馮娟娟 任鶴民

鶴壁市人民醫(yī)院 1藥學(xué)部，2內(nèi)分泌科，河南省鶴壁市 458030

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是我國(guó)常見(jiàn)的非傳染性慢性病，胰島素抵抗和胰島素分泌不足導(dǎo)致血糖水平升高是該病最主要的病理機(jī)制。近年來(lái)T2DM的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，因高血糖導(dǎo)致的多種并發(fā)癥的發(fā)生率也逐年上升，增加了我國(guó)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，故積極有效地控制血糖水平對(duì)于穩(wěn)定患者病情具有重要的意義。二甲雙胍因具有可增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性與非胰島素依賴(lài)的組織對(duì)葡萄糖的利用等作用，成為了臨床治療T2DM的一線藥物[1-2]。但即便予以T2DM患者二甲雙胍治療，患者的血糖控制仍不能達(dá)到令人滿(mǎn)意的效果，且該藥遠(yuǎn)期降血糖效果較差[3]。西格列汀為二肽基肽酶 4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑，可通過(guò)增加活性腸促胰島素水平而改善血糖水平，提高降糖效果。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療對(duì)T2DM患者骨代謝與頸動(dòng)脈彈性的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年5月至2020年5月收治的89例初診T2DM患者為研究對(duì)象，利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(n=44)和觀察組(n=45)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)初次確診T2DM；(3)入院前無(wú)降糖類(lèi)藥物服用史；(4)患者及其家屬均了解本研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；(2)合并甲亢或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；(3)伴有肝腎等重要臟器疾病者。對(duì)照組患者中男性23例、女性21例，年齡55～70(61.37±3.61)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 22～27(24.32±2.15)kg/m2；觀察組患者中男性24例、女性21例，年齡55～70(61.10±3.45)歲，BMI 22～27(24.30±2.12)kg/m2。兩組患者的性別、年齡、BMI等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 入院后兩組患者均予以飲食、運(yùn)動(dòng)與健康教育等常規(guī)指導(dǎo)。對(duì)照組患者予以二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.25 g/片)口服，1片/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上予以磷酸西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，100 mg/片)口服，1片/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)服用藥物12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖水平 治療前與治療12個(gè)月后，用采血針采取指尖末梢血，利用羅氏卓越血糖儀檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)和餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2hPBG)水平。

1.3.2 胰島素敏感性 治療前、治療12個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血3 mL，運(yùn)用全自動(dòng)免疫分析儀(雷度米特醫(yī)療設(shè)備，型號(hào)AQT90)檢測(cè)空腹胰島素(fasting insulin, FINS)水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)指數(shù)=(FINS×FBG)/22.5；穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估B細(xì)胞功能(homeostasis model assessment of β-cell function, HOMA-β)指數(shù)=20×FINS/(FBG-3.5)。

1.3.3 炎癥因子水平 治療前、治療12個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血5 mL，運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞 BS-280)檢測(cè)可溶性類(lèi)腫瘤壞死因子細(xì)胞凋亡弱誘導(dǎo)劑(soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis, sTWEAK)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α水平。

1.3.4 骨代謝指標(biāo) 治療前、治療12個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血3 mL，運(yùn)用全自動(dòng)免疫分析儀(羅氏Elecsys 2010)采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血漿25-羥基維生素D3[25(OH)D3]、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-isomer carboxyl-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTx)、骨鈣素(osteocalcin, OCN)、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(total type Ⅰ procollagen amino-terminal propeptide, tPINP)水平。

1.3.5 頸動(dòng)脈彈性參數(shù) 運(yùn)用頸動(dòng)脈超聲系統(tǒng)(北京坤泰德醫(yī)療，型號(hào):C9)檢測(cè)血管壓力應(yīng)變彈性系數(shù)(pressure-strain elastic modulus, Ep)、動(dòng)脈順應(yīng)性(arterial compliance, AC)、僵化系數(shù)，以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以x±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血糖水平的比較 治療前，兩組患者的FBG、2hPBG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組FBG、2hPBG水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的血糖水平的比較 (x±s, mmol/L)

2.2 兩組患者胰島素敏感性的比較 治療前，兩組患者的HOMA-IR指數(shù)和HOMA-β指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組HOMA-IR指數(shù)均降低，HOMA-β指數(shù)均升高，且觀察組HOMA-IR指數(shù)低于對(duì)照組，HOMA-β指數(shù)高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者胰島素敏感性的比較 (x±s，%)

2.3 兩組患者炎癥因子水平的比較 治療前，兩組sTWEAK和TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組sTWEAK水平均升高，TNF-α水平均降低，且觀察組sTWEAK水平高于對(duì)照組，TNF-α水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平的比較 (x±s,ng/mL)

2.4 兩組患者骨代謝指標(biāo)的比較 治療前，兩組血漿25(OH)D3、β-CTx、OCN、tPINP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組血漿25(OH)D3、OCN水平均升高，且觀察組均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的骨代謝指標(biāo)的比較 (x±s,ng/mL)

續(xù)表4

2.5 兩組患者頸動(dòng)脈彈性參數(shù)的比較 治療前，兩組Ep、AC、僵化系數(shù)、CIMT數(shù)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組Ep、AC、僵化系數(shù)、CIMT均降低，且觀察組均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的頸動(dòng)脈彈性參數(shù)比較 (x±s)

續(xù)表5

3 討 論

T2DM是以胰島B細(xì)胞功能減退或胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足為主要發(fā)病原因，血糖水平持續(xù)性上升為主要特點(diǎn)的慢性疾病，降低血糖水平是臨床治療該病的主要措施，而二甲雙胍是治療該疾病的一線藥物[5]。但周莉楨等[6]研究發(fā)現(xiàn)，單用二甲雙胍治療T2DM患者的臨床效果不夠理想。西格列汀是一種高度選擇性DPP-4抑制劑，可通過(guò)增加腸促胰島激素的活性而達(dá)到控制血糖水平的目的，其與二甲雙胍聯(lián)用可發(fā)揮更好的降血糖效果。

腸促胰島素是胃腸道分泌的類(lèi)似胰島素的激素，主要包括抑胃肽(gastric inhibitory peptide, GIP)和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLP)-1，是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分，可通過(guò)相應(yīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑刺激胰島B細(xì)胞合成并釋放胰島素，從而對(duì)血糖水平進(jìn)行調(diào)控，但T2DM患者存在GLP-1紊亂的狀況，使其降血糖的作用減弱[7]。本研究中，治療后觀察組患者的FBG、2hPBG水平和HOMA-IR指數(shù)均低于對(duì)照組，HOMA-β指數(shù)高于對(duì)照組，提示二甲雙胍聯(lián)合西格列汀可通過(guò)改善胰島素敏感性降低T2DM患者血糖水平。分析其機(jī)制可能為：二甲雙胍通過(guò)增加機(jī)體周?chē)鱾€(gè)組織對(duì)胰島素的敏感性，提高胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，促進(jìn)外周組織的葡萄糖代謝，并抑制肝糖原的異生作用，降低肝糖輸出，從而有效地控制血糖水平；西格列汀通過(guò)降低胃腸對(duì)降血糖相關(guān)激素的滅活作用，達(dá)到降低血糖的目的；兩藥聯(lián)合具有作用機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同增效的優(yōu)點(diǎn)[8]。

T2DM患者的典型臨床表現(xiàn)為三多一少，即多尿、煩渴、多食，以及體重減輕，長(zhǎng)期進(jìn)食多、運(yùn)動(dòng)少會(huì)導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)剩，并且持續(xù)高糖和高脂狀態(tài)激活Toll樣受體，致使機(jī)體分泌過(guò)多的炎癥因子，從而激活巨噬細(xì)胞，引起巨噬細(xì)胞在肝臟、脂肪組織和胰島周?chē)奂?，?dǎo)致出現(xiàn)胰島素抵抗，進(jìn)而引起高血糖癥，即高血糖導(dǎo)致炎癥；同時(shí)增多的炎癥因子通過(guò)受體、細(xì)胞器、激酶通路和基因表達(dá)等多種途徑影響血糖代謝，從而破壞血糖穩(wěn)態(tài)，形成炎癥進(jìn)而影響血糖水平，炎癥和血糖兩者之間相互影響。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌，具有調(diào)控免疫、參與感染與炎癥反應(yīng)的作用；sTWEAK是TNF中的另一個(gè)分類(lèi)，通過(guò)與特異性受體結(jié)合而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞因子生成與分泌的功能，其水平對(duì)T2DM發(fā)病具有預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。本研究中，治療后觀察組sTWEAK水平高于對(duì)照組，TNF-α水平低于對(duì)照組，這提示二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療，可以調(diào)節(jié)T2DM患者的炎癥水平狀態(tài)。可能的原因是：二甲雙胍通過(guò)抑制肝糖原輸出，增加外周肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而降低血糖水平；西格列汀通過(guò)增加腸促胰島素水平，改善GLP-1紊亂狀況，促進(jìn)胰島素的生物合成與釋放，進(jìn)一步降低血糖水平，從而使Toll樣受體的激活被抑制，減少炎癥因子釋放。

Ep、AC、僵化系數(shù)、CIMT是臨床評(píng)價(jià)心腦血管疾病的重要指標(biāo)。長(zhǎng)期的高血糖是誘發(fā)心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，因此控制血糖水平穩(wěn)定對(duì)于降低T2DM患者心腦血管疾病的發(fā)病率具有重大意義。糖尿病和骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系密切，其原因主要是一方面高血糖不利于鈣吸收，并且可導(dǎo)致鈣質(zhì)流失，另一方面不合理的飲食會(huì)影響鈣質(zhì)吸收，進(jìn)而影響骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。本研究中，治療后觀察組血漿25(OH)D3、β-CTx、OCN、tPINP水平均高于對(duì)照組，觀察組Ep、AC、僵化系數(shù)、CIMT均低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療T2DM患者可以改善其骨代謝指標(biāo)和頸動(dòng)脈彈性參數(shù)。劉曙艷等[10]的研究表明，二甲雙胍降糖效果不明顯時(shí)加用沙格列汀可取得更好的降糖效果，調(diào)節(jié)骨代謝和頸動(dòng)脈彈性的作用更明顯。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療T2DM患者，可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素敏感性和炎癥因子水平，有效地控制血糖，進(jìn)而改善骨代謝和頸動(dòng)脈彈性。