陳喜全，李廣洲，劉超

1南陽市第二人民醫(yī)院，南陽 473000；2 中藥制藥共性技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，臨沂 276006

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與患者近期的活動(dòng)量不符，與癌癥或癌癥治療有關(guān)，并且可妨礙患者的日常生活[1]。CRF的特點(diǎn)是預(yù)防難、發(fā)病快、程度重、病程長，且休息無法有效緩解[2]，嚴(yán)重疲乏的患者甚至?xí)s短生存時(shí)間[3]。數(shù)據(jù)顯示，CRF的發(fā)病率約為65%，放化療期間CRF的發(fā)生率高達(dá)80%～90%[4]。因CRF的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，西醫(yī)暫無治療CRF的特效藥物，目前臨床治療主要以加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)和心理干預(yù)為主，病情較為嚴(yán)重的患者推薦使用中樞興奮劑。

以人參固本口服液為代表的中成藥治療CRF有一定療效。人參固本口服液由人參、地黃、熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、澤瀉、茯苓、天冬、麥冬10味藥材組成。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，人參固本口服液中共有61個(gè)活性成份，涉及223個(gè)作用靶點(diǎn)，對(duì)核心靶點(diǎn)進(jìn)行分析可得到126條信號(hào)通路，涉及25條癌癥相關(guān)通路、12條免疫相關(guān)通路等[5]。人參固本口服液具有的多成份、多靶點(diǎn)、多通路作用特點(diǎn)，使其不僅可有效緩解腫瘤患者的CRF癥狀，還有利于降低放化療引起的不良反應(yīng)發(fā)生率[6]。

1 CRF的發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)對(duì)CRF的認(rèn)識(shí)

迄今為止，CRF的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。但有證據(jù)表明CRF與生理功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)[7]，包括：① 骨骼肌和線粒體功能障礙；② 外周免疫激活和炎性功能障礙；③ 腫瘤晚期惡病質(zhì)導(dǎo)致的肌肉萎縮；④ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。線粒體DNA或結(jié)構(gòu)的變化、部分活性因子（ATP等）表達(dá)水平等在CRF的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，同時(shí)外周系統(tǒng)中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子也參與CRF的發(fā)生。此外，肌肉代謝失調(diào)萎縮[8]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)（神經(jīng)肽、下丘腦-垂體-腎上腺軸以及神經(jīng)遞質(zhì)）可通過各種信號(hào)通路放大腫瘤患者的疲勞感。

1.2 中醫(yī)對(duì)CRF的認(rèn)識(shí)

東漢時(shí)期《說文解字》中就有“疲者勞也”的記載[9]。從中醫(yī)角度看，CRF患者會(huì)出現(xiàn)全身衰退、無力、消瘦、虛弱、臟腑功能低下等一系列證候，且持續(xù)時(shí)間較長，多為2周以上，極大地影響了患者的精神、情緒、心理、體力等[10]，表現(xiàn)出乏力、氣短、神疲、自汗、脈虛、心悸、失眠等癥狀，中醫(yī)認(rèn)為五臟功能衰退、氣血陰陽虧損是CRF的主要病機(jī)，符合中醫(yī)學(xué)虛勞的范疇[11]。虛勞是多種慢性衰證的總稱，以五臟六腑虛證為主要臨床表現(xiàn)，提示臨床需五臟同調(diào)才能更好地緩解CRF癥狀。

2 CRF的臨床治療現(xiàn)狀

2.1 西醫(yī)治療CRF的現(xiàn)狀

CRF病因復(fù)雜，患者發(fā)病特征明顯，西醫(yī)目前尚無明確的特效治療藥物。臨床多結(jié)合患者病情給予以改善癥狀為主的對(duì)癥支持治療[9]，例如心理疏導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)輔助、睡眠干預(yù)及營養(yǎng)治療。對(duì)于嚴(yán)重疲乏的患者，主要給予紅細(xì)胞生成素以改善貧血癥狀、增加機(jī)體供氧量，但因其可能造成血栓等不良反應(yīng)而未廣泛應(yīng)用。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的指南指出[1]，排除其他可導(dǎo)致CRF的情況（如癌性疼痛、貧血等），患者可使用中樞興奮劑（如哌甲酯），終末期患者可考慮使用皮質(zhì)類固醇（潑尼松、地塞米松等）。

2.2 中醫(yī)治療CRF的現(xiàn)狀

針刺、艾灸[12]、穴位按摩、服用中成藥等干預(yù)手段均可有效緩解腫瘤患者的痛苦感?！吨谐伤幹委煱┮蛐云７εR床應(yīng)用指南》（2020年）[6]指出，中醫(yī)藥治療CRF安全有效，相關(guān)處方湯劑或中成藥都均可作為CRF的補(bǔ)充甚至替代治療，且中成藥使用便捷，在腫瘤的不同治療階段均可辨證使用，亦可與放療、化療等同時(shí)使用，減輕放化療引起的不良反應(yīng)。

劉寧寧等[13]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎解毒方可有效降低晚期結(jié)直腸癌CRF患者的Piper疲乏量表和BFI-C量表的各維度評(píng)分及量表總分，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。胡靜溫等[14]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了健脾類方劑治療CRF的臨床療效，Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療相比，健脾類方劑聯(lián)合化療可明顯緩解患者的CRF癥狀且不受干預(yù)時(shí)間影響，還可改善中醫(yī)證候、提高機(jī)體免疫功能。《中成藥治療癌因性疲乏臨床應(yīng)用指南》（2020年）對(duì)肺癌、胃癌、鼻咽癌、大腸癌相關(guān)性疲乏的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，并繪制了治療CRF的中成藥選藥流程圖[6]，見圖1。

圖1 治療CRF的中成藥選藥流程圖[6]

3 人參固本口服液的組方配伍及特點(diǎn)

3.1 人參固本口服液組方解析

人參固本口服液組方由《葉氏錄驗(yàn)方》“人參固本丸”及《小兒藥證直訣》的“六味地黃丸”化裁而來[15]，其特點(diǎn)是腎肺同調(diào)、補(bǔ)瀉兼施、藥效溫和[16]，且10味藥材皆為藥食同源，安全性良好。該方具有滋陰益氣、固本培元之效，以滋補(bǔ)肺、腎、脾為著力點(diǎn)，兼顧涵肝養(yǎng)心，既固氣陰之本又清陽亢之熱[17]，用于治療陰虛氣弱、虛勞咳嗽、心悸氣短、骨蒸潮熱、腰酸耳鳴、遺精盜汗、大便干燥。

人參與熟地配伍，有大補(bǔ)五臟氣血精津之效，共為君藥。人參大補(bǔ)元?dú)猓渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云其“補(bǔ)五臟，安精神”，《本草蒙筌》稱之“諸虛兼調(diào)，五臟俱補(bǔ)”。乃補(bǔ)五臟之氣第一要藥，兼可生津止渴。熟地黃善補(bǔ)五臟之陰，《本草正》云：“至若熟則性平……氣味純靜，故能補(bǔ)五臟之真陰……諸經(jīng)之陰血虛者，非熟地不可”。熟地填精補(bǔ)髓，滋陰補(bǔ)血之功甚佳，《本草綱目》稱其“填骨髓，長肌肉，生精血，補(bǔ)五臟內(nèi)傷不足，通血脈，利耳目，黑須發(fā)。男子五勞七傷，女子傷中胞漏，經(jīng)候不調(diào)，胎產(chǎn)百病”。

山藥、山茱萸、生地黃同為臣藥，人參、熟地黃得三藥之助，補(bǔ)五臟、益氣陰之功尤佳。山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃，生津益肺，補(bǔ)腎澀精；山茱萸補(bǔ)益肝腎，收澀固脫；生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津。山藥與人參配伍可增補(bǔ)元?dú)?，與熟地黃、山茱萸配伍可增強(qiáng)固腎精之效：生地黃既可助熟地黃滋陰生津之功，又長于清泄虛熱。

天冬、麥冬、茯苓、澤瀉、牡丹皮俱為佐藥。天冬、麥冬甘寒滋潤，擅補(bǔ)心、肺、腎、胃之陰，可潤肺止咳、滋腎清熱、養(yǎng)心安神、除煩止渴，與生地黃配伍可增強(qiáng)滋陰清熱之效。茯苓可利水滲濕、健脾寧心，與山藥配伍健脾助運(yùn)；澤瀉可泄腎濁，并能減熟地黃之滋膩；牡丹皮清肝火，可助生地黃、二冬清熱，并制山茱萸之溫。茯苓、澤瀉、牡丹皮三藥寓瀉于補(bǔ)，令邪去則補(bǔ)益之效益佳。

諸藥配伍，氣陰精津血同補(bǔ)，肺肝腎心脾同調(diào)，且補(bǔ)中寓瀉，補(bǔ)而不滯，通而不破，久服而無滋膩礙胃之偏；方中藥物多屬藥食同源，安全性好；制成口服液劑型便于吸收，口感較佳，對(duì)于虛勞久病者、需長時(shí)間服藥者頗為適宜。

3.2 人參固本口服液作用靶點(diǎn)及優(yōu)勢

人參固本口服液具有促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性蛋白合成、預(yù)防免疫老化、升高白細(xì)胞等作用[5]。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，人參固本口服液有明顯的抗疲勞、耐缺氧作用，可提高小鼠腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞的吞噬功能、使失調(diào)的內(nèi)分泌腺體功能恢復(fù)至生理平衡狀態(tài)、提高機(jī)體免疫功能，還能提高小鼠血液及胸腺組織中的超氧化物歧化酶活力、降低血漿及腦組織中的丙二醛含量，發(fā)揮較強(qiáng)的清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用[18]；人參固本丸聯(lián)合草還丹、二至丸可有效改善精神萎靡、筋骨乏力、記憶減退、性腺萎縮等癥狀，延緩D-半乳糖致衰老模型小鼠的衰老[19]。

人參固本口服液含有的多種有效成份可作用于多個(gè)靶點(diǎn)以改善CRF癥狀：① 調(diào)節(jié)能量代謝。人參皂苷Rg3可通過激活A(yù)MPK因子，增加線粒體數(shù)量、改善線粒體代謝功能，進(jìn)而有效緩解CRF[20]；熟地黃對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙模型自發(fā)性高血壓大鼠前額皮質(zhì)的線粒體結(jié)構(gòu)和功能有保護(hù)作用，且可減少神經(jīng)元凋亡[21]；山茱萸中的5羥甲基糠醛可調(diào)控線粒體介導(dǎo)的凋亡通路以及BCL-2家族成員的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[22]。② 降低炎癥因子表達(dá)水平。人參皂苷Rb1可顯著降低腫瘤惡病質(zhì)相關(guān)的TNF-α和IL-6水平[23]；地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮配伍可調(diào)節(jié)腦內(nèi)去甲腎上腺素、5羥色胺、5羥基吲哚乙酸、多巴胺等單胺類物質(zhì)水平進(jìn)而改善疲勞癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐力[24]；麥冬中的甾體皂苷、多糖等可調(diào)節(jié)IL-2、TNF-α、IL-6、γ干擾素及IL-10等炎性因子的表達(dá)[25]。③ 預(yù)防肌肉萎縮。JAK/STAT3信號(hào)通路是引起腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[26]。茯苓多糖可通過參與JAK1/STAT3途徑，抑制高糖誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[27]；人參皂苷Rb1可通過抑制p38 MAPK/NF-κB信號(hào)通路，降低血清和肌肉中IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)水平，抑制炎癥，從而減輕肌肉萎縮；山藥水提物可顯著提高骨骼肌組織中生肌調(diào)節(jié)因子MyoD、Mygenin 和MyH的表達(dá)、調(diào)節(jié)肌肉發(fā)生，以改善小鼠的肌肉功能障礙[28]。④ 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。人參固本口服液可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性蛋白的合成、預(yù)防免疫老化、升高白細(xì)胞水平等。動(dòng)物研究顯示[16]人參固本口服液能提高小鼠腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，使失調(diào)的內(nèi)分泌腺體功能恢復(fù)至生理平衡狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

臨床研究證實(shí)，人參固本口服液可治療諸多原因引起的疲乏氣弱，有效提高腫瘤術(shù)后恢復(fù)期患者的生活質(zhì)量[29]；肺結(jié)核復(fù)發(fā)、診斷為陰虛氣弱者，口服人參固本口服液1個(gè)月后癥狀可緩解，2個(gè)月后癥狀消失[30]。因其良好的有效性和安全性，人參固本口服液已被《整合腫瘤學(xué)》《常見惡性腫瘤：中醫(yī)藥基礎(chǔ)與臨床的轉(zhuǎn)化》《乳腺癌中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》（2021年）等推薦應(yīng)用于腫瘤CRF的預(yù)防和治療。

4 小結(jié)

CRF不僅影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至?xí)s短生存時(shí)間。目前西醫(yī)對(duì)CRF的改善暫無特效藥物。人參固本口服液具有五臟同調(diào)、補(bǔ)瀉兼施、藥效溫和、安全性高等特點(diǎn)，可通過調(diào)節(jié)能量代謝、降低炎癥因子表達(dá)水平、預(yù)防肌肉萎縮、提高機(jī)體免疫功能等途徑有效緩解患者體虛、盜汗、疲乏等癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

合理用藥科普

人參固本口服液

人參固本口服液，中成藥名。由人參、地黃、茯苓、牡丹皮、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、天冬、麥冬組成。具有滋陰益氣，固本培元的功效。用于陰虛氣弱，虛勞咳嗽，心悸氣短，骨蒸潮熱，腰酸耳鳴，遺精盜汗，大便干燥。

注意事項(xiàng)

①忌油膩食物。

②服用本品同時(shí)不宜服用藜蘆、五靈脂、皂莢或其制劑；不宜喝茶和吃蘿卜，以免影響藥效。③感冒患者不宜服用。④高血壓患者慎用。⑤本品宜飯前服用。

⑥按照用法用量服用，小兒及孕婦應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用。

⑦服藥2周或服藥期間癥狀無改善，或癥狀加重，或出現(xiàn)新的嚴(yán)重癥狀，應(yīng)立即停藥并去醫(yī)院就診。

⑧對(duì)本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。

⑨本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。

⑩兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。

[11]請將本品放在兒童不能接觸的地方。

[12]如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。

摘自中國醫(yī)藥信息查詢平臺(tái)