張洪瑞，陳 虎，朱 靖，毛景松，劉 剛

(1．廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，福建 廈門 361102) (2．廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院 介入科，福建 廈門 361102)

1 前 言

肝癌是全世界發(fā)病率和病死率最高的癌癥之一，也是全球第6大常見癌癥和第3大致死性癌癥[1]。我國(guó)是全球肝癌高發(fā)國(guó)家之一，肝癌已成為我國(guó)第2大致死性癌癥，對(duì)人民生命健康造成嚴(yán)重危害，其有效診治是亟待研究和解決的問(wèn)題[2]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見的組織學(xué)類型[3]。手術(shù)切除和肝移植治療是早期肝細(xì)胞癌的最佳治療手段，但是由于疾病起病隱匿，大部分患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。并且，肝移植價(jià)格昂貴且肝源稀少，能夠接受肝移植治療的患者十分有限[4]。對(duì)于不能手術(shù)切除、多病灶型或肝外擴(kuò)散的中晚期肝細(xì)胞癌患者，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)已成為國(guó)際各大診療指南的一線推薦治療方法[5, 6]。碘油是目前TACE使用最廣泛的栓塞劑，與各類抗腫瘤藥物物理混合，制備成互不相溶的新型碘油復(fù)方藥物乳劑是最主要的應(yīng)用方式。

2 碘油應(yīng)用于肝細(xì)胞癌診療的理論基礎(chǔ)

2.1 肝細(xì)胞癌特殊的血供

大多數(shù)肝細(xì)胞癌是典型的富血管腫瘤，微血管生物標(biāo)志物的表達(dá)與疾病的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)[7]。正常肝臟組織受肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重血供，其中75%左右的血供來(lái)自門靜脈，約25%來(lái)自肝動(dòng)脈[8]。但原發(fā)性肝細(xì)胞癌主要是依靠肝動(dòng)脈供血，僅有約10%的肝細(xì)胞癌存在門靜脈供血[9]。正是由于肝細(xì)胞癌特殊的血供特點(diǎn)，經(jīng)肝動(dòng)脈開展介入治療已經(jīng)成為治療非手術(shù)切除肝癌的重要手段之一。

2.2 碘油的特性

碘油能長(zhǎng)期積聚于肝細(xì)胞癌組織中，而在正常組織中卻很少積聚或很快被排泄掉[10]。碘油出現(xiàn)以上特性的原因尚不完全明確，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這與肝細(xì)胞癌組織血管豐富、血流量大、血管管壁彎曲，以及碘油粘度大、難排泄有關(guān)，肝細(xì)胞癌組織內(nèi)淋巴系統(tǒng)的不完整及吞噬細(xì)胞的缺乏，也可能是碘油得以長(zhǎng)時(shí)間滯留的原因[11-13]。根據(jù)肝臟腫瘤的血供特點(diǎn)和碘油在肝癌組織中的特異性分布，碘油常被用于肝動(dòng)脈的栓塞治療。碘油經(jīng)肝動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤靶血管之后，進(jìn)入主要栓塞末梢血管并滯留，從而使腫瘤組織缺血、缺氧而壞死[13]。

碘油還具有不透X射線的特性，因此富集于腫瘤區(qū)域的碘油不僅可用于腫瘤的治療，還可以應(yīng)用于早期腫瘤的電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)成像，協(xié)助診斷腫瘤在體內(nèi)的位置和大小[7]。Liu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，利用碘油做CT造影可以有效診斷直徑≤1 cm的肝癌病灶。

在碘油的介入治療中，碘油不僅發(fā)揮栓塞劑的作用，而且還承擔(dān)載體的角色[7, 11]，因其特異性滯留于肝細(xì)胞癌組織內(nèi)的性質(zhì)，可以在碘油中混入各類抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的化療藥物、放射性核素等制成碘油混合乳劑，使藥物在病灶局部長(zhǎng)時(shí)間滯留，從而提高藥物的療效，并減少藥物對(duì)其他正常組織細(xì)胞的毒副作用[7]。

3 碘油乳劑在肝細(xì)胞癌治療中的研究進(jìn)展

當(dāng)前碘油乳劑在肝細(xì)胞癌治療中的研究熱點(diǎn)主要集中于以下2個(gè)方面：① 研究碘油作為載體與各類藥物制成碘油乳劑的治療效果；② 研究如何提高碘油乳劑的穩(wěn)定性以取得更好的療效。

3.1 與各類藥物制成碘油乳劑

將碘油與各類藥物混合制成的用于肝細(xì)胞癌治療的碘油乳劑主要有細(xì)胞毒性化療藥物、藥物洗脫微球(drug-eluting microspheres, DEBs)、放射性元素標(biāo)記物、多功能納米材料等乳劑(圖1)。本文按上述分類選取了一些有代表性的研究進(jìn)行了闡述。

3.1.1 碘油細(xì)胞毒性藥物乳劑

目前經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞常用的細(xì)胞毒性藥物有阿霉素、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、順鉑等。細(xì)胞毒性化療藥物制成的碘油乳劑已被廣泛應(yīng)用于臨床肝細(xì)胞癌的降期治療和姑息療法，并且已被眾多臨床試驗(yàn)證明能夠有效抑制肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[15-17]?？鼓[瘤的細(xì)胞毒性化療藥物與碘油在注射前經(jīng)簡(jiǎn)單混合制成乳劑，經(jīng)肝動(dòng)脈注入，與單純的靜脈化療相比，碘油和藥物的混合乳劑能長(zhǎng)期滯留在肝動(dòng)脈，并且隨血流進(jìn)入腫瘤微血管內(nèi)，藥物在病灶處濃度更高、緩釋時(shí)間更長(zhǎng)，抑制、殺傷腫瘤的效果顯著優(yōu)于單純靜脈化療，而且由于大部分藥物都聚集于病灶處，化療藥物對(duì)正常組織細(xì)胞的影響減小，病人更少出現(xiàn)毒副作用[15, 17]。Lo等[16]開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)選取了80名不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組的40名病人采用TACE(順鉑碘油乳劑)，對(duì)照組的40名病人采用一般對(duì)癥治療，結(jié)果分析顯示，試驗(yàn)組的平均生存時(shí)間要顯著長(zhǎng)于對(duì)照組。目前臨床上主要存在2個(gè)限制碘油化療藥物有效治療肝細(xì)胞癌的因素。第1個(gè)因素是肝細(xì)胞的化療栓塞尚未有統(tǒng)一規(guī)范化的定量標(biāo)準(zhǔn)[18]，臨床醫(yī)師沒(méi)有可參考的化療藥物種類及劑量標(biāo)準(zhǔn)，不同醫(yī)院采用不同的方案和劑量，甚至同一科室的不同醫(yī)師采用的方案也不相同。如何在標(biāo)準(zhǔn)不同的情況下比較療效，以及如何依據(jù)不同的臨床證據(jù)制定規(guī)范統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)是亟待解決的問(wèn)題。第二個(gè)因素是簡(jiǎn)單混合的化療藥物碘油乳劑穩(wěn)定性很差。臨床上化療藥物和碘油的混合乳劑往往是在手術(shù)前用三通閥簡(jiǎn)單混合制成，由于許多化療藥物是水溶性的，無(wú)法穩(wěn)定存在于碘油中，簡(jiǎn)單混合后僅數(shù)分鐘便分層析出，這種藥物突釋作用嚴(yán)重影響了TACE治療效果(圖2)[19]。因此，改善碘油化療藥物混合乳劑的穩(wěn)定性是提高TACE療效的重要研究方向，本文后面章節(jié)將進(jìn)行論述。

圖2 超穩(wěn)定均相混合配方技術(shù)及傳統(tǒng)碘化配方技術(shù)制備的碘油阿霉素配方在0，3，12 h和21 d的穩(wěn)定性情況[19]Fig.2 The stability of lipiodol doxorubicin (DOX) formula prepared by super-stable homogeneous intermixed formulation technology (SHIFT) and traditional iodinated formulation technology (TIFT) at 0, 3, 12 h and 21 days[19]

3.1.2 碘油藥物洗脫微球乳劑

傳統(tǒng)碘油栓塞劑的治療效果雖然已在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中得到證明，但是碘油在體內(nèi)存在被組織降解及血液沖刷的問(wèn)題，影響栓塞效果。藥物洗脫微球是近年來(lái)發(fā)展的一類血管栓塞材料，其作為一種粒徑可控的栓塞劑，可顯著改善這一短板。除此之外，微球的使用更加精細(xì)和標(biāo)準(zhǔn)化[20]，可減少治療后的不良反應(yīng)及毒副作用，如惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛[7, 21]。然而微球本身沒(méi)有靶向腫瘤細(xì)胞的性質(zhì)，且目前還沒(méi)有明確證據(jù)表明微球的療效優(yōu)于碘油。Golfieri等[22]開展的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比了藥物洗脫微球和傳統(tǒng)碘油TACE在肝細(xì)胞癌中的療效，指標(biāo)包括腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progression, TTP)、不良事件(adverse events, AEs)和2年生存率。研究結(jié)果顯示，DEBs與傳統(tǒng)碘油TACE對(duì)肝細(xì)胞癌的治療都是有效且安全的，TTP(P=0.766)和2年生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.949)，唯一的不同是藥物洗脫微球的腹痛發(fā)生率低于傳統(tǒng)碘油TACE。如果能將碘油和微球混合，結(jié)合腫瘤對(duì)碘油特異攝取的優(yōu)勢(shì)和微球標(biāo)準(zhǔn)可控的優(yōu)勢(shì)，將極大提高栓塞劑性能，改善肝細(xì)胞癌介入治療的效果。李兆南等[23]研究了聚乙烯醇微球碘油乳劑的治療作用，發(fā)現(xiàn)聚乙烯醇微球碘油乳劑組的治療有效率高于碘油明膠海綿顆粒組，且毒副作用和并發(fā)癥的發(fā)生率更低。由于大部分藥物洗脫微球表現(xiàn)為親水性，因此與碘油難以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的混合，這成為阻礙碘油和微球混合應(yīng)用的關(guān)鍵因素。為解決以上問(wèn)題，Caine等[24]制備了新型的疏水性聚乙烯醇水凝膠藥物洗脫微球，實(shí)現(xiàn)了微球與碘油的穩(wěn)定混合，為研制碘油微球栓塞劑擴(kuò)寬了道路。

3.1.3 碘油放射性元素標(biāo)記物乳劑

經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞(transcatheter arterial radioembolization, TARE)是一種內(nèi)部放射療法，通過(guò)放射性高能射線的直接作用及電離輻射產(chǎn)生的氧自由基，導(dǎo)致DNA損傷，從而殺死癌細(xì)胞。與外部放射治療相比，TARE在腫瘤內(nèi)部的放射劑量更大而且對(duì)正常組織的影響更小，適用于多發(fā)性局部病灶和門靜脈血栓形成的病例[7, 25]。根據(jù)肝細(xì)胞癌的血供特點(diǎn)，標(biāo)記有放射性核素的碘油乳劑經(jīng)導(dǎo)管通過(guò)肝動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤組織之后，主要栓塞腫瘤末梢血管，在使腫瘤組織缺血缺氧壞死的同時(shí)實(shí)現(xiàn)“定向放療”。這樣就使得腫瘤組織本身聚集了足夠的放射性核素，又減少了周圍正常組織的暴露放射量，極大地提高了放療效果，減小了放療對(duì)正常組織細(xì)胞的影響[13]。而放療與栓塞治療的結(jié)合，進(jìn)一步提升了治療的效果。目前肝細(xì)胞癌TARE治療應(yīng)用較廣泛的的核素有131I、90Y和188Re。131I標(biāo)記的碘油已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年，但其療效依舊存在爭(zhēng)論。Dumortier等[26]進(jìn)行了131I-碘油乳劑治療的前瞻性研究，對(duì)研究對(duì)象隨訪2年，發(fā)現(xiàn)131I-碘油乳劑治療組的腫瘤復(fù)發(fā)率低于單純碘油組(28%vs.56%，P=0.0449)。近年來(lái)，由于其長(zhǎng)半衰期(8 d)及高能γ輻射，131I碘油逐漸被90Y微球和188Re碘油取代。188Re與131I都發(fā)射β和γ射線，但188Re發(fā)射的γ射線很少，半衰期只有16.9 h，因此患者在治療后僅需要短時(shí)間的隔離護(hù)理。此外，188Re輻射組織穿透深度達(dá)到4 mm，遠(yuǎn)大于131I的0.4 mm，更有利于殺傷深部腫瘤細(xì)胞[27]。188Re碘油的研究發(fā)展迅速，已有3種用于肝細(xì)胞癌治療的188Re碘油類型：188Re-HDD、188Re-DEDC和188Re-SSS。其中188Re-HDD是研究最早和最多的，已經(jīng)在數(shù)名中晚期肝癌患者的治療中顯示出良好的腫瘤抑制作用[27]。188Re-HDD的局限性在于其低放射標(biāo)記率和過(guò)快的腎臟代謝。新研發(fā)的188Re-SSS是一種更穩(wěn)定、標(biāo)記效率更高的188Re碘油，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[27, 28]。

3.1.4 碘油多功能納米材料乳劑

隨著多功能納米材料技術(shù)的不斷突破，以碘油作為載體，結(jié)合多功能納米材料的治療策略使得納米藥物的靶向遞送性能不斷改善。這種策略通過(guò)將納米藥物分散在碘油中，來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向的緩控釋放，顯著提高了納米藥物的給藥效率，同時(shí)還減少了納米材料對(duì)正常細(xì)胞組織的毒副作用，成為碘油臨床應(yīng)用研究的新方向[29]。Li等[30]制備了負(fù)載阿霉素的空心金納米球，與碘油混合后經(jīng)大鼠肝動(dòng)脈給藥，實(shí)現(xiàn)了光熱消融和化療栓塞的聯(lián)合治療，取得了良好的治療效果。碘油多功能納米藥物不僅能在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)多治療聯(lián)合，還可利用不同納米材料的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像監(jiān)測(cè)與可控的藥物釋放。Liu等[31]制備了一種有機(jī)二氧化硅包覆的磁性納米顆粒，不僅可以負(fù)載阿霉素，還可以連接Cy5.5分子，與碘油混合經(jīng)肝動(dòng)脈給藥，實(shí)現(xiàn)了熒光和核磁共振多模態(tài)成像。Kim等[32]制備了一種負(fù)載阿霉素的白蛋白納米粒子碘油乳劑微泡復(fù)合物(DOX-NPs-MB)，經(jīng)肝動(dòng)脈給藥后可以通過(guò)超聲監(jiān)測(cè)藥物的遞送，并通過(guò)超聲觸發(fā)藥物的釋放，有效提高了VX2兔子模型中的腫瘤殺傷效果(圖3)。多功能納米材料極大地?cái)U(kuò)展了介入治療在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用，同時(shí)碘油又解決了納米材料的靶向性和緩釋性問(wèn)題，這二者的結(jié)合應(yīng)用還為肝細(xì)胞癌的介入治療拓寬了道路。目前，碘油多功能納米藥物的研究還處于臨床前研究階段，如何盡早實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化還需要研究人員的更多探索。

圖3 碘油配方中采用DOX-NPs-MB復(fù)合物，以及在TACE過(guò)程中通過(guò)超聲處理(US+)增強(qiáng)藥物遞送示意圖(注：紅色小球：負(fù)載阿霉素的白蛋白納米顆粒，黃色小球：微泡)[32]Fig.3 Schematic illustration showing the use of DOX-NPs-MB complex in lipiodol formulation to enhance drug delivery via ultrasound irradiation (US+) during TACE procedure(PS：Red spheres ：doxorubicin loaded albumin nanoparticles, yellow spheres：microbubbles)[32]

3.2 提高碘油乳劑穩(wěn)定性

TACE的臨床療效尚不理想，可能的原因是用于治療的碘油乳劑性質(zhì)不穩(wěn)定，導(dǎo)致能在靶點(diǎn)發(fā)揮作用的藥物劑量小、濃度低、清除過(guò)快[33]。碘油乳劑的穩(wěn)定性是影響其治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)，穩(wěn)定性好的碘油乳劑不易被沖刷稀釋，在靶位的濃度更高、持續(xù)時(shí)間更久，可顯著提高治療效果。目前在化療藥物協(xié)同栓塞劑的常規(guī)制備工藝中，化療藥物與碘油大都是在手術(shù)前通過(guò)三向旋塞簡(jiǎn)單機(jī)械混合制備的。這種方式簡(jiǎn)單快捷，但是制作的乳劑往往存在藥物分布不均、保存期短、制劑不穩(wěn)定的問(wèn)題。這些問(wèn)題都限制了TACE的療效?？朔熕幬镌诘庥椭械牟环€(wěn)定性是提高肝細(xì)胞癌介入治療療效的重要方向和研究熱點(diǎn)(表1)。

表1 增加碘油乳劑穩(wěn)定性的策略Table 1 Strategies for increasing the stability of lipiodol emulsions

Deschamps等[34]在VX2兔子模型上探究了碘油乳劑的穩(wěn)定性對(duì)治療效果的影響，對(duì)照組使用傳統(tǒng)的碘油阿霉素乳劑(油水體積比為1∶1)，實(shí)驗(yàn)組使用提升穩(wěn)定性的碘油阿霉素乳劑(油水體積比為3∶1，增添乳化劑)。結(jié)果表明，強(qiáng)化穩(wěn)定型乳劑在HCC組織中的密度要高于傳統(tǒng)乳劑組，實(shí)驗(yàn)組24 h后HCC組織中的阿霉素濃度也同樣高于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組腫瘤抑制程度更高，證明了穩(wěn)定性更佳的碘油乳劑治療效果更好。Boulin等[35]研究了4種穩(wěn)定性不同的阿霉素碘油乳劑或伊達(dá)比星碘油乳劑，對(duì)8例不能手術(shù)治療的肝細(xì)胞癌患者的治療效果，結(jié)果顯示，穩(wěn)定性最好的碘油乳劑伊達(dá)比星-碘油乳劑抗腫瘤效果最好。

還有一種改善碘油乳劑穩(wěn)定性的方法是制備Pickering乳劑，Pickering乳劑是一種以超細(xì)固體顆粒吸附在油/水界面以提高穩(wěn)定性的劑型。Deschamps等[36]在VX2兔子模型上進(jìn)行了分組實(shí)驗(yàn)，對(duì)照組采用傳統(tǒng)的碘油奧沙利鉑乳劑，實(shí)驗(yàn)組采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid, PLGA)納米顆粒制備的Pickering碘油奧沙利鉑乳劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Pickering組的藥物穩(wěn)定性更好、病灶處藥物濃度更高、作用時(shí)間更長(zhǎng)，顯示出更好的腫瘤抑制效果。Deschamps等[37]還利用納米PLGA成功制備了能穩(wěn)定負(fù)載阿霉素的Pickering油包水碘油乳劑，并驗(yàn)證了其生物安全性，這種更穩(wěn)定的Pickering乳劑有望為碘油乳劑栓塞治療帶來(lái)更好的療效。

目前，提高碘油乳劑穩(wěn)定性的策略大部分是改變藥物性質(zhì)或添加表面活性劑，但是這些方法可能會(huì)改變藥物原本的結(jié)構(gòu)，使藥物無(wú)法發(fā)揮應(yīng)有的作用，或者引入有毒基團(tuán)引起毒副作用?；诖?，作者課題組[38]開發(fā)了一種“超穩(wěn)定均相混合配方技術(shù)(super-stable homogeneous intermixed formulation technology, SHIFT)”，該技術(shù)可以在超臨界狀態(tài)下混合制劑，提高了藥物在碘油中的溶解度與穩(wěn)定性。超臨界狀態(tài)即壓力與溫度都超過(guò)混合物的臨界點(diǎn)時(shí)，該物質(zhì)會(huì)處于一種特殊的流體狀態(tài)，在這種狀態(tài)下其擴(kuò)散系數(shù)、密度、粘度等均會(huì)發(fā)生改變，有利于提高藥物在溶質(zhì)中的溶解性[39]。并且這種混合技術(shù)是綠色物理的，沒(méi)有使用任何化學(xué)修飾，可應(yīng)用于碘油與臨床上廣泛使用的多種藥物的穩(wěn)定混合，如診斷試劑、細(xì)胞毒性藥物和放射性核素等[38]。利用該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了化療藥物阿霉素和碘油的均一穩(wěn)定混合，在取得更好療效的同時(shí)減小了化療藥物對(duì)正常組織的影響[19]。此外，基于SHIIFT技術(shù)制備的吲哚菁綠(ICG)-碘油乳劑[40]表現(xiàn)出更好的熒光性能和穩(wěn)定性，有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的手術(shù)熒光導(dǎo)航(圖4)。

圖4 熒光引導(dǎo)下VX2兔子模型活體腫瘤切除的評(píng)價(jià)[40]：(a)分別用熒光強(qiáng)度投影系統(tǒng)和燈光下相機(jī)記錄的手術(shù)前后照片，(b)對(duì)切除的腫瘤進(jìn)行熒光成像、數(shù)字化X線成像系統(tǒng)(digital radiography，DR)成像和光聲成像的照片，(c)在激光照射下抗淬滅情況Fig.4 Evaluation of living tumor resection in VX2 model rabbits guided by fluorescence[40]: (a) the fluorescence (FL) holographic projection and bright light (BL) was recorded at pre-operation and post-operation, (b) the resected tumors were measured by fluorescent, DR imaging and photoacoustic imaging, (c) the anti-quenching ability was recorded under laser exposure

4 結(jié) 語(yǔ)

碘油因其獨(dú)特的性質(zhì)在肝細(xì)胞癌的治療中得以廣泛應(yīng)用，其不僅可作為栓塞劑，還可作為載體與各類抗腫瘤藥物、放射性核素等制備成碘油藥物乳劑，使這些抗腫瘤藥物能夠在腫瘤區(qū)聚集并持續(xù)發(fā)揮作用，顯著提高治療效果[7, 11]。研究碘油乳劑的應(yīng)用對(duì)治療肝細(xì)胞癌有著非常重要的意義，目前研究的熱點(diǎn)集中于研制新型抗腫瘤碘油乳劑和增加碘油乳劑穩(wěn)定性2大方面。隨著對(duì)肝細(xì)胞癌分子發(fā)病機(jī)制和腫瘤微環(huán)境的不斷深入研究，抗腫瘤血管生成治療和免疫治療正成為新的治療趨勢(shì)[41]。有研究報(bào)道，動(dòng)脈栓塞術(shù)后會(huì)引起腫瘤內(nèi)部缺氧加劇，導(dǎo)致HIF-α(缺氧誘導(dǎo)因子-1)和VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)等因子上調(diào)，引起腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[42]。多激酶抑制劑索拉非尼、舒尼替尼等藥物能靶向阻斷多種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)，目前索拉非尼與經(jīng)動(dòng)脈栓塞的聯(lián)合治療已經(jīng)在臨床上得到應(yīng)用，使患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間得到有效延長(zhǎng)[43]。隨著單克隆抗體藥物被批準(zhǔn)用于肝癌治療，特別是程序性死亡受體1(PD-1)藥物的應(yīng)用，使免疫治療聯(lián)合介入治療被寄予厚望，相關(guān)臨床試驗(yàn)也不斷開展起來(lái)。除此之外，還有一些腫瘤內(nèi)部微環(huán)境響應(yīng)的納米材料也被設(shè)計(jì)出來(lái)[44]，這些納米材料能與腫瘤內(nèi)部特殊的酸性、乏氧等微環(huán)境產(chǎn)生響應(yīng)，緩解腫瘤內(nèi)部缺氧、糾正過(guò)酸環(huán)境，使腫瘤內(nèi)部微環(huán)境正常化，從而幫助抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)并激活抗腫瘤免疫。這些新型抗腫瘤藥物在肝細(xì)胞的介入治療中展現(xiàn)出驚人的潛力，有望制備成碘油乳劑，為患者帶來(lái)新的希望。另一方面，碘油乳劑的良好穩(wěn)定性是保證其抗腫瘤療效的關(guān)鍵[33]，制劑技術(shù)的突破和材料學(xué)的發(fā)展賦予碘油乳劑更加廣闊的前景，應(yīng)用新型制劑技術(shù)與新型納米材料增加碘油乳劑的穩(wěn)定性，能極大地拓展碘油乳劑平臺(tái)，增強(qiáng)碘油被肝細(xì)胞癌特異性攝取的優(yōu)勢(shì)，不僅有利于更好地發(fā)揮藥物療效，還能顯著減少治療過(guò)程中的毒副作用和并發(fā)癥，減輕病人的痛苦[29]。特別是既不改變藥物性質(zhì)，又不引入其他基團(tuán)的“綠色”穩(wěn)定技術(shù)研究，有望為碘油乳劑的應(yīng)用帶來(lái)新的突破。

碘油乳劑在長(zhǎng)期治療肝細(xì)胞癌的臨床實(shí)踐中業(yè)已證明極富應(yīng)用價(jià)值，其緩釋特性及對(duì)肝細(xì)胞腫瘤的超選擇性使它成為肝細(xì)胞癌治療研究道路上的“明燈”，對(duì)碘油乳劑的不斷深入研究和應(yīng)用擁有光明的前景。