曹曄，駱從艷，孫哲，馮新奧，王海瀅，龐寧，劉芳*

1 北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；2新疆維吾爾自治區(qū)克拉瑪依市第二人民醫(yī)院藥劑科，克拉瑪依 834009

靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）是從大量健康人群混合血漿中純化而來的血液制品，具有免疫調(diào)節(jié)和免疫替代的雙重治療作用，經(jīng)靜脈注射后，能迅速提高患者血液中的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平，增強機體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)水平[1]。作為血液制品，由于血漿來源短缺，以及預防經(jīng)血液途徑傳播疾病的管理要求，應嚴格管控IVIg。近年來，IVIg在臨床的應用范圍不斷擴大[2]，而目前國內(nèi)尚無IVIg相關(guān)的循證用藥指南。超說明書用藥可能會引發(fā)藥品安全性、有效性以及醫(yī)療責任等問題，本研究對本院住院患者應用IVIg的超說明書用藥情況進行調(diào)查，收集和整理循證醫(yī)學證據(jù)，評價用藥的合理性，為臨床合理應用IVIg提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料收集

通過電子病歷系統(tǒng)，回顧性檢索本院2018年1月～2020年12月應用IVIg的住院患者病歷。采用Microsoft Excel軟件收集并記錄患者的基本信息（姓名、年齡、體重）、臨床診斷、用藥原因、用藥方案（用法、劑量、溶媒、療程等），并計算其構(gòu)成比。

1.2 超說明書用藥篩選

以國家藥品監(jiān)督管理局批準的靜注人免疫球蛋白（pH4）（成都蓉生藥業(yè)有限責任公司）藥品說明書（修改日期2020年12月30日）為參考依據(jù)。篩選符合說明書明確列出的適應癥的病歷：原發(fā)性免疫球蛋白G缺陷癥、重癥感染、新生兒敗血癥、嬰幼兒毛細支氣管炎、原發(fā)性血小板減少性紫癜、川崎病，判定為符合藥品說明書適應癥；否則，判定為超說明書用藥。再從用法用量、療程、溶媒等方面進行病歷篩選，判斷其是否符合藥品說明書；若不符合，也判定為超說明書用藥。

1.3 超說明書用藥的循證評價

1.3.1 國外說明書查詢

查詢FDA、EMA藥品說明書，核對病歷是否符合FDA、EMA說明書適應癥。如不符合，則進一步對超說明書應用IVIg病例的用藥方案進行證據(jù)檢索，評價其是否有循證醫(yī)學證據(jù)支持。

1.3.2 循證醫(yī)學證據(jù)查詢

按照《超說明書用藥循證評價規(guī)范》推薦的方法[3]，查閱Micromedex數(shù)據(jù)庫進行Thomson分級。若系統(tǒng)已收錄IVIg的某種超說明書用藥，則直接引用；若未收錄，則通過查閱PubMed、Embase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫，按照證據(jù)級別由高到低，依次獲得超說明書用藥目錄[4]、國際及國家級權(quán)威學協(xié)會或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南、系統(tǒng)評價/Meta分析、隨機對照研究、隊列研究和病例對照研究（獲得高等級的研究證據(jù)后，則不再繼續(xù)檢索低等級證據(jù)），然后再進行Thomson分級評價。搜索的關(guān)鍵詞是人免疫球蛋白、丙種球蛋白、丙球、intravenous immunoglobulin、gammaglobulin和相應疾病診斷的中英文。

1.3.3 證據(jù)分級

對于Micromedex數(shù)據(jù)庫中可檢索到的IVIg應用，按照Thomson證據(jù)等級，證據(jù)強度由強到弱分別為高證據(jù)等級（A類）、中證據(jù)等級（B類）、低證據(jù)等級（C類）和無證據(jù)（見表1）。把符合FDA、EMA說明書、超說明書用藥目錄或相關(guān)疾病指南最高等級推薦等情況也作為A類證據(jù)。

表1 證據(jù)等級分類

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2018年1月～2020年12月本院住院患者應用IVIg的病例共204例，超說明書用藥共160例（78.43%）。其中超適應癥用藥125例（78.13%），超劑量用藥17例（10.62%），超療程用藥18例（11.25%），無溶媒選擇不合理情況。患者的基本情況見表2。

表2 超說明書用藥病例的基本情況

2.2 超說明書用藥分類

160例超說明書用藥中，有125例為超適應癥用藥（見表3）。符合FDA說明書適應癥的有40例（32.0%），其中預防血液惡性腫瘤的細菌感染38例（30.4%）。符合EMA說明書適應癥的有2例（1.6%），為格林-巴利綜合征。

表3 超適應癥用藥情況

有17例超劑量用藥，18例超療程用藥，二者中占比較高的均為重癥感染，分別為12例（70.59%）和17例（94.44%），見表4。我國的藥品說明書規(guī)定給予IVIg，重癥感染者按每日200～300mg/kg體重劑量給予IVIg，連續(xù)使用2～3天。而12例超劑量用藥中，6例為劑量不足，6例為劑量偏高；17例超療程用藥中，1例使用4天，12例使用5天，4例使用6天。

表4 超劑量和超療程用藥情況

2.3 超說明書用藥的循證評價

對160例超說明書應用IVIg的用藥原因進行分析，并對檢索到的相關(guān)證據(jù)進行分級，見表5。56例（35.0%）為低證據(jù)等級（見表6）；35例（21.9%）適應癥符合說明書，但用法用量或療程超說明書，通過各數(shù)據(jù)庫文獻檢索，其中有33例（20.7%）未檢索到上述超用法用量及療程的相關(guān)研究證據(jù)，故判定為無證據(jù)。160例超說明書用藥循證評價流程圖，見圖1。

表5 超說明書用藥的循證等級分布情況

表6 低證據(jù)等級（C類）IVIg的應用 n=56

圖1 超說明書用藥循證評價流程圖

3 討論

3.1 超說明書用藥比例較高的原因分析

我國IVIg適應癥包括：①原發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥，如X聯(lián)鎖低免疫球蛋白血癥，常見變異性免疫缺陷病，免疫球蛋白G亞型缺陷病等。②繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病，如重癥感染，新生兒敗血癥等。③自身免疫性疾病，如原發(fā)性血小板減少性紫癜，川崎病。FDA批準的適應癥包括[5]：① 預防低丙種球蛋白血癥和/或B細胞慢性淋巴細胞白血病相關(guān)的復發(fā)性細菌感染。② 皮肌炎。③ 甲型肝炎，預防用藥。④ 慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。⑤ 川崎病。⑥ 麻疹。⑦ 多傳導阻滯運動神經(jīng)病變。⑧ 暴露后預防妊娠風疹。⑨ 原發(fā)性免疫缺陷病。⑩ 特發(fā)性血小板減少性紫癜。水痘，水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白不可獲得時作為替代等。EMA批準的適應癥包括[16]：① 原發(fā)性免疫缺陷病。② 繼發(fā)性免疫缺陷病。③ 原發(fā)性免疫性血小板減少癥。④ 格林-巴利綜合征。⑤ 川崎病。⑥ 慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病。⑦ 多灶性運動神經(jīng)病。

本研究發(fā)現(xiàn)，本院IVIg超說明書用藥比例較高（78.43%），涉及的科室也比較廣泛。預防血液惡性腫瘤的細菌感染占比最高（23.75%），此適應癥在FDA說明書適應癥中。此外，2007年加拿大發(fā)布的《關(guān)于靜脈注射免疫球蛋白治療血液病的使用指南》[6]建議靜脈注射免疫球蛋白0.4g/kg每3周1次，每4～6個月重新評估，作為預防成人血液惡性腫瘤患者細菌感染的合理選擇；張宏亮等[17]對IVIg臨床指南進行了系統(tǒng)評價，也推薦了此適應癥。在Micromedex數(shù)據(jù)庫中，用于預防血液惡性腫瘤的細菌感染的證據(jù)強度為A級。與之相比，我國2020版IVIg藥品說明書適應癥有“繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病，如重癥感染”，但沒有明確界定“預防血液惡性腫瘤的細菌感染”這一適應癥，導致此超說明書用藥比例較高。此外，在本研究中發(fā)現(xiàn)的超說明書用藥中，符合FDA說明書適應癥有40例，符合EMA說明書適應癥有2例。這也提示了我國藥品說明書的適應癥描述不夠清晰，是導致超說明書用藥較多的原因之一。

3.2 低證據(jù)和無證據(jù)等級的超說明書用藥相關(guān)問題

藥品說明書是具有法律效力的醫(yī)療文書，超說明書用藥給醫(yī)務(wù)人員帶來一定職業(yè)風險，并且患者也承擔著使用風險[18]。IVIg超說明書使用中，低證據(jù)等級用藥56例（35.0%），無證據(jù)等級用藥33例（20.7%）。其中用于術(shù)后抗感染與增強免疫是基于IVIg的藥理作用，但臨床實踐中，這2種情況應用IVIg不僅不能增加抗感染效果，還可能加重患者病情。因為頻繁使用IVIg可能抑制抗體產(chǎn)生[19]，同時還增加了潛在的安全風險。藥物的療效與藥物的正確使用密切相關(guān)，劑量不足導致治療效果差；劑量過高、療程過長，同樣可能抑制抗體的產(chǎn)生并增加不良反應的發(fā)生率[19]。此外，國內(nèi)外藥品說明書中，都有對于IVIg的黑框警告。我國說明書中提示：因原料來自人血，雖然對原料血漿進行了相關(guān)病原體的篩查，并在生產(chǎn)工藝中加入了去除和滅活病毒的措施，但理論上仍存在傳播某些已知和未知病原體的潛在風險[20]；FDA黑框警告中也提示使用免疫球蛋白產(chǎn)品可能會導致血栓、腎功能不全、急性腎功能衰竭、滲透性腎病和死亡[21]。在經(jīng)濟性方面，IVIg屬于資源短缺的血液制品，價格昂貴，且未納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，會增加患者的住院費用。隨著國家醫(yī)保相關(guān)政策的調(diào)整，醫(yī)保支付制度從按照項目付費改為按疾病診斷相關(guān)分類（diagnosis related groups，DRGs）病種付費，藥品已成為醫(yī)院的真實成本[22]，過度使用IVIg不利于控制藥品費用。

3.3 對IVIg超說明書用藥的建議及改進措施

2022年3月，新修訂的《中華人民共和國醫(yī)師法》正式實施，其中首次將藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法寫入法律，為其在臨床中的應用提供了法律保障[23]。但《中華人民共和國醫(yī)師法》中也要求醫(yī)療機構(gòu)建立超說明書用藥管理制度，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進行審核，嚴格規(guī)范醫(yī)師用藥行為。

結(jié)合本研究結(jié)果，筆者對IVIg超說明書用藥提出了一些建議：① 醫(yī)生應充分掌握IVIg的作用機制，權(quán)衡用藥利弊。② 醫(yī)療機構(gòu)應對循證醫(yī)學證據(jù)較充分的超說明書用藥進行備案，并且在超說明書用藥時，告知患者及家屬超藥品說明書用藥的利弊，讓患者及家屬了解并簽署知情同意書，且在使用過程中還應嚴密監(jiān)測藥品不良反應。對于缺乏循證醫(yī)學證據(jù)的超說明書用藥，應限制使用。③ 應加快循證藥學專業(yè)人才的培養(yǎng)，定期進行專項點評，在循證實踐中提升藥學服務(wù)與審方水平，發(fā)現(xiàn)并干預無證據(jù)的超說明書用藥，促進合理用藥[24]。④ 目前雖有一些超說明書用藥目錄，例如廣東省藥學會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄》（2021年版）[4]只納入了一項IVIg超說明書用藥。我國藥品說明書對適應癥的描述比較寬泛，不夠清晰，而學術(shù)機構(gòu)和專業(yè)協(xié)會是規(guī)范超說明書用藥和提供證據(jù)的主力軍，應組織針對缺乏證據(jù)而又廣泛使用的超說明書用藥進行多中心研究，建議建立IVIg的超說明書用藥目錄和相關(guān)指南。⑤ 在無可替代的藥品或療法時，需要全方面權(quán)衡患者的獲益和風險，如涉及 IVIg超說明書用藥[25]，也應采用推薦的用藥方案和療程。

3.4 本研究的局限性

① 我國 IVIg 藥品說明書中的適應癥“重癥感染”在各指南中并未提及，重癥感染的界定比較模糊，尚缺乏統(tǒng)一的標準[26]，本研究將重癥肺炎、膿毒癥、菌血癥、感染中毒性休克納入重癥感染的范圍，存在一定的主觀性。② 本研究只搜索了PubMed和Embase 2個外文數(shù)據(jù)庫，一些超說明書用藥證據(jù)可能未被數(shù)據(jù)庫收錄；而且僅納入了中英文2個語種，一些研究證據(jù)可能以其他語種發(fā)表而未檢索到。③ 本研究為單中心研究，無法全面收集IVIg超說明書用藥。盡管如此，本研究仍在一定程度上反映了目前IVIg超說明書用藥的現(xiàn)狀。

綜上，本院IVIg超說明書用藥比例較高，且部分超說明書用藥為低證據(jù)等級或無證據(jù)等級。本院應加強對IVIg超說明書用藥的管理，如有條件，應對低證據(jù)等級或無證據(jù)用藥開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究，為臨床合理用藥提供參考。