黃楷壯

中山大學附屬第五醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東省珠海市 519000

【提要】 呼吸暫?？梢鸾桓猩窠?jīng)活性增加、激素水平變化、水鈉潴留、氧化應激和炎癥反應、胸膜腔內壓力的變化和睡眠結構的改變等病理生理改變，最終導致血壓升高。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與非杓型血壓、頑固性高血壓等高血壓表型關系密切，而高血壓合并OSA患者的治療是一個綜合干預與管理的過程。本文就高血壓合并OSA的流行病學、發(fā)病機制、不同表型和治療管理等的研究進展進行綜述。

隨著高血壓患病人群的不斷擴大、高血壓研究的不斷進步，高血壓的預防和控制備受臨床工作者的重視。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的發(fā)病率較高，影響著15%～24%的成年人[1]。研究表明，OSA與高血壓的發(fā)病和死亡均獨立相關[2]。在歐洲心臟病學會和美國心臟病學會發(fā)布的高血壓診治指南中，OSA已被列為高血壓的病因之一[3-4]。本文就高血壓合并OSA的流行病學、發(fā)病機制、不同表型和治療管理等的研究進展進行綜述，旨為臨床診治提供參考。

1 高血壓合并OSA的流行病學

高血壓合并OSA非常普遍，OSA患者的高血壓患病率達到30%～70%，30%～80%的高血壓患者患有OSA[5]，頑固性高血壓患者的OSA患病率甚至超過80%[6]。無論是橫斷面研究還是前瞻性研究結果均顯示，高血壓與OSA的關系十分密切。

1.1 橫斷面研究 Nieto等[7]對6 132名居住在社區(qū)的≥40歲成年人就睡眠呼吸暫停與高血壓之間的關系進行橫斷面研究，研究采用多元分析方法，比較了最高呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)組成年人(AHI≥30次/h)和最低呼吸暫停低通氣指數(shù)組成年人(AHI<1.5次/h)罹患高血壓的情況，發(fā)現(xiàn)前者罹患高血壓的風險是后者的1.3倍。加拿大圣邁克爾醫(yī)院睡眠中心的一項研究報告顯示，在2 677名成年人中，AHI>50次/h的OSA患者的高血壓患病率達53.6%[8]。

1.2 前瞻性研究 一項進行了4年隨訪的針對美國威斯康星州30～60歲政府雇員的前瞻性研究結果顯示，AHI≥15次/h的OSA受試者與無OSA的受試者相比，其發(fā)生高血壓的概率增加了3.2倍[9]。Hu等[10]對73 231名女護士進行了8年隨訪，以習慣性打鼾作為睡眠呼吸紊亂的標準，發(fā)現(xiàn)習慣性打鼾者的新發(fā)高血壓風險值為1.55。

2 OSA相關高血壓的病理生理學

OSA患者在睡眠中反復出現(xiàn)與上氣道塌陷有關的呼吸暫停/低通氣，進而引起夜間低氧和高碳酸血癥，導致血壓升高和心血管事件的發(fā)生[11]。目前關于OSA相關高血壓的可能發(fā)病機制包括自主神經(jīng)功能的改變、激素水平變化、水鈉潴留、氧化應激和炎癥反應、胸腔內壓力的變化和睡眠結構的改變等。

2.1 交感神經(jīng)活性增加 OSA患者間歇性低氧、微覺醒激活交感神經(jīng)活性，使腎素、血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺等物質釋放增加，從而增加心輸出量和引起周圍血管收縮，促使血壓升高[12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，患者在睡眠期間發(fā)生OSA事件時出現(xiàn)血壓和心率的波動與其交感神經(jīng)活性的間歇性波動相關聯(lián)。

2.2 激素水平變化和水鈉潴留 OSA患者腎交感神經(jīng)被激活，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起上述激素分泌增多。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被認為是介導高血壓發(fā)生的重要因素，可通過血管收縮和水鈉潴留引起血壓升高。此外，醛固酮可改變血管內皮的完整性，增加細胞旁通透性，在機體醛固酮增多時，其上氣道平滑肌細胞膜上的醛固酮受體可導致咽部水腫，加重OSA[14]。

2.3 氧化應激和炎癥反應 OSA患者夜間發(fā)生間歇性低氧和反復再氧合，會促進氧自由基的產(chǎn)生，激活全身炎癥反應，導致內皮細胞的內皮素-1生成增加，一氧化氮生成減少，最終損害內皮功能，導致動脈外周阻力增加，血壓隨之升高[15]。 Kato等[16]通過評估OSA患者輸注血管擴張劑后動脈的血流反應發(fā)現(xiàn)，OSA患者內皮功能發(fā)生障礙。氧化應激、炎癥反應和內皮功能障礙在OSA患者高血壓和血管并發(fā)癥的發(fā)病中均起著關鍵作用。

2.4 胸膜腔內壓變化相關的血流動力學機制 OSA患者發(fā)生上氣道阻塞時會產(chǎn)生一系列不良的血流動力學變化，OSA事件發(fā)生的直接機械效應使其胸腔內負壓驟增，一些患者的胸膜腔內壓甚至可低至-60 mmHg，會顯著增加患者房室壁張力和心肌耗氧量，使室間隔偏移，左右心室前后負荷增加，導致高血壓的發(fā)生[17]。

2.5 睡眠結構的改變 睡眠結構的改變可以影響機體的心血管系統(tǒng)功能。人體在快速眼動睡眠期，由膽堿能所介導的對舌下神經(jīng)的抑制會導致頦舌肌張力的減少，顯著增加上氣道塌陷的傾向，導致OSA病情加重[18]。此外，OSA患者的睡眠不足也與其內皮功能障礙和動脈硬化有關，而后者可引發(fā)和加速高血壓的發(fā)生[15]。

3 OSA和高血壓表型的關系

大量流行病學資料表明，OSA患者存在特殊的高血壓類型，常見的有非杓型血壓、血壓變異性和頑固性高血壓。

3.1 OSA和非杓型血壓 人體正常晝夜血壓節(jié)律呈“杓型”，健康人的夜間血壓較日間血壓低，夜間血壓下降小于日間血壓值的10%稱為“非杓型”。夜間血壓高于白天血壓值則稱為“反杓型”，即夜間高血壓。夜間高血壓患者常出現(xiàn)嚴重的靶器官損害，發(fā)生中風、心力衰竭等的風險更高[19]。與非OSA者相比，OSA患者明顯缺少杓型血壓的晝夜節(jié)律。Loredo等[20]報告，在未經(jīng)治療的輕度至重度OSA患者中，84%的患者表現(xiàn)為非杓型血壓。

3.2 OSA和血壓變異性 人體血壓是隨著時間的推移而發(fā)生持續(xù)性變化的，這也是心血管系統(tǒng)對外界因素反饋的結果。不同時間節(jié)點測量得的血壓值在既往相同時間間隔內的波動，我們稱之為血壓變異性[21]。血壓變異性與高血壓患者的靶器官損害密切相關，并且是患者心血管事件、病死率的重要預測因子[19-21]。OSA可以增加高血壓患者的夜間血壓變異性[22]。

3.3 OSA與頑固性高血壓 與非頑固性高血壓患者相比，頑固性高血壓患者發(fā)生心血管事件的風險更高，而OSA是頑固性高血壓的重要致病因子。針對OSA的治療可以改善頑固性高血壓患者的OSA癥狀和血壓控制狀況。Martínez-García等[23]報告，隨機接受持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療的OSA患者，其24 h平均血壓和舒張壓均能得到很好的控制。薈萃分析表明，對頑固性高血壓合并OSA患者進行CPAP治療，能讓其在血壓下降方面獲益[24]。

4 高血壓合并OSA患者的管理

4.1 生活方式干預 研究表明，對高血壓患者的生活方式進行干預對其血壓控制會產(chǎn)生積極的影響，但有關生活方式干預對OSA患者血壓影響的研究較少，大多數(shù)的研究集中于生活方式干預對OSA嚴重程度的影響。Maki-Nunes等[25]報告，OSA合并代謝綜合征患者在飲食調節(jié)和運動3個月后體重減輕，OSA的嚴重程度和血壓水平也會得到明顯改善。Chirinos等[26]報告，減重結合CPAP治療能更有效地降低高血壓合并OSA患者的收縮壓。

4.2 藥物治療 Kraiczi等[27]比較了5種常用降壓藥物(阿替洛爾、氨氯地平、依那普利、氫氯噻嗪、氯沙坦)對高血壓合并OSA患者血壓的影響，發(fā)現(xiàn)這些藥物對患者日間血壓的控制效果相似，阿替洛爾降低患者夜間血壓的效果較好，但所有藥物對OSA的嚴重程度均無改善作用。最近，Gaddam等[28]評估了水鈉潴留對頑固性高血壓患者OSA嚴重程度的影響，發(fā)現(xiàn)12例頑固性高血壓患者在服用安體舒通8周后血壓顯著降低，OSA嚴重程度也顯著降低。Kasai等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在強化利尿治療后，高血壓合并OSA患者的OSA嚴重程度稍有降低，且患者夜間下肢水腫的減輕與AHI的下降相關，夜間下肢水腫與頸圍發(fā)生同步變化，提示睡眠平躺時體液從下肢到頸部的重分布會加重患者OSA的嚴重程度。最近的一項試驗發(fā)現(xiàn)，與清晨給藥相比，夜間給藥治療高血壓合并OSA患者可使夜間收縮壓和舒張壓進一步降低[30]。這提示夜間服用降壓藥物治療對經(jīng)常出現(xiàn)夜間高血壓的OSA患者可能是一個更好的選擇。由于藥物治療高血壓合并OSA患者的隨機對照研究較少，樣本量也相對不大，因此目前尚沒有最佳降壓治療方案的確切結論。

4.3 CPAP CPAP是OSA患者的一線治療方法，對于具有良好依從性的OSA患者，CPAP幾乎可以消除其所有呼吸暫停事件[30]。一些研究結果顯示，在睡眠期間使用CPAP治療可有效地降低OSA患者的血壓水平，但另一些研究卻得到相反的陰性結果[31-33]。之所以出現(xiàn)這種情況，一方面可能是因一些研究中的OSA患者并非都患有高血壓，另一方面可能是因為受試者的CPAP治療依從性不佳，這些因素均會削弱CPAP對OSA患者血壓的影響。CPAP對頑固性高血壓合并OSA患者血壓的改善效果最為顯著，幾乎在所有隨機對照試驗中均發(fā)現(xiàn)，CPAP治療后患者的血壓顯著降低[23-24]。

5 小 結

隨著研究的不斷深入，高血壓合并OSA患者越來越受到重視。OSA在高血壓患者中是一種普遍存在的疾病，特別是在頑固性高血壓患者中。OSA與高血壓的這種密切的聯(lián)系是由多種病理生理機制介導的，對于療效不佳的高血壓患者應積極進行OSA篩查。對OSA合并高血壓患者需采用綜合的方法進行管理，以便能最大程度地使血壓達到目標控制水平并減輕OSA的不良影響。