莫琳玲，蔣儒芳，譚瑩，黃瑩，覃愛(ài)平

1 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦科，南寧 530003；2 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院生殖中心，南寧 530003；3 貴港市人民醫(yī)院生殖中心，貴港 537000；4 南寧市婦幼保健院生殖科，南寧 530000；5 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，南寧 530021

不孕癥是一種由多種病因?qū)е碌纳δ苷系K，常會(huì)對(duì)育齡女性、患者家庭乃至整個(gè)社會(huì)造成不良影響。其中，輸卵管性不孕是主要病因之一，約占女性不孕癥的25%～35%。國(guó)內(nèi)外指南均推薦應(yīng)用子宮輸卵管造影（hysterosalpingography，HSG）作為不孕癥病因的初始檢查手段，臨床中也常用HSG檢查輸卵管通暢性[1-4]。但有許多研究表明，使用不同的造影劑會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果，其中油溶性造影劑碘油在提高患者生育能力方面有顯著作用[5-7]。為何碘油作用突出？是何作用機(jī)制？基于此，本文從臨床研究、基礎(chǔ)研究及安全性研究3個(gè)方面就碘油對(duì)生育能力的影響展開(kāi)討論。

1 碘油提高生育能力的臨床研究

碘油作為HSG診斷疾病的臨床常用造影劑，不僅能形成清晰的影像，還能提高不孕女性的生育能力。有臨床研究顯示，160例不孕患者在未經(jīng)其他治療的情況下，采用碘油行HSG后3～12個(gè)月內(nèi)妊娠率為37.5%[8]；采用碘油行HSG的不孕女性的持續(xù)妊娠率比使用碘水行HSG者高10%[9]，提示與不干預(yù)或使用碘水相比，采用碘油行HSG可提高臨床妊娠率、6個(gè)月持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率[5，10]。2020年澳大利亞生殖內(nèi)分泌及不孕癥試驗(yàn)證據(jù)共識(shí)專家小組發(fā)表的共識(shí)[11]指出，與水溶性造影劑相比，患有不明原因不孕癥的女性在HSG期間使用油性造影劑與較高的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率相關(guān)，提示碘油可在一定程度上提高不孕女性的生育能力。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也顯示，采用罌粟乙碘油行HSG組的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、妊娠超過(guò)24周活產(chǎn)率均優(yōu)于采用碘水行HSG組（P<0.05）；且持續(xù)妊娠者的平均備孕時(shí)長(zhǎng)短于采用碘水行HSG組（P<0.001）[12]，提示碘油不僅能提高妊娠率，還能增加不孕患者的活產(chǎn)率。

目前已有多項(xiàng)研究將碘油用于輸卵管沖刷、宮腔灌注，以提高不孕女性的生育能力[10，13-15]，但碘油如何影響生育能力還有待進(jìn)一步研究。

2 碘油提高生育能力的基礎(chǔ)研究

目前采用碘油行HSG提高生育能力的確切機(jī)制尚未完全闡明?，F(xiàn)階段理論研究集中在3個(gè)領(lǐng)域，即碘油可能通過(guò)改變輸卵管、腹膜或?qū)m腔內(nèi)環(huán)境等減少受精和胚胎植入的障礙，進(jìn)而提高生育能力。

2.1 機(jī)械沖刷輸卵管

用碘油進(jìn)行輸卵管通暢性測(cè)試時(shí)可沖離未受損輸卵管中的碎片和黏液栓，使輸卵管復(fù)通，有利于患者妊娠。有研究顯示，輸卵管堵塞性不孕女性在采用碘油行HSG后妊娠率顯著提高[16]，提示采用碘油行HSG可有效恢復(fù)輸卵管的正常通暢、蠕動(dòng)和分泌功能，提高自然妊娠率。

2.2 改善腹腔免疫環(huán)境

暴露于碘油的腹膜巨噬細(xì)胞吞噬酵母和精子的能力、黏附力顯著降低[17]，提示碘油可能通過(guò)降低電泳遷移率和膜微黏度[18]、改變巨噬細(xì)胞的功能而提高生育能力。與碘水相比，碘油較黏稠，在輸卵管、腹腔停留的時(shí)間更長(zhǎng)，可被輸卵管、腹腔緩慢吸附，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞功能長(zhǎng)期下降，從而提高生育能力。與從未接受過(guò)HSG的女性、采用碘水行HSG女性的腹腔液樣本對(duì)比，接受過(guò)碘油行HSG的女性腹腔液樣本中包含更多成熟的骨髓來(lái)源樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）[19]。Treg細(xì)胞是參與免疫耐受的重要細(xì)胞，能顯著改變腹膜腔內(nèi)的免疫環(huán)境，這種免疫的改變可能有助于提高生育能力。

2.3 改善宮腔內(nèi)免疫環(huán)境

部分不孕女性在接受碘油行HSG后成功懷孕，但其HSG結(jié)果顯示輸卵管梗阻，表明碘油并未滲入輸卵管或腹腔。該結(jié)果提示碘油可能通過(guò)改變宮腔環(huán)境、改善子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而提高胚胎植入率。

在一些不明原因的不孕患者中，母體對(duì)胚胎的異常免疫反應(yīng)可能是不孕的主要原因。懷孕期間，母體免疫系統(tǒng)可抵抗微生物和病毒感染，但不會(huì)對(duì)攜帶父系抗原的胚胎發(fā)生免疫排斥。除了胚胎-子宮內(nèi)膜同步發(fā)育外，良好的母胎對(duì)話是種植成功的關(guān)鍵步驟之一。該過(guò)程調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和DC等）群體，可能對(duì)妊娠的建立和維持至關(guān)重要。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在小鼠子宮內(nèi)輸注碘油后，子宮內(nèi)膜DC表型發(fā)生變化，CD205+DC總數(shù)減少，可呈遞脂質(zhì)抗原的CD1+DC數(shù)量增加，這可能與抗原非特異性誘導(dǎo)母體子宮免疫系統(tǒng)耐受有關(guān)[14]。

子宮內(nèi)膜異位癥患者使用碘油造影獲益最大[18，20-21]，推測(cè)可能是其體內(nèi)骨橋蛋白過(guò)度表達(dá)從而影響子宮內(nèi)膜容受性。研究顯示，采用碘油進(jìn)行宮腔灌注可下調(diào)子宮內(nèi)膜中骨橋蛋白及其他炎癥相關(guān)蛋白（如CCR1、A1F1等）的表達(dá)水平，緩解子宮內(nèi)膜炎癥，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率[22]。

綜上，采用碘油行HSG助孕的可能機(jī)制是碘油可機(jī)械沖刷輸卵管和宮腔，使卵子更易進(jìn)入著床部位；調(diào)節(jié)腹腔、宮腔的免疫環(huán)境，減少精子吞噬，有利于其與卵子結(jié)合。

3 碘油的安全性研究

傳統(tǒng)碘油最初于1953年開(kāi)始被用于HSG，而后因?yàn)槠漯雀?、吸收緩慢、易積聚等問(wèn)題，逐漸被碘水替代。但由于碘水成像不清晰、不易發(fā)現(xiàn)輸卵管的微小病變，便又有了成像更清晰、黏滯度更低、具有解痙作用、安全性更高的超液化碘油。由于黏度相對(duì)碘水仍較高且吸收緩慢等，碘油的使用一直備受爭(zhēng)議。我國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究顯示，超液化碘油與碘水在腹痛、陰道出血等的發(fā)生率方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[23]。對(duì)于接受HSG檢查的患者來(lái)說(shuō)，使用碘油造影或許會(huì)有更好的體驗(yàn)感，碘油造成的疼痛更少可能是由于其對(duì)腹膜的化學(xué)刺激更少[24]。對(duì)疼痛較為敏感的人群進(jìn)行造影時(shí)，建議操作者避免過(guò)度操作刺激宮頸和宮腔，同時(shí)建議患者術(shù)后臥床休息，腹部可適當(dāng)熱敷，癥狀一般持續(xù)數(shù)小時(shí)后消失。

一項(xiàng)臨床研究中，8237例采用碘油行HSG的患者中有334例（4.05%）出現(xiàn)碘油滲出，及時(shí)終止手術(shù)后給予5mg地塞米松（采用250ml氯化鈉注射液配制）靜脈滴注，未發(fā)生肺栓塞等不良事件或后遺癥[25]。碘油滲出患者大多是因?yàn)榛甲訉m內(nèi)膜炎或?qū)m腔內(nèi)膜薄，子宮內(nèi)膜厚度>6mm時(shí)，造影劑逆流的發(fā)生率降低。HSG術(shù)中一旦發(fā)現(xiàn)碘油滲出，需及時(shí)終止手術(shù)，否則易發(fā)生肺栓塞。韓麗萍等[26]報(bào)道了4860例采用碘油行HSG的患者中有40例（0.82%）發(fā)生肺栓塞，這可能與造影時(shí)宮腔壓力過(guò)高、輸卵管梗阻、畸形、幼稚子宮及宮腔占位致宮腔形態(tài)變小等因素相關(guān)；造影時(shí)間選擇過(guò)早也可發(fā)生肺栓塞。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)正確選擇造影時(shí)間，在透視下嚴(yán)格操作，盡早發(fā)現(xiàn)各種逆流，以降低不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)2020年的回顧性研究分析了5165例患者行HSG后的并發(fā)癥情況，結(jié)果表明采用超液化碘油或碘水均未發(fā)生肺栓塞[27]。造影劑不同所導(dǎo)致的不良事件發(fā)生情況也不同，建議選擇純度高、流動(dòng)性好的超液化碘油或非離子型對(duì)比劑代替普通碘油，避免發(fā)生肺栓塞。

不同的造影劑在體內(nèi)完全代謝所需要的時(shí)間不同。采用碘油行HSG患者長(zhǎng)期暴露于高碘條件下，可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[28]結(jié)果表明，采用碘油行HSG的患者中約有25%出現(xiàn)亞臨床性甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH），而采用碘水行HSG的患者中只有不到10 %出現(xiàn)SCH。目前采用碘油行HSG對(duì)患者甲狀腺功能影響的研究報(bào)道較少，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，有研究顯示，接受HSG檢查后妊娠的女性，6個(gè)月內(nèi)受孕的新生兒甲狀腺激素水平在1～7mU/L范圍內(nèi)，處于正常水平[29]；與采用碘水行HSG相比，采用碘油行HSG并不會(huì)對(duì)新生兒甲狀腺功能產(chǎn)生不利影響[30]。日本一項(xiàng)研究報(bào)告稱，采用罌粟乙碘油行HSG助孕后新生兒出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺功能減退癥，但短期內(nèi)可自行消退[31]。該結(jié)果可能與日本孕婦高碘飲食有關(guān)，其碘攝入量約為世界衛(wèi)生組織（WHO）建議的3～4倍。推測(cè)正常情況下采用碘油行HSG不會(huì)對(duì)新生兒甲狀腺功能產(chǎn)生影響，但由于碘劑的使用會(huì)影響患者甲狀腺功能，未來(lái)應(yīng)探討采用碘油行HSG是否會(huì)通過(guò)影響妊娠期女性甲狀腺功能進(jìn)而影響子代神經(jīng)發(fā)育。因此，建議不孕女性在行輸卵管造影時(shí)，油性造影劑的劑量應(yīng)盡量低，以降低胎兒或新生兒發(fā)生甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)

HSG是一種可靠、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)有效的評(píng)價(jià)輸卵管通暢性的方法。目前碘水應(yīng)用較為廣泛，但隨著相關(guān)研究的開(kāi)展，碘油提高生育能力的潛在作用逐漸受到關(guān)注。

免疫異常被認(rèn)為是不明原因不孕癥的可能病因。不明原因不孕癥和子宮內(nèi)膜異位癥患者都被證實(shí)腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活化有所增加，推測(cè)腹腔巨噬細(xì)胞數(shù)量及活性可能與不孕癥有密切關(guān)系。雖然碘油提高生育能力的確切機(jī)制尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究結(jié)果提示采用碘油行HSG有望成為一種治療不明原因不孕癥和子宮內(nèi)膜異位癥不孕的方法。

普通碘油因雜質(zhì)多、黏滯度高等易造成過(guò)敏、肉芽腫、肺栓塞等不良事件。超液化碘油純度更高、黏滯度更低，安全性更高。理論上碘油造影劑溢出存在栓塞、肉芽腫或過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但目前僅在少數(shù)研究和案例報(bào)告中觀察到。這些罕見(jiàn)并發(fā)癥可通過(guò)治療前預(yù)防、操作中仔細(xì)觀察、發(fā)生時(shí)及時(shí)處理等環(huán)節(jié)避免。暴露于碘油和碘水造影劑的先天性異常風(fēng)險(xiǎn)和不良事件仍需要進(jìn)一步的試驗(yàn)闡明，且觀察性研究可能比隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)更適合用于評(píng)估其安全性，因?yàn)檫@些研究可能包括更多的患者，并且隨訪時(shí)間通常更長(zhǎng)。

胚胎植入是胚泡在子宮內(nèi)膜上定位、黏附、侵入的過(guò)程，涉及一系列復(fù)雜的細(xì)胞和分子變化。植入障礙導(dǎo)致的生殖失敗包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent abortion，RM）和反復(fù)種植失?。╮ecurrent implantation failure，RIF），是臨床上亟需解決的難題。RM和RIF植入窗期間子宮內(nèi)膜容受性改變的潛在分子機(jī)制尚不清楚，一些患有不明原因的RM和RIF的女性子宮內(nèi)膜中的白細(xì)胞數(shù)量與生育能力顯著相關(guān)。碘油對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的改善作用、子宮灌注碘油能否對(duì)RM和RIF的治療提供幫助等還需要進(jìn)一步研究。

合理用藥科普

什么是婦科疾病？

（一） 婦科疾病的概念

婦科是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的一個(gè)診療科目，是婦產(chǎn)科的一個(gè)分支專業(yè)，是診療女性婦科疾病的專業(yè)科室，分為西醫(yī)婦科與中醫(yī)婦科。婦科疾病又稱婦科病，是女性生殖系統(tǒng)疾病的統(tǒng)稱，主要包括外陰疾病、陰道疾病、子宮疾病、輸卵管疾病、卵巢疾病等。

（二） 婦科的常見(jiàn)疾病

①婦科疾病按疾病起因主要分為:婦科炎癥、人工流產(chǎn)、性病、月經(jīng)不調(diào)、不孕不育、婦科整形、婦科腫瘤等7大類別，每個(gè)類別又有多個(gè)小病種。

②按疾病部位主要分為:陰道、子宮、卵巢、乳房、輸卵管、盆腔、外陰等7大類別。

婦科疾病的常見(jiàn)種類有:陰道炎、子宮頸炎、盆腔炎、尿道炎、附件炎、子宮肌瘤等。

摘自《常見(jiàn)病聯(lián)合用藥手冊(cè)》