祝海霞，楊志，薛文婧，雷芾華，張峰

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院寶山分院心內(nèi)科，上海 201900；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院昌吉分院心血管內(nèi)一科，新疆昌吉 831100；3.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201508

高血壓是老年人最常見(jiàn)的慢性病，調(diào)查數(shù)據(jù)顯示2012～2015年我國(guó)年齡≥60 歲老年人高血壓患病率為53.24%，年齡≥80 歲患病率達(dá)60.27%，并且老年人群中有20%～30%難治性高血壓（refractory hypertension，RH）患者［1］。老年人高血壓控制不佳是引起腦卒中、血管性癡呆和阿爾茨海默病的主要原因，帶來(lái)巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)［2-3］。RH 是指高血壓患者在調(diào)節(jié)生活方式后，接受至少3 種不同作用機(jī)制的降壓藥物（包括利尿劑）后血壓仍高于目標(biāo)值［4］。高血壓的主要發(fā)病機(jī)制之一是交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，目前針對(duì)降低交感神經(jīng)活性，降低血壓的方法，除了改變不良生活方式和藥物治療外，也有一些介入治療方法，如腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)和頸動(dòng)脈竇刺激器等［5］。其核心均是圍繞如何平衡自主神經(jīng)活性（autonomic nervous system，ANS）來(lái)展開(kāi)。因此，本研究觀察經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS） 對(duì)RH 患者的協(xié)助降壓作用，并試圖將VNS 作為輔助RH 治療的一個(gè)安全而可行的方法。采用VNS 輔助治療RH，是根據(jù)基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新，有良好的推廣應(yīng)用前景，可廣泛應(yīng)用于老年性RH 患者的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2020年11月在復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院就診的70 例老年RH 患者，其中10 例因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除，8 例拒絕參加本研究，最終52例患者納入本研究，30 例男性，22 例女性；年齡為65～80歲，平均年齡為（71 ±4.7）歲，采用數(shù)字表法將52 例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組26 例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 歲；（2）在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了合理聯(lián)合的最佳及可耐受劑量的3 種或3 種以上降壓藥物（包括利尿劑）后，在一定時(shí)間內(nèi)（大于1 個(gè)月）藥物調(diào)整的基礎(chǔ)上血壓仍在目標(biāo)水平之上；（3）簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者，已裝有心臟起搏器等電子植入裝置，嚴(yán)重直立性低血壓，高血壓急癥及亞急癥；（2）進(jìn)行性腦病、進(jìn)行性神經(jīng)性疾病和其他嚴(yán)重疾病者；（3）經(jīng)過(guò)如皮質(zhì)類固醇激素等藥物治療后，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響者。本研究中有4 例繼發(fā)性高血壓、3 例具有永久起搏器、2 例嚴(yán)重直立性低血壓、1 例高血壓亞急癥因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除。

1.3 試驗(yàn)流程

所有參與者均簽署知情同意書，本研究通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)為金山倫理科研-2019-16-02）。在醫(yī)院的門診及病房，都將進(jìn)行排除繼發(fā)性高血壓和體格檢查，以評(píng)估患者是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者單純服用降壓藥物組非洛地平緩釋片（廠家：阿斯利康制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030415；規(guī)格：5 mg），5 mg/次，1 次/d；厄貝沙坦氫氯噻嗪片（浙江華海藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20058709；規(guī)格：150 mg），150 mg/次，1 次/d。佩戴耳屏刺激儀，但不打開(kāi)刺激。試驗(yàn)組患者在服用與對(duì)照組相同的降壓藥物基礎(chǔ)上輔助耳屏迷走神經(jīng)刺激，即采用華佗牌外配式耳迷走神經(jīng)刺激儀（TENS-200A 型），于耳甲迷走神經(jīng)分布區(qū)（解剖學(xué)定位為耳甲腔和耳甲艇）進(jìn)行刺激治療［6］。脈沖頻率1～120 Hz，隨機(jī)變化，脈沖寬度0.2 ms，電流16 mA。強(qiáng)度自行調(diào)節(jié)至可忍受而不產(chǎn)生疼痛為度。每次刺激40 min，每日2 次，上午9～10 點(diǎn)鐘，下午4～6點(diǎn)鐘，每周5 d，持續(xù)12 周。刺激脈沖頻率隨機(jī)變化和脈沖寬度分為機(jī)器設(shè)定模式，輸出電流依據(jù)受試者體質(zhì)，如不耐受可調(diào)低輸出電流。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

（1） 臨床療效：顯效：收縮壓、舒張壓降低20 mmHg以上或者降至正常范圍為顯效；有效：收縮壓、舒張壓降低10～19 mmHg；無(wú)效：收縮壓、舒張壓變化不明顯，甚至增高；如試驗(yàn)組在試驗(yàn)過(guò)程中仍出現(xiàn)血壓控制不佳，需要加用或者原有藥物劑量加大者為無(wú)效。治療總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血壓：檢測(cè)患者治療前后的收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。（3）神經(jīng)活性指標(biāo)：采集每1 例患者晨起靜脈血5 mL，以3 500 r/min 離心10 min/h，分離血清，于－80 ℃溫度下保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定神經(jīng)活性指標(biāo)如血清乙酰膽堿（Ach）、去甲腎上腺素（NE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，試劑購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照說(shuō)明書步驟進(jìn)行操作。（4）心率（HR）和心率變異（HRV）：HRV的頻域分析低頻（LF）成分，主要用于評(píng)估交感神經(jīng)功能；頻域分析的高頻（HF）成分，主要用于評(píng)估迷走神經(jīng)功能，而LF/HF 的比值，是用于評(píng)估CANS 支配心臟平衡狀態(tài)［7］。（5）治療不良反應(yīng)：對(duì)電刺激不能耐受，電刺激時(shí)或刺激后2 h 內(nèi)局部皮膚瘙癢，紅色皮疹和腫脹，頭暈和耳鳴不適。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后血壓水平比較

治療前，2 組患者SBP 及DBP 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者SBP 及DBP 均顯著低于同組治療前（P＜0.05），且試驗(yàn)組SBP 及DBP 均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1～2。

表1 2 組治療前后SBP 水平比較（±s，mmHg）

表1 2 組治療前后SBP 水平比較（±s，mmHg）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 治療前 治療1 個(gè)月 治療2 個(gè)月 治療3 個(gè)月對(duì)照組（n＝26） 163.33 ±5.82 148.11 ±5.29△ 141.11 ±5.37△ 134.33 ±4.77△試驗(yàn)組（n＝26） 162.78 ±6.40 142.67 ±6.54△▲ 134.44 ±6.35△▲ 127.78 ±7.22△▲

2.2 2 組治療前后HR 和HRV 比較

治療前，2 組患者的HR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，2 組患者HR 均逐漸降低，2 組患者HR 均明顯低于同組治療前（P＜0.05），試驗(yàn)組患者HR 均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療前，2 組患者HRV 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2月后，2 組患者HRV 均降低，試驗(yàn)組患者HRV 較對(duì)照組顯著降低，提示隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，試驗(yàn)組患者交感神經(jīng)興奮活性降低，迷走神經(jīng)活性增高，自主神經(jīng)活性趨于平衡。見(jiàn)表3～4。

表2 2 組治療前后DBP 水平比較（±s，mmHg）

表2 2 組治療前后DBP 水平比較（±s，mmHg）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 治療前 治療1 個(gè)月 治療2 個(gè)月 治療3 個(gè)月對(duì)照組（n＝26） 97.11 ±6.90 91.44 ±6.57△ 85.89 ±5.80△ 82.22 ±4.80△試驗(yàn)組（n＝26） 95.89 ±6.98 86.89 ±4.81△▲ 81.89 ±2.32△▲ 79.11 ±1.84△▲

表3 2 組治療前后HR 比較（±s，次/min）

表3 2 組治療前后HR 比較（±s，次/min）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 治療前 治療1 個(gè)月 治療2 個(gè)月 治療3 個(gè)月對(duì)照組（n＝26） 73.22 ±8.52 72.56 ±8.28△ 70.44 ±8.40△ 69.61 ±8.52△試驗(yàn)組（n＝26） 73.17 ±9.33 66.89 ±7.20△▲ 64.61 ±6.76△▲ 63.56 ±5.89△▲

表4 2 組治療前后HRV 比較（±s）

表4 2 組治療前后HRV 比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 治療前 1 個(gè)月 2 個(gè)月 3 個(gè)月對(duì)照組（n＝26） 8.85 ±0.55 8.36 ±0.56 7.84 ±0.57△ 7.23 ±0.54△試驗(yàn)組（n＝26） 8.84 ±0.54 8.63 ±0.41 8.46 ±0.35△▲ 8.29 ±0.36△▲

2.3 2 組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2 組臨床療效比較［例（%）］

2.4 2 組治療前后神經(jīng)活性指標(biāo)值比較

治療前，2 組肌酐、ANGⅡ、Ach 和NE 值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月，對(duì)照組血清ANGⅡ較同組治療前降低（P＜0.05）；試驗(yàn)組血清ANGⅡ、NE 水平較同組治療前顯著降低，血清Ach 水平較同組治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療3月，試驗(yàn)組血清ANGⅡ、NE 水平較對(duì)照組顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組血清Ach 水平與對(duì)照組相比顯著升高（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2 組治療前后神經(jīng)活性指標(biāo)值比較

2.5 2 組不良反應(yīng)比較

試驗(yàn)組有1 例患者在第1 次迷走神經(jīng)刺激治療1 h后出現(xiàn)局部皮膚瘙癢，持續(xù)2 h 后皮膚搔癢緩解，后續(xù)無(wú)再皮膚搔癢癥狀出現(xiàn)；無(wú)患者出現(xiàn)紅色皮疹和腫脹；沒(méi)有患者出現(xiàn)頭暈。試驗(yàn)組治療不良反應(yīng)率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.8%vs0.0%，P＞0.05）。

3 討論

目前高血壓患者的一線治療仍是藥物降壓治療。雖然已有大量有效的降壓藥被用于治療高血壓，但藥物安全問(wèn)題一直受到醫(yī)生和患者的關(guān)注［8］。目前調(diào)節(jié)RH 的非藥物治療如腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融及頸動(dòng)脈竇刺激器等，均有創(chuàng)且價(jià)格高［9-10］。因此，安全、低成本和非侵入性的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法將是治療高血壓及其合并癥的一種替代方法。利用經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激抑制或增強(qiáng)神經(jīng)元活性的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)已被證實(shí)有望用于治療一些神經(jīng)疾病，如運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥和焦慮癥。本研究驗(yàn)證了新批準(zhǔn)的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)對(duì)血壓調(diào)節(jié)是否可行和有效。

耳甲區(qū)是人類體表唯一具有迷走神經(jīng)傳入纖維分布的區(qū)域，刺激迷走神經(jīng)耳支這一外周通路可以調(diào)節(jié)腦干、丘腦、大腦皮層等相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)，抑制交感神經(jīng)活性從而達(dá)到恢復(fù)ANS 平衡目的［11-12］。美國(guó)食品和藥品管理局分別于1997年和2005年批準(zhǔn)迷走神經(jīng)電刺激其用于難治性癲癇和難治性抑郁癥的治療［13-14］。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)是由VNS 發(fā)展而來(lái)的安全、低成本和非侵入性的一種方法［15］。

Antonino 等［16］的研究評(píng)價(jià)通過(guò)迷走神經(jīng)的耳廓分支進(jìn)行經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激對(duì)心跳速率和血壓的影響，結(jié)果顯示，VNS 對(duì)于心率和血壓有一定的調(diào)節(jié)作用。最近Tobaldini 等［17］的研究顯示，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激能夠降低心率，調(diào)節(jié)動(dòng)脈收縮壓的變異性及心臟和外周交感神經(jīng)（P＜0.01），這些研究結(jié)果提示，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可能具有調(diào)節(jié)人體血壓的功能，而有關(guān)經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激是否能夠用于難治性高血壓的治療的研究，目前尚無(wú)報(bào)道。

本研究結(jié)果提示，試驗(yàn)組在治療1 個(gè)月、2 個(gè)月和3 個(gè)月后的DBP 和SBP 達(dá)標(biāo)率均優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)照組有6 例因血壓控制不佳繼續(xù)調(diào)整降壓藥物。試驗(yàn)組有24 例血壓控制穩(wěn)定，其中8 例減少降壓藥物服用劑量或減少降壓藥物服用種類，提示試驗(yàn)組較對(duì)照組有較好的降壓效果，試驗(yàn)組治療后收縮壓及舒張壓降低較對(duì)照組更為明顯。

Clancy 等［18］研究證實(shí)，VNS 增加LF/HF 比值，改善心率變異性，降低皮膚交感神經(jīng)活性，提示VNS對(duì)健康人心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，改善交感/副交感神經(jīng)的平衡狀態(tài)。本研究表明，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組心率減低，心率變異性升高，提示試驗(yàn)組交感神經(jīng)活性減弱，迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，自主神經(jīng)活性平衡。本研究數(shù)據(jù)還提示，試驗(yàn)組降低心率同時(shí)收縮壓也降低，原因可能是老年人血壓升高多表現(xiàn)為收縮壓升高，迷走神經(jīng)刺激可通過(guò)抑制交感神經(jīng)，降低心率同時(shí)擴(kuò)張血管減少外周阻力，進(jìn)而降低了收縮壓。

既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，給予高血壓犬模型耳甲區(qū)刺激能降低犬模型血壓，通過(guò)同步記錄神經(jīng)電信號(hào)分析發(fā)現(xiàn)VNS 能降低交感神經(jīng)活性［19-20］，并腎素、ANGⅡ降低，考慮同樣抑制RASS 系統(tǒng)降低血壓。本研究結(jié)果提示，對(duì)照組血清Ach 濃度升高，血清ANGⅡ和NE 濃度降低，提示耳屏迷走神經(jīng)刺激通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力從而降低抑制交感神經(jīng)興奮，擴(kuò)張血管減少外周阻力，進(jìn)而降低了動(dòng)脈壓。但肌酐在2組中差異不大，提示迷走神經(jīng)刺激并沒(méi)有增加腎臟排泄功能，并無(wú)改善鈉平衡。

綜上，VNS 可以輔助治療老年難治性高血壓，作為一種安全、有效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、無(wú)不良反應(yīng)的方法，將會(huì)有更好的前景。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可能是輔助治療老年難治性高血壓的療效之一。但本研究中病例樣本量偏小，今后應(yīng)增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證，且隨訪時(shí)間較短，還有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以證實(shí)以上結(jié)論。