孫東倩，王澤昊，劉可欣，劉傳亮

1.濰坊醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，山東濰坊 261041；2.濰坊市人民醫(yī)院保健一科，山東濰坊 261041

近年來，H 型高血壓已成為人們關(guān)注的焦點，由于H 型高血壓具有顯著的心腦血管病發(fā)病風(fēng)險，我國學(xué)者最早提出了H 型高血壓的概念，即原發(fā)性高血壓伴血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）是通過B 超測量頸動脈的一種簡單無創(chuàng)的成像測試，已被廣泛用于動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的替代標(biāo)志物。目前研究認(rèn)為，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）介導(dǎo)的粘附過程及丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在AS 的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用［1，2］。然而上述指標(biāo)在老年H 型高血壓病患者頸動脈粥樣硬化過程中的變化并未得到完全闡明。本研究通過檢測老年H 型高血壓患者血清MMP-9、ICAM-1、VCAM-1、MDA、SOD、CIMT 等指標(biāo)，并通過進(jìn)一步的相關(guān)性分析，探究其可能的潛在機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濰坊市人民醫(yī)院自2020年1月至2020年12月于門診和住院治療的60 歲及以上的老年高血壓病患者218 例，根據(jù)Hcy 水平分為H 型高血壓組110 例（Hcy≥15 μmol/L）和單純高血壓組108 例（Hcy＜15 μmol/L）；另選取同期的健康體檢者126 例作為正常對照組，男67 例，女59 例，平均年齡（70.71 ±6.49）歲。研究組中，H 型高血壓組男58 例，女52 例，平均年齡（72.72 ±6.55）歲；單純高血壓組男56 例，女52例，平均年齡（71.91 ±6.61）歲。各組受試者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有研究對象年齡均≥65歲；（2）高血壓診斷與《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)一致［3］；（3）臨床資料完整；（4）征得患者及家屬的同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、心功能嚴(yán)重低下、嚴(yán)重房性或室性心律失常；（2）惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、精神病患者；（3）3 個月內(nèi)服用過葉酸、B 族維生素、卡馬西平、環(huán)孢素等影響Hcy 水平的藥物；（4）合并全身感染性疾病、慢性腎功能不全、嚴(yán)重貧血、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等疾??；（5）頸部術(shù)后傷口輔料等影響B(tài) 超檢查、重癥腦血管病等不能耐受檢查者。

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)檢測空腹抽取患者肘部靜脈血3mL，采用硫代巴比妥酸法檢測MDA 水平，黃嘌呤氧化酶法檢測SOD 活性，試劑盒均購自南京建成生物工程公司。MMP-9、ICAM-1、VCAM-1 的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購于美國ADL 公司，分析儀為酶標(biāo)儀（波長為450 nm），均嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 頸動脈彩超檢查頸動脈彩超由我院超聲科固定一名高年資主治醫(yī)師進(jìn)行檢測。采用美國ATL 彩色多普勒超聲儀，掃描頭選擇HDI 5000，探頭頻率7.5 MHz?；颊呷⊙雠P位，頸后墊枕后仰，頭稍微偏向檢查側(cè)對側(cè)，選擇兩側(cè)頸總動脈分叉前1 cm 處的血管后壁，測量從內(nèi)膜表面至中-外膜交界的垂直距離，每側(cè)測量3 個位點，取雙側(cè)頸動脈6 個測量值，并計算其平均值，作為CIMT。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）的形式表示。正態(tài)分布計量資料3 組間的比較采用單因素ANOVA 方差分析，任意2 組之間的比較采用SNK-q 檢驗。率的比較采用卡方檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson 簡單相關(guān)分析及多元線性回歸分析；所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組粘附因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、CIMT 水平

H 型高血壓與單純高血壓組的MMP-9、ICAM-1、VCAM-1、MDA、CIMT 均高于正常對照組（P＜0.05），且SOD 水平低于正常對照組（P＜0.05）；與單純高血壓組相比較，H 型高血壓組MMP-9、ICAM-1，VCAM-1、MDA、CIMT 水平更高，SOD 水平更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組MMP-9、ICAM-1、VCAM-1、MDA、SOD、CIMT 水平比較（±s）

表1 3 組MMP-9、ICAM-1、VCAM-1、MDA、SOD、CIMT 水平比較（±s）

注：與正常對照組相比，*P＜0.05；與單純高血壓組相比，＃P＜0.05。

指標(biāo) H 型高血壓組（n＝110） 單純高血壓組（n＝108） 正常對照組（n＝126） F P MMP-9 （μg/L） 533.34 ±66.86*＃ 408.85 ±50.82* 314.68 ±46.24 462.34＜0.05 ICAM-1 （μg/L） 558.96 ±43.54*＃ 394.73 ±30.13* 301.36 ±35.08 1462.45＜0.05 VCAM-1 （μg/L） 791.44 ±47.60*＃ 571.56 ±32.64* 444.45 ±25.18 2755.13＜0.05 MDA （μmol/L） 8.88 ±1.88*＃ 7.20 ±1.13* 5.23 ±1.82 142.75＜0.05 SOD （μU/L） 88.79 ±14.46*＃ 109.06 ±18.23* 135.79 ±13.58 273.86＜0.05 CIMT （mm） 1.40 ±0.30*＃ 1.16 ±0.50* 0.73 ±0.36 88.07＜0.05

2.2 CIMT 的相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，CIMT 與Hcy（r＝0.580，P＜0.001）、MMP-9（r＝0.556，P＜0.001）、ICAM-1（r＝0.347，P＜0.001），VCAM-1（r＝0.451，P＜0.001）、MDA（r＝0.459，P＜0.001）呈正相關(guān)，與SOD（r＝－0.419，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)。以CIMT 為因變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示MMP-9、ICAM-1，VCAM-1、MDA、SOD 是CIMT 的影響因素。見表2。

表2 老年H型高血壓患者CIMT 影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 的過度積累會加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化反應(yīng)和炎癥，并且協(xié)同高血壓的機械刺激引發(fā)內(nèi)皮損傷，誘導(dǎo)毒性效應(yīng)發(fā)生，擾亂脂質(zhì)代謝，引起頸動脈壁發(fā)生一系列病理變化，如CIMT 增厚及頸動脈粥樣硬化［4］。另外，Hcy 水平升高與高血壓患者CIMT 增厚有關(guān)，H 型高血壓患者CIMT 增加的風(fēng)險是健康人群的1.67 倍，且高于僅患有高血壓或高同型半胱氨酸血癥的患者［5］；本研究中兩組高血壓患者的CIMT 指標(biāo)高于正常對照組，且H 型高血壓組明顯高于單純高血壓組，進(jìn)一步證實了CIMT 增厚與血漿Hcy 水平升高有關(guān)。

ICAM-1 及VCAM-1 是介導(dǎo)細(xì)胞粘附聚集的重要因子，選擇性地促進(jìn)單核細(xì)胞、T 細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的牢固粘附是動脈粥樣硬化早期發(fā)生的關(guān)鍵步驟［6］。MMP-9 作為一種含鋅的內(nèi)肽酶，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞與間質(zhì)基質(zhì)的接觸，使平滑肌細(xì)胞從靜止的、收縮的細(xì)胞向能夠遷移、增殖的細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并導(dǎo)致內(nèi)膜增厚和病理性重構(gòu)［7］。我們的數(shù)據(jù)顯示H 型高血壓組的ICAM-1、VCAM-1、MMP-9 均高于單純高血壓組、正常對照組，且CIMT 與ICAM-1、VCAM-1、MMP-9 呈明顯的正相關(guān)，多元線性回歸分析顯示ICAM-1、VCAM-1、MMP-9 均為CIMT 的影響因素，這一結(jié)果提示Hcy 可能通過對內(nèi)皮的損傷，從而形成局部炎癥微環(huán)境，導(dǎo)致ICAM-1、VCAM-1 等粘附分子的表達(dá)升高，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成；同時，Hcy 可能激發(fā)MMP-9 介導(dǎo)的彈性結(jié)構(gòu)的破壞和膠原沉積的增加，從而誘導(dǎo)血管壁的重塑和動脈粥樣硬化形成。

血清MDA 水平反映了機體脂質(zhì)過氧化的嚴(yán)重程度，生物膜中脂質(zhì)的過氧化可以引起細(xì)胞損傷，這種損傷可促進(jìn)AS 的發(fā)生。SOD 是一種重要的抗氧化酶，通過減少炎癥細(xì)胞聚集、降低血管平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物和過氧化氫水平等以減少內(nèi)皮損傷后的膠原含量，防止血管重塑［8］。正常情況下，機體內(nèi)維持MDA 和SOD 水平的動態(tài)平衡可以保證體內(nèi)氧自由基生成和清除處于恒定的狀態(tài)。本組結(jié)果顯示H型高血壓組的MDA 水平高于單純高血壓組和對照組，而SOD 水平低于另外兩組；進(jìn)一步的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)CIMT 與MDA 水平呈正相關(guān)，與SOD 水平呈負(fù)相關(guān)；多元線性回歸分析顯示，MDA、SOD 是CIMT 的影響因素。上述結(jié)果提示Hcy 可能通過引發(fā)過氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致MDA 和SOD 之間平衡紊亂，導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而加重頸動脈粥樣硬化。

綜上所述，老年H 型高血壓患者存在血清粘附因子失調(diào)及氧化應(yīng)激的受損，進(jìn)而導(dǎo)致血管重構(gòu)和頸動脈粥樣硬化的加劇，可能為早期干預(yù)H 型高血壓病患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展提供了新的作用靶點。