化療，在對(duì)患者正式化療前，使用5羥色胺受體拮抗劑對(duì)化療過程中可能出現(xiàn)的嘔吐反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防。在化療第1天及第8天對(duì)患者進(jìn)行吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030105，100 mg/m2）及奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040817，85100 mg/m2）治療，以21 d為治療1個(gè)周期，共4個(gè)周期。

1.2.2 觀察組 ?在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上，在治療的4個(gè)周期中，每個(gè)周期的1～14 d開展恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088， 7.5 mg/m2）治療，治療周期為4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療近期效果評(píng)價(jià) ?治療3個(gè)月后，根據(jù)實(shí)體瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版）[7]，患者完成1個(gè)療程的治療后1個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行近期療效評(píng)估，治療效果分為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、部分緩解（partial remission，PR）、完全緩解（complete remission，CR）。CR：靶病灶消失，且對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行病理檢查，短直徑減少為10 mm以下;PR：和基線的病灶直徑總和相比，靶病灶的直徑之和下降30%以上;SD：靶病灶的增加程度未達(dá)PD，減小程度亦未達(dá)PR;PD：靶病灶直徑之和比治療后病灶最小直徑之和增加20%以上，且絕對(duì)值增大5 mm或以上，或出現(xiàn)新的病灶?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 ?對(duì)兩組患者開展為期5年的隨訪，終點(diǎn)觀察事件為死亡。對(duì)患者的5年總生存期（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（Progress free survival，PFS）以及復(fù)發(fā)情況進(jìn)行比較。

1.3.3 兩組患者的血清MBL、ASPH水平比較 ?對(duì)兩組患者治療前以及治療后分別進(jìn)行靜脈采集血液4 mL，3500 r/min離心后，取上清液，采用ELISA方法對(duì)患者M(jìn)BL、ASPH水平檢測(cè)。本研究實(shí)驗(yàn)試劑均由上海哈靈生物科技公司提供，并嚴(yán)格按照操作流程處理。

1.3.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 ?對(duì)兩組患者治療期間可能出現(xiàn)的發(fā)熱、皮疹、肝區(qū)疼痛等情況進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較

觀察組患者的治療近期有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效比較

經(jīng)隨訪，平均隨訪時(shí)間為（58.37±2.09）個(gè)月，隨訪期間未發(fā)生失訪，觀察組患者的OS及FPS顯著優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者的血清MBL、ASPH水平比較

治療前，兩組患者的MBL、ASPH水平之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;經(jīng)治療后，兩組患者的MBL、ASPH水平均顯著下降，且觀察組患者的MBL、ASPH水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

我國(guó)是肝癌大國(guó)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)肝癌患者的發(fā)病情況約占全世界的55%[8]，其中，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是目前患者進(jìn)展與死亡的重要原因。在過去20年的發(fā)展中，人們對(duì)于肝癌的發(fā)病機(jī)制、早期診斷手段、治療措施均有了較大的進(jìn)展[9-10]，但是在臨床工作中，一些疾病進(jìn)展較快、診斷時(shí)間較晚的肝癌患者往往無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)治療的患者，化療治療就成為患者治療的首選[11]，所以及時(shí)開展合理的化療方案，對(duì)于患者的預(yù)后具有積極的意義[12]。在對(duì)患者的化療治療過程中，多數(shù)研究均顯示，單獨(dú)使用一種化療方案，患者的治療效果較差[13]，而在對(duì)患者的治療過程中，隨著多種化療藥物的聯(lián)合使用，往往造成患者的不良反應(yīng)嚴(yán)重升高，甚至增加患者的死亡率[14]。聯(lián)合用藥則可通過對(duì)各個(gè)化療藥物的有效性提升，增強(qiáng)患者的治療有效性[15]。本研究采取的GEMOX化療方案，其主要成分為奧沙利鉑及吉西他濱，奧沙利鉑主要通過對(duì)患者癌細(xì)胞的DNA合成及復(fù)制過程造成一定的抑制作用，進(jìn)而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的目的。有研究認(rèn)為，奧沙利鉑對(duì)癌癥患者核酸物質(zhì)的抑制作用是傳統(tǒng)抗癌藥物順鉑的10倍以上，其滅殺癌細(xì)胞作用更強(qiáng)，在臨床得到更加廣泛的使用[16]。吉西他濱為重要的細(xì)胞毒性物質(zhì)，對(duì)于患者的癌細(xì)胞具有良好的殺滅作用。而且在對(duì)患者的治療過程中，奧沙利鉑及吉西他濱的聯(lián)合利用，由于兩種藥物的抗癌機(jī)制的不同，并不會(huì)由于兩種藥物的聯(lián)合使用，增加患者的毒性[17]。而恩度的主要成分為重組人血管內(nèi)皮抑制素，對(duì)于患者的病灶部位毛細(xì)血管的形成具有一定的抑制作用，通過對(duì)患者的毛細(xì)血管的抑制作用，降低患者的病灶部位的血液供應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)患者的病灶部腫瘤滅亡[18]。

本研究中，通過對(duì)患者的近期療效分析，觀察組患者的近期緩解情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，而通過對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存情況及復(fù)發(fā)情況比較，觀察組患者的生存情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者的復(fù)發(fā)情況低于對(duì)照組，分析認(rèn)為，在對(duì)患者進(jìn)行化療治療中，及時(shí)使用恩度可有效降低患者的局部血液供應(yīng)，增加治療效果，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及種植具有顯著的抑制作用。有研究報(bào)道顯示，隨著患者的局部血液循環(huán)及新生血管的降低，患者病灶部位的局部炎性反應(yīng)顯著降低，局部免疫細(xì)胞的水平顯著升高，患者的炎性水平顯著下降，而隨著局部炎性反應(yīng)水平以及血液循環(huán)能力的降低，局部淋巴細(xì)胞的侵染作用顯著降低，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散及侵染具有顯著的抑制性作用。吳穎等[19]通過對(duì)肝癌患者的介入化療中聯(lián)合使用恩度治療，化療藥物可與恩度形成互補(bǔ)作用，共同發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞的作用，與本研究相互印證。

另外，本研究中，通過對(duì)患者的血清MBL、ASPH水平比較，觀察組患者的治療后血清MBL、ASPH水平顯著低于對(duì)照組，分析認(rèn)為，MBL由患者的肝臟合成，對(duì)患者的免疫功能的調(diào)理具有積極的意義，同時(shí)，MBL水平可在一定程度上反映患者的炎癥反應(yīng)。而ASPH水平則在一定程度上反映了患者的毛細(xì)血管的生成情況[20]，對(duì)于患者的癌細(xì)胞增殖及異地種植具有顯著的意義。在患者的病灶部位炎性反應(yīng)以及新生血管能力的下降，對(duì)于腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)能力顯著降低，患者的癌細(xì)胞的繁殖能力顯著降低。本研究中，隨著患者的血清MBL、ASPH水平的降低，提示觀察組患者的癌細(xì)胞增殖以及免疫功能顯著改善。李捷等[21]通過對(duì)肝癌患者的MBL水平的分析指出，患者的癌癥細(xì)胞造成的局部肝臟損傷情況與患者的MBL水平相關(guān)，可在一定程度上反映治療效果，與本研究相互印證。

同時(shí)，通過對(duì)患者的治療不良反應(yīng)比較，患者的不良反應(yīng)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該治療方案安全性較好。

綜上所述，GEMOX方案聯(lián)合恩度治療肝癌，患者的生存率顯著改善，血清MBL、ASPH水平明顯下降，患者的腫瘤侵染能力顯著下降，建議臨床推廣。

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（收稿日期：2019-07-15）