萬書杰 綜述 熊宏超

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胸外一科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

食管癌是我國發(fā)病率第6位，死亡率第4位的惡性腫瘤[1～3]。食管癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙側(cè)喉返神經(jīng)旁是常見的轉(zhuǎn)移區(qū)域[4,5]，轉(zhuǎn)移率約19.8%～37.6%[6～12]。喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃數(shù)量與清掃淋巴結(jié)陽性率顯著相關(guān)[6,7]。術(shù)中清掃喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)可以改善預(yù)后[13,14]。但淋巴結(jié)清掃也會帶來喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險。喉返神經(jīng)損傷會引起聲音嘶啞、肺炎等并發(fā)癥，雙側(cè)損傷者需要?dú)夤芮虚_[15]。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測有助于辨別喉返神經(jīng)，減少神經(jīng)損傷風(fēng)險。為探討喉返神經(jīng)監(jiān)測在食管癌術(shù)中應(yīng)用的安全性及有效性，本文對近年喉返神經(jīng)監(jiān)測的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 喉返神經(jīng)的起源及解剖位置

妊娠第3周胚胎發(fā)生出前腸[16,17]，第4周發(fā)生出肺芽。第6周左右，肺芽起源部位周圍的第4、6咽弓間充質(zhì)快速增生發(fā)育出下咽及食管。第9、10周，喉上神經(jīng)、喉返神經(jīng)與第4、6咽弓發(fā)出的肌肉相通。肺及食管均來源于肺芽，中胚層發(fā)育的血管及神經(jīng)走行在氣管食管溝間，包繞食管進(jìn)入同一解剖層次，喉返神經(jīng)與甲狀腺下動脈成為頸段組成部分，進(jìn)而形成食管系膜上段。

食管癌根治術(shù)應(yīng)行全食管系膜切除，而喉返神經(jīng)屬于系膜內(nèi)部分，因其重要作用術(shù)中需保留分離。成人的雙側(cè)喉返神經(jīng)左側(cè)繞主動脈弓，右側(cè)繞鎖骨下動脈并沿氣管食管溝上行入喉[18～20]。因其處于同一系膜內(nèi)，術(shù)中易造成損傷。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)食管及食管胃結(jié)合部癌指南[21]、中國食管癌診療規(guī)范[22]、中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)食管癌診療指南[23]均規(guī)定食管癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)應(yīng)至少行兩野淋巴結(jié)清掃，其中包括雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃。

2 術(shù)中喉返神經(jīng)損傷的機(jī)制

喉返神經(jīng)(recurrent laryngeal nerve，RLN)脆弱，任何切割、熱損傷、拉伸、擠壓和損傷均可能導(dǎo)致神經(jīng)的一過性或永久性損傷[8]。喉返神經(jīng)為喉內(nèi)肌提供運(yùn)動功能(其中環(huán)甲肌受喉上神經(jīng)支配)，喉內(nèi)肌控制聲帶活動，因此喉返神經(jīng)損傷/麻痹時出現(xiàn)聲帶麻痹、聲音嘶啞，可使用喉鏡觀察聲帶運(yùn)動判定喉返神經(jīng)麻痹情況。損傷雙側(cè)喉返神經(jīng)后，可能引起雙側(cè)聲帶麻痹、聲門開閉不能，嚴(yán)重者引起呼吸暫停，可能需要緊急行氣管切開術(shù)[15]。開胸食管癌手術(shù)喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率8.1%～29.3%[9,10]。盡管微創(chuàng)食管切除術(shù)可以降低大部分術(shù)后并發(fā)癥[6]，但其喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率與開放手術(shù)相似，為10.3%～34%[7～14]，機(jī)器人輔助食管切除術(shù)為6.6%～25%[15～17]。喉返神經(jīng)永久性損傷占比4%～59%[10]。

3 喉返神經(jīng)監(jiān)測的原理及起源

神經(jīng)監(jiān)測基于肌電描記法(electromyography，EMG)[24]進(jìn)行，記錄肌肉的動作電位。喉返神經(jīng)監(jiān)測記錄喉內(nèi)肌生成的動作電位，應(yīng)用帶有電極的特定氣管導(dǎo)管，導(dǎo)管電極片與聲帶相接觸。探針電刺激正常喉返神經(jīng)，神經(jīng)記錄儀記錄效應(yīng)器(喉內(nèi)肌)運(yùn)動產(chǎn)生的動作電位。1969年Flisberg等[25]報道喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)，主要用于甲狀腺手術(shù)，是較為早期的報道[26～31]。Randolph等[26]于2011年基于國際神經(jīng)監(jiān)測多學(xué)科聯(lián)盟(Multidisciplinary International Neural Monitoring Study Group)15年8000例甲狀腺神經(jīng)監(jiān)測結(jié)果發(fā)表甲狀腺和甲狀旁腺手術(shù)中喉返神經(jīng)電生理監(jiān)測指南。經(jīng)過訓(xùn)練的醫(yī)師術(shù)中使用神經(jīng)監(jiān)測可以對喉返神經(jīng)走行有更明確的了解[27,28]，符合率98%～100%[29]。吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院孫輝等[30]及其他專家開展了相關(guān)研究[31～33]，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會2013年發(fā)表《甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測臨床指南(中國版)》[31]，均認(rèn)為頸部甲狀腺手術(shù)中使用神經(jīng)監(jiān)測有利于辨別喉返神經(jīng)，減少喉返神經(jīng)損傷風(fēng)險。

4 食管癌手術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的應(yīng)用

4.1 神經(jīng)監(jiān)測的原理及方式

食管癌術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測的原理與甲狀腺外科監(jiān)測喉返神經(jīng)基本相同。多篇文獻(xiàn)[34～44]報道對食管癌使用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)(intraoperative nerve monitoring，IONM)進(jìn)行喉返神經(jīng)監(jiān)測。2017年Wong等[45]報道連續(xù)術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(continuous intraoperative nerve monitoring，CIONM)，通過持續(xù)刺激肌肉神經(jīng)監(jiān)測可持續(xù)監(jiān)測神經(jīng)損傷情況。神經(jīng)監(jiān)測中使用神經(jīng)探針與神經(jīng)接觸，Zhong等[34]、Zhao等[35]在食管癌手術(shù)中使用成品化探針。Fujimoto等[36]在腔鏡手術(shù)中使用自制延長探針，方便及時測量。

4.2 麻醉醫(yī)師的配合

喉返神經(jīng)監(jiān)測需要麻醉醫(yī)師的配合。由于神經(jīng)監(jiān)測儀記錄的是肌肉動作電位，術(shù)中如果使用肌松藥，藥物會與受體結(jié)合，影響喉內(nèi)肌運(yùn)動，從而不產(chǎn)生動作電位。因此術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測時一般不使用肌松藥(主要是監(jiān)測時)。目前中國的《甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測臨床指南(中國版)》[31]及國際指南[21]均指出使用肌松藥會明顯減弱EMG信號，并對肌松藥用量進(jìn)行了規(guī)定，如果必須使用，建議使用短效肌松藥，如Gelpke等[37]術(shù)中間斷不使用肌松藥。Wong等[45]報道使用肌松藥前后肌電圖有明顯變化，使用肌松藥后信號低于基線50%以下，認(rèn)為喉返神經(jīng)EMG的時機(jī)為最后一劑肌松藥應(yīng)用后30 min。

食管癌術(shù)中需要良好的視野，一般采用附有電極片的單腔或雙腔氣管導(dǎo)管。Staubitz等[38]在機(jī)器人輔助Ivor Lewis食管癌手術(shù)中使用雙腔氣管導(dǎo)管進(jìn)行神經(jīng)監(jiān)測。Wong等[45]、Yuda等[39]使用單腔氣管導(dǎo)管右側(cè)氣管封堵。Takeda等[40]使用6 mm Hg胸腔內(nèi)CO2正壓方便暴露腔鏡手術(shù)視野。常規(guī)手術(shù)氣管插管后會變換體位，改變體位后應(yīng)關(guān)注聲帶是否與氣管導(dǎo)管上的電極充分接觸。Gelpke等[37]術(shù)前利用CT規(guī)劃雙腔氣管插管電極位置，改變體位后再次確認(rèn)。

4.3 術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的使用減少喉返神經(jīng)損傷

神經(jīng)監(jiān)測最重要的目的是明確喉返神經(jīng)位置，減少損傷。

2001年Hemmerling等[41]報道1例食管切除術(shù)頸部淋巴結(jié)清掃時行神經(jīng)監(jiān)測，但目前食管癌術(shù)中喉返神經(jīng)的損傷主要位于胸部，因此更應(yīng)關(guān)注胸部喉返神經(jīng)監(jiān)測。2010年Gelpke等[37]報道12例標(biāo)準(zhǔn)開胸手術(shù)(其中胸下段食管癌及胃食管交界部癌6例，肺癌6例)進(jìn)行神經(jīng)監(jiān)測，目的是探討單肺通氣食管和肺部手術(shù)中監(jiān)測喉返神經(jīng)的可行性。術(shù)后間接喉鏡檢查顯示所有患者的聲帶運(yùn)動正常，12例手術(shù)中1例下段食管癌術(shù)中一側(cè)喉返神經(jīng)受損。該項研究肯定了單肺通氣手術(shù)中的喉返神經(jīng)識別和監(jiān)測技術(shù)的可行性，認(rèn)為在此類手術(shù)中引入標(biāo)準(zhǔn)化喉返神經(jīng)監(jiān)測可能會降低永久性喉返神經(jīng)麻痹的發(fā)生率。2014年第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院Zhong等[34]報道包括115例開胸食管癌手術(shù)的回顧性比較研究，其中54例術(shù)中采用神經(jīng)監(jiān)測，結(jié)果顯示神經(jīng)監(jiān)測組術(shù)后喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率較低[0(0/54) vs. 9.8%(6/61)，P=0.029]，術(shù)后2年生存率較高(P=0.038)。Takeda等[40]、Kobayashi等[42]的回顧性比較研究均顯示神經(jīng)監(jiān)測可以減少腔鏡食管癌根治術(shù)中喉返神經(jīng)損傷。Fujimoto等[36]回顧性比較32例俯臥位胸腔鏡食管切除，其中17例術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測，結(jié)果顯示監(jiān)測組喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率較低[11.8%(2/17) vs. 53.3%(8/15)，P=0.0142]。Yuda等[39]在41例開胸食管切除術(shù)中使用神經(jīng)監(jiān)測，胸部及頸部均監(jiān)測了喉返神經(jīng)的動作電位。Zhao等[35]報道微創(chuàng)McKeown食管切除術(shù)150例，其中70例采用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測辨別喉返神經(jīng)，神經(jīng)監(jiān)測組術(shù)后聲帶麻痹發(fā)生率較低[8.6%(6/70) vs. 21.3%(17/80)，P=0.032]。Wong等2017[45]、2021年[43]報道2010～2020年微創(chuàng)食管癌根治術(shù)共255例，其中神經(jīng)監(jiān)測組157例，結(jié)果顯示神經(jīng)監(jiān)測組聲帶麻痹發(fā)生率較低(17.8% vs. 32.7%，P=0.007)。以上研究均為單中心回顧性研究，結(jié)果表明使用神經(jīng)監(jiān)測能減少喉返神經(jīng)損傷，降低術(shù)后喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率。

2020年Lawlor等[44]對小兒食管閉鎖、氣管食管瘺、氣管支氣管軟化和心臟手術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)進(jìn)行綜述，認(rèn)為在小兒頸部、心臟、胸部手術(shù)中可以采用喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)，降低術(shù)中喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率。2020年Nitta等[46]報道1例胸腔鏡食管切除和雙野淋巴結(jié)清掃術(shù)中采用神經(jīng)監(jiān)測。2020年Ninomiya等[47]報道1例右位主動脈弓的食管癌，術(shù)中成功進(jìn)行喉返神經(jīng)監(jiān)測，術(shù)后未出現(xiàn)喉返神經(jīng)麻痹。2020年Staubitz等[38]報道10例機(jī)器人輔助微創(chuàng)食管切除(robot-assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE)聯(lián)合擴(kuò)大雙野淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)中間斷監(jiān)測迷走神經(jīng)和喉返神經(jīng)，均獲得了可靠信號(左側(cè)喉返神經(jīng)1.24 mV/3.71 ms，右側(cè)喉返神經(jīng)0.85 mV/2.56 ms，右側(cè)迷走神經(jīng)2.57 mV/4.50 ms)，認(rèn)為術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測有助于確定右側(cè)喉返神經(jīng)和迷走神經(jīng)的確切分離高度。因此，小兒、解剖變異及機(jī)器人輔助的手術(shù)中均可進(jìn)行神經(jīng)監(jiān)測。

4.4 術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的使用提高淋巴結(jié)切除數(shù)量

Zhong等[34]報道115例食管癌手術(shù)，其中54例術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測，結(jié)果顯示監(jiān)測組縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)[(22.06±6.50)枚vs.(15.95±5.94)枚，P<0.001]和陽性數(shù)[2(0,5)枚vs.0(0,3)枚，P=0.015]明顯多于對照組，包括縱隔淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)的總淋巴結(jié)清掃數(shù)[(30.39±8.41)枚vs. (24.37±6.82)枚，P<0.001]和陽性數(shù)[2(0,6)枚vs.0(0,7)枚，P=0.027]也明顯多于對照組，平均隨訪21個月，監(jiān)測組生存時間更長(log-rank檢驗(yàn)，P=0.047)。Wong等[43,45]的回顧性比較研究也顯示神經(jīng)監(jiān)測組喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)切除數(shù)顯著多于未作監(jiān)測組(4.31枚 vs. 0.45枚，P<0.0001)。Hikage等[48]的研究納入108例俯臥位胸腔鏡食管癌切除術(shù)，術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測和無監(jiān)測各54例，結(jié)果顯示監(jiān)測組縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)[24(4,59)枚vs.18(5,70)枚，P=0.270]和陽性數(shù)[0(0,12)枚vs.0(0,7)枚，P=0.061]無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，食管癌術(shù)中進(jìn)行喉返神經(jīng)監(jiān)測可能有助于提高縱隔和頸部淋巴結(jié)切除數(shù)量。關(guān)于生存率的報道較少，亟待進(jìn)一步更多數(shù)據(jù)。

4.5 術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的使用是否可以降低肺炎等其他手術(shù)并發(fā)癥

喉返神經(jīng)損傷后易發(fā)生肺炎。但Kobayashi等[42]報道87例食管癌，對2015年9月后的31例進(jìn)行術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測，結(jié)果顯示2組Clavien-Dindo 2級及以上的術(shù)后肺炎發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[16.1%(5/31) vs. 19.6%(11/56)，P=0.68]。Hikage等[48]的研究結(jié)果也顯示，監(jiān)測組較未監(jiān)測組術(shù)后肺炎發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[18.5%(10/54) vs. 7.4%(4/54)，P=0.150]。雖然目前多組回顧性研究認(rèn)為術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測可以減少喉返神經(jīng)損傷風(fēng)險，但能否減少術(shù)后肺炎的發(fā)生尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 小結(jié)

喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)為食管癌手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)清掃范圍，但存在神經(jīng)損傷風(fēng)險。現(xiàn)有的研究在一定程度上驗(yàn)證了食管癌術(shù)中使用神經(jīng)監(jiān)測的可行性和安全性，認(rèn)為神經(jīng)監(jiān)測可以減少喉返神經(jīng)損傷，并提高淋巴結(jié)清掃數(shù)量，其對術(shù)后長期生存的影響研究較少。當(dāng)前食管癌根治術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測多為回顧性研究，仍有待前瞻性隨機(jī)對比研究等高等級證據(jù)支持。