劉明鑫 鄭明麗 周怡君 喻秀蘭 ，2△

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，武漢 430061 2湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430061

維生素D為脂溶性類固醇衍生物，作用于腸、骨、腎及甲狀旁腺等靶器官發(fā)揮其對鈣磷穩(wěn)態(tài)、骨代謝的調(diào)節(jié)作用。近年來，維生素D調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)及免疫應(yīng)答等骨骼外效應(yīng)也日益受到重視。流行病學(xué)調(diào)查[1-2]顯示，維生素D缺乏或不足普遍存在。肥胖作為危害公眾健康的嚴(yán)重疾病之一，患病率有逐年升高的趨勢[3]?，F(xiàn)已有大量研究證實(shí)維生素D與肥胖密切相關(guān)，本文就近年來維生素D與肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維生素D

經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為，人體可以通過動物(VD3、膽鈣化醇)或植物(VD2、麥角鈣化醇)食物來源獲得部分維生素D，主要包括一些魚肝油、脂肪魚、蛋黃以及少量全脂牛奶[4]，更多維生素D則是由表皮中的7-脫氫膽固醇在陽光中紫外線作用下合成的。維生素D先在肝細(xì)胞內(nèi)被25-羥化酶(CYP2R1、CYP27A1、CYP3A4、CYP2J2)羥化為25(OH)D。在腎小管細(xì)胞內(nèi)，25(OH)D經(jīng)1α-羥化酶(CYP27B1)第2次羥化后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘?，25(OH)2D3，與廣泛存在于體內(nèi)各組織器官的維生素D受體(VDR)結(jié)合后發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝、免疫及抗炎等生理作用[5]。VDR包括核受體(nVDR)和膜受體(mVDR)兩種，前者作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)基因組作用，后者通過靶細(xì)胞中的非基因組信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而發(fā)揮快速非基因效應(yīng)[6]。

2 維生素D與肥胖相關(guān)性

近年來大量研究[7-9]表明，肥胖與體內(nèi)維生素D水平相互影響，二者呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)納入20項(xiàng)研究共包括24 600名兒童和青少年的薈萃分析[10]結(jié)果顯示，肥胖兒童和青少年的維生素D缺乏風(fēng)險較高。一項(xiàng)最新的系統(tǒng)綜述[11]表明，納入的大部分研究均顯示維生素D缺乏可導(dǎo)致成年人和老年人肥胖的發(fā)生。另一項(xiàng)納入36個橫斷面研究的薈萃分析[12]表明，血清維生素D水平與成人腹部肥胖風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，呈劑量反應(yīng)。與最低水平維生素D相比，最高水平維生素D與腹型肥胖概率下降23%顯著相關(guān)，其中劑量反應(yīng)分析顯示，維生素D每增加25 nmol/L，腹部肥胖風(fēng)險降低8%。

3 肥胖引起維生素D缺乏的潛在機(jī)制

肥胖患者維生素D缺乏的機(jī)制可能有：①肥胖患者生活方式多偏于久坐不動，戶外活動較少，穿衣習(xí)慣傾向保守，從而減少皮膚暴露在陽光下的可能性，限制了內(nèi)源性維生素D的產(chǎn)生。②25(OH)D為親脂性分子，更易儲存于脂肪組織中，肥胖患者脂肪組織含量增多使維生素D不能適當(dāng)?shù)蒯尫胚M(jìn)入循環(huán)以支持血清25(OH)D濃度，其生物利用度下降。③有研究者[8]認(rèn)為解釋肥胖患者維生素D水平較低最有可能的機(jī)制是體積稀釋，即相比于正常及偏瘦者，超重人群中維生素D的分布體積更大，血清濃度更低。④肥胖患者的肝臟脂肪變性可能導(dǎo)致肝臟合成25(OH)D能力下降。有研究[13]表明，肥胖癥在小鼠和人類中均抑制肝臟及腎臟、棕色脂肪組織等肝外組織CYP2R1的表達(dá)，從而使血漿25(OH)D水平降低。⑤空氣污染是維生素D缺乏癥發(fā)病的獨(dú)立危險因素，與不健康的飲食和生活方式一同增加肥胖的風(fēng)險。低維生素D水平、空氣污染和肥胖之間可能存在惡性循環(huán)[14]。⑥有研究人員[15]提出另一種可能機(jī)制是，在肥胖引起的炎癥條件下，人體對維生素D的清除可能會增加。

4 維生素D參與肥胖的發(fā)生發(fā)展

肥胖以脂肪細(xì)胞的肥大和增生為主要特征，與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和慢性低度炎癥密切相關(guān)。維生素D參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的生成和凋亡，影響胰島素功能以調(diào)節(jié)血糖，并能維持免疫穩(wěn)定以改善炎癥水平，在肥胖發(fā)生發(fā)展的病理過程中發(fā)揮重要作用。

4.1 維生素D與脂肪組織細(xì)胞

已知脂肪組織是維生素D儲存的主要場所，脂肪組織也能夠表達(dá)VDR及1α-羥化酶和25-羥化酶，并能局部激活維生素D[16]。維生素D通過多種途徑參與調(diào)節(jié)脂肪以及脂肪細(xì)胞凋亡。有早期報道[17]稱，維生素D通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞內(nèi)Ca2+的快速非基因性增加，控制脂肪生成及分解，影響脂質(zhì)代謝。近來有研究[18]則表明維生素D通過進(jìn)一步作用于Ca2+依賴性凋亡蛋白酶，從而誘導(dǎo)Ca2+介導(dǎo)的成熟脂肪細(xì)胞凋亡。Eugene Chang等[19]用不同濃度的1，25(OH)2D3處理分化的3T3-L1細(xì)胞，研究結(jié)果表明1，25(OH)2D3處理能夠誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量減少，降低脂肪生成基因的表達(dá)和活性，增加基礎(chǔ)和異丙腎上腺素刺激的脂肪分解，并提示維生素D可能增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)濃度和提高Sirtulin 1(SIRT1)活性，從而發(fā)揮改善脂肪細(xì)胞代謝功能及對肥胖的保護(hù)作用。Alexandra Marziou等人研究[20]表明，補(bǔ)充VD降低了肝臟新生脂肪生成的關(guān)鍵蛋白編碼基因(acacia和Fasn)的表達(dá)，減少脂滴及甘油三酯在肝臟中的積聚。此外，維生素D刺激與脂肪酸氧化相關(guān)的CPT1A、PGC1α和PPARα基因mRNA表達(dá)，控制解耦連蛋白(UCP)參與能量代謝，促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞的脂肪酸氧化率[19-21]。

4.2 維生素D與胰島素抵抗

由胰島β細(xì)胞分泌的胰島素通過刺激血液中葡萄糖等分子進(jìn)入脂肪、骨骼肌細(xì)胞和肝臟，從而控制碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝[22]。胰島素與受體酪氨酸激酶結(jié)合后將其激活，促進(jìn)胰島素受體底物磷酸化，通過AKT等通路激活一系列下游反應(yīng)[23]。脂肪組織作為代謝及內(nèi)分泌器官，分泌脂肪特異性細(xì)胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素以及腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6等炎癥細(xì)胞因子[24]，干擾胰島素通路信號傳導(dǎo)從而誘導(dǎo)肝臟和全身的胰島素抵抗(IR)。肥胖引起慢性局部及全身的低度炎癥誘發(fā)IR，同時IR和高胰島素血癥也可促進(jìn)肥胖的發(fā)展。

維生素D缺乏可誘導(dǎo)胰島素抵抗，在動物實(shí)驗(yàn)和臨床對照研究中，補(bǔ)充維生素D都顯示出對胰島素抵抗的改善作用，有利于控制血糖。最新動物實(shí)驗(yàn)[25]表明，維生素D缺乏小鼠均出現(xiàn)胰島素抵抗及葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂，將維生素D缺乏小鼠進(jìn)一步分為瘦型(CDVDD)和肥胖型(WDVDD)，在腹腔內(nèi)補(bǔ)充維生素D 6周后，CDVDD小鼠肝臟胰島素信號(pAKT、pFOXO1、pGSK3β)增加，脂肪形成基因(Srebp1c、Acc、Fasn)減少，肝臟脂質(zhì)蓄積受到抑制。補(bǔ)充維生素D提高了CDVDD小鼠胰島素敏感性，但在WDVDD小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)效果。另一項(xiàng)研究[26]表明，與安慰劑相比，口服維生素D補(bǔ)充劑在提高2型糖尿病患者血清25(OH)D水平和降低胰島素抵抗方面有更好的效果。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)[27]顯示，補(bǔ)充VD可以通過降低HbA1c和增加SIRT1、鳶尾素水平來改善2型糖尿病。有薈萃分析[28]顯示維生素D補(bǔ)充可有效改善維生素D缺乏和2型糖尿病患者的血糖控制。

良好的胰島β細(xì)胞功能以維持胰島素的正常分泌，是維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和正常代謝的必需條件。維生素D能夠調(diào)節(jié)胰島素的合成及分泌，增加外周靶器官對胰島素的敏感性。Rosemary Bland等[29]早期研究在胰島β細(xì)胞中檢測到激活維生素D的1α-羥化酶活性形式，在胰島素基因啟動子中檢測到維生素D的特異性反應(yīng)元件，研究表明胰腺細(xì)胞的胰島素分泌依賴于血漿中活性維生素D水平。β細(xì)胞正常釋放胰島素與胞質(zhì)中的Ca2+水平升高密切相關(guān)[30]。維生素D能夠發(fā)揮非基因組作用，增加細(xì)胞質(zhì)Ca2+水平，通過激活CaM PK II刺激胰島素分泌[31]。CaM PK II是一種發(fā)生在胰島素分泌囊泡中的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，其主要功能是促進(jìn)蛋白磷酸化及動員胰島素囊泡[32]。維生素D還可以通過調(diào)節(jié)胰腺中維生素D依賴的Ca2+結(jié)合蛋白及胰島β細(xì)胞上VDR來促進(jìn)胰島β細(xì)胞胰島素的合成和分泌[33-34]。值得強(qiáng)調(diào)的是，維生素D通過包括降低氧化應(yīng)激[35-37]、抑制炎癥反應(yīng)[37-38]、促進(jìn)PI3K/Akt等胰島素信號通路的表達(dá)和活性[39]等至少3個獨(dú)立途徑增加外周胰島素敏感性[40]。另外，有研究[41]表明維生素D通過下丘腦室旁核VDR，起到改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)、提高胰島素敏感性、減少攝食、降低體重的作用。

4.3 維生素D與炎癥水平

肥胖者體內(nèi)脂肪組織增生肥大，致使供血相對不足，進(jìn)而引發(fā)組織缺氧、巨噬細(xì)胞聚集及炎癥反應(yīng)。T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增加，與脂肪細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子一同誘導(dǎo)形成局部炎癥狀態(tài)，不僅降低了脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性，而且抑制了肝臟與骨骼肌等胰島素靶向器官的胰島素信號傳導(dǎo)，進(jìn)而影響全身的葡萄糖代謝。一項(xiàng)最新研究[42]表明，在對芬蘭北部1966年出生的3586名個體數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，結(jié)果提示BMI與9種炎癥生物標(biāo)志物呈正相關(guān)，與25(OH)D呈負(fù)相關(guān)。25(OH)D與可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和α1-酸性糖蛋白(AGP)呈負(fù)相關(guān)。

維生素D通過調(diào)節(jié)局部及全身免疫狀態(tài)、抑制脂肪組織炎癥細(xì)胞因子分泌來調(diào)節(jié)脂肪組織的慢性炎癥。維生素D可以促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞趨化能力及吞噬能力。同時，維生素D可抑制單核細(xì)胞表面TLR2、TLR4的表達(dá)[43]。1，25(OH)2D3可以上調(diào)Th2細(xì)胞活性，增加Th2細(xì)胞分泌白介素(IL)-4、IL-5和IL-10，抑制Th1產(chǎn)生如IL-2、干擾素(IFN)-γ等炎癥細(xì)胞因子[44]，促進(jìn)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，避免Th1細(xì)胞介導(dǎo)的過度免疫反應(yīng)，減輕過度炎癥反應(yīng)和組織損傷。同時，維生素D還可抑制初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化及后者分泌IL-17等促炎因子，抑制Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)[45]。

最新研究表明，維生素D發(fā)揮抗炎效應(yīng)過程中，VDR介導(dǎo)的NF-κB信號通路具有重要作用。有研究[46]發(fā)現(xiàn)，維生素D通過影響NF-κB信號通路調(diào)控體外脂肪細(xì)胞和體內(nèi)脂肪組織中與炎癥相關(guān)的miRs(miR-146a、miR-150、miR-155)的表達(dá)。另有研究[47]表明，在用活性維生素D處理大網(wǎng)膜和腹部皮下脂肪組織后測量脂肪因子的水平，結(jié)果顯示VDR的敲除增加了炎癥信號的活性，并阻斷了活性維生素D對脂肪因子和炎癥信號通路的抑制作用。此外，維生素D可能通過抑制趨化因子mRNA水平的表達(dá)，減輕脂肪組織中炎癥[20]。

4.4 其他相關(guān)機(jī)制

瘦素和脂聯(lián)素是源自脂肪細(xì)胞的2種肽類激素[48]。瘦素可通過增加能量消耗和減少食物攝入量來控制能量平衡。既往研究[49]證實(shí)，瘦素與VDR相互作用，以自分泌、旁分泌方式發(fā)揮對脂肪細(xì)胞的脂肪分解作用，維生素D的減少可能使瘦素的表達(dá)降低，從而使食欲表達(dá)增加、能量消耗減少。也有研究[50]指出，肥胖人群常伴隨高瘦素血癥，瘦素可阻斷維生素D對3T3-L1脂肪細(xì)胞中脂肪生成和細(xì)胞增殖的抑制作用。維生素D與瘦素的相互作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

脂聯(lián)素具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用，可以通過增加肝細(xì)胞糖生成，減少糖異生和糖原分解過程，從而降低血糖和提高糖耐量來防止IR。肥胖狀態(tài)下的脂肪細(xì)胞缺氧會導(dǎo)致脂聯(lián)素水平降低，不利于血糖控制，從而誘導(dǎo)IR的產(chǎn)生。最近一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[51]結(jié)果提示，維生素D可能增加超重或肥胖合并維生素D缺乏成年人的脂聯(lián)素和瘦素濃度。

維生素D缺乏或不足可以使甲狀旁腺激素(PTH)水平升高。甲狀旁腺細(xì)胞表面的鈣敏感受體(CaSR)可以感應(yīng)到離子鈣濃度的微小變化，以負(fù)反饋形式調(diào)節(jié)PTH的分泌和腎小管對鈣的重吸收。既往已有研究[52]表明，肥胖者較非肥胖者PTH水平升高。過量的PTH可能通過增加鈣流入脂肪細(xì)胞和減弱對兒茶酚胺的脂解反應(yīng)來促進(jìn)體重增加。維生素D可通過抑制PTH的分泌和增加血鈣水平等途徑改善血脂代謝[5]。

另外，維生素D可以下調(diào)腎素表達(dá)[53]，通過作用于胰腺局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)間接調(diào)節(jié)胰島素分泌，影響胰島素敏感性[54]。

5 補(bǔ)充維生素D對肥胖的影響

在一項(xiàng)以82例老年2型糖尿病合并肥胖患者為研究對象的前瞻性研究[55]中，41例對照組采用常規(guī)治療，41例研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔助維生素D治療，治療后研究組BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及空腹胰島素(FIns)水平、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均顯著低于對照組。研究組治療總有效率為95.1%，顯著高于對照組的80.5%；表明老年2型糖尿病合并肥胖患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以維生素D可更為有效地控制體重，改善胰島素抵抗并降低血糖。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[56]在對34名25(OH)D血清水平正常的肥胖和超重女性每天補(bǔ)充維生素D 50 μg，持續(xù)3個月后，結(jié)果顯示BMI顯著降低。一項(xiàng)薈萃[57]分析共納入11項(xiàng)RCT、947名受試者，采用不同的維生素D干預(yù)措施(膽鈣化醇從每月25 000到600 000 IU)，結(jié)果顯示，補(bǔ)充膽鈣化固醇會使BMI降低0.32 kg/m2，腰圍降低1.42 cm，但體重減輕未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)[58]結(jié)果也顯示，研究對象是正在接受為期12個月長期減重計劃的維生素D缺乏(<30 ng/mL維生素D水平)超重和肥胖兒童，分別在前26周接受維生素D(1200 IU)或安慰劑，結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D對正在接受體重管理計劃的兒童和青少年減輕體重并無明顯有益作用。

對于超重或肥胖個體，維生素D溶解于大量脂肪組織，生物利用度下降，可能需要相比正常成人每天2～3倍的維生素D量(至少6000～10 000 U/d)來提高血清維生素D水平[59]。值得注意的是，也有研究[50]提出相反結(jié)論，認(rèn)為過量的維生素D會降低脂肪細(xì)胞對維生素D的敏感性，從而促進(jìn)脂肪生成。

6 小結(jié)

綜上所述，肥胖與維生素D缺乏在世界范圍內(nèi)普遍流行，維生素D在肥胖發(fā)生發(fā)展的各個病理環(huán)節(jié)均顯示出重要的調(diào)節(jié)作用，但補(bǔ)充維生素D的減重效果顯示出矛盾效果，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。由于維生素D對人體的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜多樣，肥胖與胰島素抵抗、免疫炎癥等病理機(jī)制交錯勾連，且囿于方法學(xué)限制和各種混淆因素，維生素D缺乏與肥胖孰先孰后、孰因孰果，補(bǔ)充維生素D是否真正有助于降低肥胖人群體脂及改善體脂分布，肥胖人群維生素D補(bǔ)充最佳劑量等問題的解決，仍亟待設(shè)計良好的大型臨床對照試驗(yàn)以進(jìn)一步闡明。