黎奕江 江文宇

1 寧波諾丁漢大學(xué)理工學(xué)院，浙江省寧波市 315154；2 廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，廣西南寧市 530021

【提要】 銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能紊亂密切相關(guān)，患者外貌和身體機(jī)能均受到嚴(yán)重?fù)p害，病情反復(fù)發(fā)作，極難根治，嚴(yán)重影響患者的身心健康和學(xué)習(xí)工作。但隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，不少生物制劑被批準(zhǔn)用于銀屑病患者的臨床治療并取得了比較滿意的效果。本文就銀屑病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制和一些生物制劑的治療原理、效果、不良反應(yīng)、應(yīng)用原則等進(jìn)行綜述，旨為臨床治療銀屑病提供參考。

銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，患者病情常年反復(fù)、難以根治，嚴(yán)重困擾患者的生活和工作。2008年我國六省市銀屑病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，總標(biāo)化患病率為0.47%，我國約有600多萬銀屑病患者[1]。臨床上治療銀屑病的方案和藥物眾多，但均以控制病情進(jìn)展、改善臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量為主，患者普遍對治療效果不滿意[2-3]。有研究[4]報(bào)告，維生素D缺乏很可能是銀屑病發(fā)生與發(fā)展的重要誘因：銀屑病的主要病理特征是角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、分化不足，真皮淺層微血管擴(kuò)張，皮膚炎性細(xì)胞浸潤，而缺乏維生素D可加重患者的皮膚炎癥反應(yīng)和免疫失衡，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，破壞皮膚屏障功能，增加銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。銀屑病患者臨床表現(xiàn)多樣，其中以紅色斑塊上附著銀白色鱗屑為主，患者身體通常出現(xiàn)邊界清楚的紅斑，紅斑表面覆蓋銀白色鱗屑，常累及頭皮和四肢伸側(cè)，也可能會累及手掌、足底、生殖器等部位[5-6]。隨著研究的不斷深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)銀屑病的發(fā)病與機(jī)體的免疫功能紊亂密切相關(guān)，是一種全身性慢性炎癥性疾病，常伴發(fā)一些與代謝或免疫相關(guān)的疾病，如代謝綜合征、炎癥性腸病、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等；由于炎性細(xì)胞因子的大量釋放和免疫功能的異常，患者甚至?xí)霈F(xiàn)多個(gè)組織和器官的損傷，身體健康遭受嚴(yán)重威脅，生活質(zhì)量下降[7-11]。本文就銀屑病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、生物制劑的治療及其安全性進(jìn)行綜述。

1 銀屑病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

以往學(xué)者們普遍認(rèn)為，銀屑病是由輔助性T(helper T，Th)細(xì)胞1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞1介導(dǎo)的自身免疫性疾病，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-23/IL-17細(xì)胞因子軸在銀屑病發(fā)病中的作用尤為突出，這可能與腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、IL-23、IL-17A等細(xì)胞因子能促進(jìn)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和免疫細(xì)胞浸潤有關(guān)，故銀屑病也被認(rèn)為是一種炎癥性皮膚病[12]?，F(xiàn)在研究普遍認(rèn)為，免疫細(xì)胞(如Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞等)和細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-12、IL-23、IL-17A等)在銀屑病的發(fā)生與發(fā)展中均發(fā)揮重要的作用[13-16]。

2 銀屑病的生物制劑治療

生物制劑是指從動物組織中提取的或利用重組DNA技術(shù)大規(guī)模合成的、具有一定藥理活性的生物蛋白分子，可分為抗體、融合蛋白和重組細(xì)胞因子，根據(jù)其作用機(jī)理可分為抗細(xì)胞因子生物制劑和抗T淋巴細(xì)胞生物制劑，其可模擬或干擾機(jī)體內(nèi)某種蛋白分子的功能[17]。目前，TNF-α拮抗劑、IL-12/23拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-23拮抗劑等已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于銀屑病患者的治療。

2.1 TNF-α拮抗劑 TNF-α拮抗劑包括依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、培塞利珠單抗等。依那西普是一種TNF受體融合蛋白，可通過競爭性結(jié)合血液中的TNF而阻斷其與細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合，從而減輕患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)；英夫利昔單抗是一種與可溶型及膜型TNF-α均具有較高親和性的人鼠嵌合單克隆抗體；阿達(dá)木單抗是一種性質(zhì)和作用機(jī)制均與英夫利昔單抗相同的全人源化單克隆抗體；賽妥珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)1抗體的抗原結(jié)合片段，能結(jié)合TNF-α而抑制其生物活性，從而減輕患者炎癥反應(yīng)，緩解癥狀；戈利木單抗是一種TNF-α特異性人IgG1抗體[18]。依那西普是首個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病的生物制劑，治療12周時(shí)皮損嚴(yán)重程度改善率達(dá)到75%的患者達(dá)50%，但部分患者可能會出現(xiàn)結(jié)節(jié)性血管炎、嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)，同時(shí)有增加患者發(fā)生惡性腫瘤、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[19-21]。英夫利昔單抗在2005年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，2006年被批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊型銀屑病，主要通過輸液給藥，但由于機(jī)體可產(chǎn)生中和抗體，長期使用效果不理想[14]。阿達(dá)木單抗于2005年被美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，有增加患者發(fā)生心力衰竭、感染及惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[22]。賽妥珠單抗于2018年被美國FDA批準(zhǔn)上市，可用于治療中重度斑塊型銀屑病，由于其不能通過母乳或胎盤發(fā)生轉(zhuǎn)移，可用于妊娠期及哺乳期銀屑病患者的治療。戈利木單抗于2013年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，可改善皮損，但可能會導(dǎo)致患者感染加重或誘發(fā)黏膜皮膚利什曼病[23]。

2.2 IL-12/23拮抗劑 烏司奴單抗是一種IL-12/IL-23拮抗劑，能與IL-12、IL-23共有p40亞基結(jié)合，抑制IL-12、IL-23活性，破壞IL-12和IL-23介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，阻斷銀屑病發(fā)病進(jìn)程。烏司奴單抗于2008年在國外獲批用于治療銀屑病，具有良好的有效性、長期穩(wěn)定性和安全性[24]。

2.3 IL-17拮抗劑 包括蘇金單抗、艾克珠單抗、布羅達(dá)單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等。蘇金單抗是一種高選擇性的全人源化單克隆IgG1抗體。艾克珠單抗是一種能與IL-17A特異性結(jié)合而阻斷其活性的人源性抗IL-17A單克隆IgG4抗體。布羅達(dá)單抗可阻斷IL-17A、IL-17F信號通路，減輕炎癥反應(yīng)。蘇金單抗于2015年獲批用于治療中重度斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重頭皮銀屑病，其主要不良反應(yīng)為鼻咽炎，少數(shù)患者使用后可能會發(fā)生心血管事件或誘發(fā)惡性腫瘤，腸炎患者慎用。部分銀屑病患者使用艾克珠單抗維持治療能取得較好的療效，但可能會誘發(fā)鼻咽炎、念珠菌感染或心血管事件。布羅達(dá)單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗均能有效緩解中重度斑塊型銀屑病患者的臨床癥狀，但布羅達(dá)單抗可能會增加患者發(fā)生精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，有自殺傾向的患者、腸炎患者慎用[25]。

2.4 IL-23拮抗劑 IL-23拮抗劑主要有古塞奇尤單抗、蒂爾他昔單抗、瑞莎珠單抗、米吉珠單抗，能與IL-23 p19亞基特異性結(jié)合，減輕銀屑病患者的炎癥反應(yīng)，緩解癥狀。古塞奇尤單抗于2017年被美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療中重度斑塊型銀屑病，但停藥后病情容易復(fù)發(fā)，還可能會導(dǎo)致鼻咽炎和心血管事件的發(fā)生[26]。蒂爾他昔單抗于2018年被美國FDA批準(zhǔn)用于中重度斑塊型銀屑病患者的治療，其不良反應(yīng)主要為鼻咽炎；瑞莎珠單抗在2019年獲批用于中重度斑塊型銀屑病患者的治療，其治療有效性和安全性均較高[27]。

2.5 T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑 主要有阿法賽特和依法利珠單抗。阿法賽特可與T淋巴細(xì)胞表面抗原結(jié)合，從而干擾其活化。依法利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，作用機(jī)理與阿法賽特類似[28]。使用阿法賽特治療的銀屑病患者可能會出現(xiàn)關(guān)節(jié)侵蝕、滑膜炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，該藥在2011年已退出市場。部分長期使用依法利珠單抗治療的患者可能會發(fā)生多灶性白質(zhì)腦病，因此該制劑在2009年已退出市場[29]。

3 生物制劑療效的比較

3.1 生物制劑療效指標(biāo) 皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index, PASI)評分能夠在一定程度上反映銀屑病患者病情的嚴(yán)重程度，通常被用來評估藥物治療效果，PASI 75是指使用藥物治療之后患者的皮損消退了75%以上，PASI 90是指使用藥物治療之后患者的皮損消退了90%以上，PASI 100是指使用藥物治療之后患者的皮損已經(jīng)完全清除。

3.2 同類生物制劑療效的比較 (1)TNF-α拮抗劑：以PASI 75、PASI 90為療效評估指標(biāo)，治療10～16周時(shí)，英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和培塞利珠單抗治療中重度銀屑病患者的療效優(yōu)于依那西普，其中阿達(dá)木單抗的治療效果最好。(2)IL-12/23 拮抗劑：治療12～24周時(shí)，烏司奴單抗治療中重度銀屑病患者的PASI 75有效率為70%～72%、PASI 90有效率為40%～55%。(3)IL-17拮抗劑：司庫奇尤單抗、依奇珠單抗的療效相當(dāng)，治療12周時(shí)，治療中重度銀屑病患者的PASI 75有效率為81.6%～88.7%，PASI 90有效率為59.2%～69.9%。(4)IL-23拮抗劑：古塞奇尤單抗與瑞莎珠單抗的療效相當(dāng)，治療16周時(shí)，二者治療中重度銀屑病患者的PASI 75有效率分別為91.2%和88.8%，PASI 90有效率分別為73.3%和75.3%，均優(yōu)于蒂爾他昔單抗和米吉珠單抗[30-32]。

3.3 不同類生物制劑療效的比較 治療10～16 周時(shí)，IL-17拮抗劑和大部分IL-23拮抗劑治療中重度銀屑病患者的療效均優(yōu)于TNF-α拮抗劑，IL-17拮抗劑和IL-23拮抗劑優(yōu)于IL-12/23 拮抗劑烏司奴單抗療效(除外蒂爾他昔單抗、米吉珠單抗)[32]。

4 生物制劑治療應(yīng)注意的問題

《中國銀屑病生物治療專家共識(2019)》指出，規(guī)范化、安全化使用生物制劑治療銀屑病患者可顯著地提高臨床療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生；治療目標(biāo)是控制患者臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量[33]?！吨袊y屑病生物治療專家共識(2019)》新增了使用生物制劑治療銀屑病患者前的篩查與監(jiān)測原則，并就治療前的篩查和治療過程中的安全性監(jiān)測指標(biāo)、用藥期間相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測頻率、療效衰退的應(yīng)對措施、停藥和維持治療、再次啟動治療的時(shí)機(jī)、特殊人群用藥及用藥原則等作了詳細(xì)說明[2,33]。

4.1 失效與停藥 使用生物制劑治療銀屑病患者的過程中，可能會出現(xiàn)原發(fā)性失效或繼發(fā)性失效，若患者對按推薦劑量、首次應(yīng)用的生物制劑治療未達(dá)到臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)稱為原發(fā)性失效，若患者開始治療時(shí)有效但隨著治療的繼續(xù)而出現(xiàn)療效衰減或無效稱為繼發(fā)性失效?；颊邔σ活惿镏苿┰l(fā)性失效并不意味著其對同類的其他生物制劑也失效，但可能預(yù)示著其使用該類生物制劑治療的療效降低[2]。而導(dǎo)致療效降低的主要原因是患者機(jī)體產(chǎn)生的抗藥抗體附著在藥物的結(jié)合部位中和藥物和/或與藥物形成免疫復(fù)合物，阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗出現(xiàn)抗藥抗體的風(fēng)險(xiǎn)較高[34]。藥物失效、不良反應(yīng)、病人選擇、藥物退市和藥物覆蓋等是均銀屑病患者停用生物制劑治療的重要原因，停用一種生物制劑到開始使用另一種生物制劑的間隔時(shí)間(洗脫期)在患者病情允許的情況下是原生物制劑停用后3～4個(gè)半衰期[31]。

4.2 不良反應(yīng) 使用生物制劑治療銀屑病患者可能會導(dǎo)致注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染、尿路感染、真菌感染、單純皰疹病毒感染等不良反應(yīng)的發(fā)生，對于結(jié)核病、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等患者，罹患惡性腫瘤(包括實(shí)體瘤和淋巴網(wǎng)狀惡性腫瘤)、脫髓鞘疾病、心力衰竭、炎癥性腸病等疾病患者，使用減毒活疫苗的特殊人群，使用前需要進(jìn)行謹(jǐn)慎評估[31,35]。部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)可通過轉(zhuǎn)換藥物加以解決，如將一線治療藥物切換為二線治療藥物，或使用較新的生物制劑進(jìn)行治療，一般能取得較好的效果，改善患者的病情[36-37]。

4.3 聯(lián)合治療 使用生物制劑治療銀屑病患者若療效不佳首先可以考慮增加給藥劑量、給藥頻率來提高療效，若效果仍不理想可考慮聯(lián)合用藥治療。研究發(fā)現(xiàn)，依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單用依那西普治療[38]；英夫利昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)用、甲氨蝶呤與阿達(dá)木單抗聯(lián)用可提高皮損清除效果，降低英夫利昔單抗的免疫原性[31,39]；生物制劑與窄譜中波紫外線聯(lián)用可以加速皮損清除[31]；IL-17拮抗劑和IL-23拮抗劑作為較新的生物制劑，目前尚缺乏其聯(lián)合治療的報(bào)告和推薦[40]。但聯(lián)合治療也存在一定的問題，如生物制劑與窄譜中波紫外線聯(lián)用時(shí)可能會增加皮膚腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 療效預(yù)測與藥物轉(zhuǎn)換 不同制劑治療銀屑病的作用機(jī)理并不相同，療效也因人而異，將一些預(yù)測性生物標(biāo)志物用于指導(dǎo)治療可達(dá)到精準(zhǔn)治療、提高療效的目的。目前用于判斷生物制劑治療銀屑病患者療效的預(yù)測性生物標(biāo)志物主要有HLA-C*06:02、TLR10基因的rs11096957、HLA-C基因的rs10484554、ERAP1基因的rs151823和rs26653等，如HLA-C*06:02陰性患者對阿達(dá)木單抗的反應(yīng)顯著優(yōu)于烏司奴單抗，既往或當(dāng)前吸煙、既往使用過兩種或多種生物制劑、有糖尿病病史的患者使用IL-17拮抗劑治療時(shí)無反應(yīng)的比例較高；肥胖、性別也會對患者發(fā)生用藥不良反應(yīng)產(chǎn)生一定的影響[40]。藥物轉(zhuǎn)換可在生物制劑之間進(jìn)行，也可以在生物制劑與傳統(tǒng)治療方案之間進(jìn)行，但應(yīng)注意不同生物制劑間的藥物轉(zhuǎn)換間隔時(shí)間，進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換后要注意觀察患者癥狀體征、功能狀態(tài)和影像學(xué)等的變化，以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

5 小 結(jié)

銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果不理想，難以根治，盡管生物制劑的問世使其治療效果上了一個(gè)新的臺階，但使用針對某一個(gè)靶位的特異性藥物治療仍很難獲得很滿意的效果，多靶位聯(lián)合用藥、生物制劑聯(lián)合傳統(tǒng)中藥治療或可作為新的治療思路。