楊樹杰 魏 賢 甘 斌 余金榮 李紅麗 張 萍 李 磊 易海英

1武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院新生兒科 湖北 孝感 432100；

2應(yīng)城市人民醫(yī)院新生兒科 湖北 孝感 432499；

3漢川市婦幼保健院新生兒科 湖北 孝感 431699

高膽紅素血癥是新生兒就診和住院最常見的原因之一，且高膽紅素血癥是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，約8%～11%的新生兒會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的高膽紅素血癥［1］。重度高膽紅素血癥如不采取及時(shí)有效治療，可進(jìn)一步發(fā)展為急性膽紅素腦病或核黃疸，是導(dǎo)致新生兒死亡的重要危險(xiǎn)因素之一［2，3］。Hansen 等［4］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加強(qiáng)光照療法具有神經(jīng)保護(hù)作用，可作為重癥高膽紅素血癥患兒的急救措施。本研究前瞻性采用改良“急救車處理”方法［5］，對嚴(yán)重高膽紅素血癥新生兒入院后即刻進(jìn)行加強(qiáng)光照療法等多環(huán)節(jié)干預(yù)的措施，及時(shí)、有效降低嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒血清總膽紅素(total serum bilirubin,TSB)，減輕甚至逆轉(zhuǎn)了膽紅素對新生兒的急性腦損傷。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2017年1月至2021年3月武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院收治的重度高膽紅素血癥患兒進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡≥35 周，生后28 d 內(nèi)入院；（2）入院時(shí)外周靜脈血TSB>342 μmol/L；（3）膽紅素致神經(jīng)功能障礙（bilirubin?in?duced neurological dysfunction，BIND）評分0～6 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：出生后因其他非黃疸因素住院、合并嚴(yán)重遺傳代謝性疾病、先天畸形（如膽道、胃腸畸形）、家族性耳聾史、耳毒性藥物應(yīng)用史、嬰兒肝炎等患兒，以及病歷資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 前瞻性選取2019年1月至2021年3月入院后實(shí)施改良“急救車處理”方案治療的嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒為急救車治療組，選取2017年1月至2018年12月入院后行LED 強(qiáng)光療的嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒為常規(guī)治療組。本研究方案獲武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

（1）患兒資料：性別、胎次和胎齡、出生體質(zhì)量、阿氏評分、出生醫(yī)院等級、入院日齡、生后喂養(yǎng)方式、胎便排泄情況、黃疸出現(xiàn)時(shí)間、黃疸第一次就診時(shí)間和醫(yī)院等級、入院前黃疸治療情況和檢測方法、入院時(shí)體質(zhì)量和體溫，入院啟動(dòng)強(qiáng)光療時(shí)間和總光療時(shí)間，TSB 最高值和動(dòng)態(tài)監(jiān)測值、BIND 評分、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP），頭顱磁共振成像（magnetic reso?nance imaging，MRI）。

（2）母親資料：年齡、分娩方式、妊娠期合并癥。

1.2.2 研究指標(biāo) 血清總膽紅素值、入院后啟動(dòng)強(qiáng)光療時(shí)間和光照療法總時(shí)間、BIND 評分、BAEP、頭顱MRI、光療期間不良反應(yīng)和住院時(shí)間。

1.2.3 改良“急救車處理”方案

（1）成立改良“急救車處理”醫(yī)護(hù)小組，培訓(xùn)改良“急救車處理”相關(guān)知識，確保強(qiáng)光療設(shè)備隨時(shí)處于功能良好的狀態(tài)，患兒入院即刻實(shí)施強(qiáng)光療。

（2）評估所有因“新生兒黃疸”入院患兒是否為嚴(yán)重高膽紅素血癥？是否存在急性膽紅素腦病高危因素？入院體檢、完善BIND 評分。

（3）視所有嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒為危急癥，按入院綠色通道管理。

（4）具體流程：所有嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒入院后即刻進(jìn)行強(qiáng)光療（LED 光療燈、雙面），完善相關(guān)檢查（血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、肝腎功能電解質(zhì)、血型和溶血試驗(yàn)等），不等實(shí)驗(yàn)室結(jié)果回報(bào)，做好換血前準(zhǔn)備工作并與家長溝通，每2 h 檢測經(jīng)皮膽紅素（飛利浦Bilichek 無創(chuàng)膽紅素定量儀），監(jiān)測體質(zhì)量和大小便情況，入院24 h 記錄出入量和動(dòng)態(tài)BIND評分。不限制腸內(nèi)營養(yǎng)（盡量經(jīng)口喂養(yǎng)），個(gè)體化補(bǔ)液，光療中保持大小便正常排泄，即使在急性膽紅素腦病發(fā)生后也進(jìn)行積極處理。持續(xù)強(qiáng)光療6 h 檢測血清總膽紅素，TSB 達(dá)到換血標(biāo)準(zhǔn)閾值建議換血；當(dāng)TSB 降至光療閾值膽紅素水平，間斷強(qiáng)光療；當(dāng)TSB 降至光療閾值-3 mg/dL 膽紅素水平，停止光療［6］。膽紅素降至安全范圍，及早完善頭顱MRI及BAEP 及其他相關(guān)檢查。

（5）生后2～3 個(gè)月：門診復(fù)診，復(fù)查頭顱MRI 及BAEP，了解運(yùn)動(dòng)障礙有無，評價(jià)急性膽紅素腦病轉(zhuǎn)歸情況。

1.2.4 對照組治療黃疸的方法 患兒入院后全面病情評價(jià)和BIND 評分，采靜脈血檢測TSB 等，給予持續(xù)48 h LED 光療燈雙面光療（喂養(yǎng)、洗浴、采血時(shí)暫停光療）。常規(guī)給予喂養(yǎng)、補(bǔ)液等治療，必要時(shí)輸注人血白蛋白，對ABO 和RH 血型不合溶血病患兒給予大劑量靜脈輸注丙種球蛋白，告知家屬病情，做好換血前準(zhǔn)備。光療后每2～4 h 監(jiān)測經(jīng)皮膽紅素，經(jīng)皮膽紅素值下降繼續(xù)光療，定時(shí)監(jiān)測TSB水平，依據(jù)光療參考曲線［6］對患兒進(jìn)行診治，如達(dá)換血標(biāo)準(zhǔn)給予換血治療或BIND 評分≥7 分給予換血治療。當(dāng)TSB 低于光療閾值膽紅素50 μmol/L 以下時(shí)停止光療。及時(shí)完善頭顱MRI 及BAEP 及其他相關(guān)檢查。

1.2.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義

1.2.5.1 嚴(yán)重高膽紅素血癥［6］根據(jù)我國《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》診斷，重度高膽紅素血癥：TSB 峰值>342 μmol/L（20 mg/dL）；極重度高膽紅素血癥TSB 峰值>427 μmol/L（>25 mg/dL）；危險(xiǎn)性高膽紅素血癥TSB 峰值>510 μmol/L（>30 mg/dL）。

1.2.5.2 急性膽紅素腦?。?，7］根據(jù)我國《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》和美國兒科學(xué)會(huì)定義診斷，TSB 峰值>342 μmol/L（>20 mg/dL）和或每小時(shí)上升速度>0.5 mg/dL、>35 周的新生兒，伴有嗜睡、反應(yīng)低下、吸吮無力、肌張力改變、雙眼凝視、昏迷、抽搐、角弓反張、呼吸暫停等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭顱MRI 和腦干聽覺誘發(fā)電位輔助診斷。

1.2.5.3 BIND 評分[8]對患兒精神狀態(tài)、肌張力和哭聲進(jìn)行評估，每項(xiàng)0～3 分，最高分9 分；1～3 分為輕度ABE，4～6 分或1～3 分合并BAEP 異常為中度ABE，7～9 分為重度ABE。入院即刻由2 名新生兒科醫(yī)師對嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒進(jìn)行BIND 評分，每4～6 h 動(dòng)態(tài)評估并記錄評分，若評分不一致，由第三人判決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher 精確概率法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較2019年1月至2021年3月收治患兒3 349例，診斷嚴(yán)重高膽紅素血癥181例，剔除資料不全病例，急救車治療組112例。2017年1月至2018年12月收治患兒3 541例，診斷嚴(yán)重高膽紅素血癥193例，剔除資料不全病例，納入常規(guī)治療組121例。兩組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、剖宮產(chǎn)、入院日齡、黃疸出現(xiàn)時(shí)間及母親年齡等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表1。

表1 常規(guī)治療組和急救車治療組一般資料比較

2.2 兩組患兒觀察指標(biāo)比較

2.2.1 啟動(dòng)強(qiáng)光療時(shí)間 急救車治療組啟動(dòng)強(qiáng)光療時(shí)間短于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。急救車治療組總光療時(shí)間和總住院天數(shù)均低于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表2。

表2 常規(guī)治療組和急救車治療組啟動(dòng)光療時(shí)間、總光療時(shí)間及總住院天數(shù)比較（±s)

表2 常規(guī)治療組和急救車治療組啟動(dòng)光療時(shí)間、總光療時(shí)間及總住院天數(shù)比較（±s)

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數(shù)121 112--啟動(dòng)光療時(shí)間(min)28.0±7.1 8.5±2.2 34.288<0.001總光療時(shí)間（d）62.3±9.2 59.5±11.8 0.445 0.657總住院天數(shù)（d）6.9±2.4 7.2±2.0 0.916 0.360

2.2.2 光療前血清TSB 水平 兩組患兒光療前TSB 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6，12 h 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），24，48，72 h 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。兩組中TSB342～427 μmol/L 患兒比較，急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6 h 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），12，24，48，72 h 差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P>0.05），見表4；TSB>427.5 μmol/L 患兒比較，急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6，12 h 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），24，48，72 h 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表3～5。

表3 常規(guī)治療組和急救車治療組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

表3 常規(guī)治療組和急救車治療組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數(shù)121 112--光療前395.3±46.1 394.8±47.1 1.524 0.128入院后6 h 323.1±35.4 313.9±26.6 39.436<0.001 12 h 276.4±42.2 260.6±44.3 33.614<0.001 24 h 221.3±36.4 218.0±38.2 0.110 0.899 48 h 198.5±28.3 196.3±30.0 0.624 0.581 72 h 173.2±36.3 172.7±33.0 0.289 0.768

表4 兩組患兒中TSB 342～427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

表4 兩組患兒中TSB 342～427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數(shù)93 89--入院后6 h 320.9±31.4 311.5±28.7 43.025<0.001 12 h 268.4±33.9 265.9±31.4 1.502 0.133 24 h 216.5±45.3 214.1±42.5 0.147 0.872 48 h 189.9±34.6 185.3±35.1 0.689 0.594 72 h 163.8±23.8 155.9±27.2 1.685 0.102

表5 兩組患兒中TSB 大于427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

表5 兩組患兒中TSB 大于427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數(shù)28 23--入院后6 h 346.9±35.9 335.8±31.2 29.254<0.001 12 h 283.7±44.0 277.4±42.9 2.851 0.006 24 h 248.3±39.2 244.9±42.4 0.892 0.395 48 h 198.3±37.2 195.8±35.7 1.389 0.152 72 h 173.9±33.9 170.6±31.1 0.169 0.864

2.2.3 ABE 發(fā)病率 兩組患兒中診斷ABE 共86例，其中急救車治療組41例，常規(guī)治療組45例，急救車治療組ABE 患兒光療后6、12 h BIND 評分低于常規(guī)治療組ABE 患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余時(shí)間點(diǎn)兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表6。

表6 常規(guī)治療組和急救車治療組中ABE 患兒光療前后BIND 評分比較（±s)

表6 常規(guī)治療組和急救車治療組中ABE 患兒光療前后BIND 評分比較（±s)

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數(shù)41 45--光療前4.3±2.0 4.6±1.8 0.833 0.406入院后6 h 2.8±1.1 2.1±0.6 3.714<0.001 12 h 2.2±0.7 1.9±0.6 2.370 0.020 24 h 1.7±0.7 1.5±0.5 1.347 0.183 48 h 1.4±0.5 1.3±0.4 0.502 0.618 72 h 1.2±0.5 1.1±0.4 0.181 0.858

2.2.4 BAEP 和頭顱MRI 發(fā)生率 兩組患兒中ABE 患兒停止光療后早期行BAEP、頭顱MRI 檢查異?；純罕壤町悷o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生后2～3 個(gè)月常規(guī)治療組ABE 患兒BAEP 異常比例高于急救車治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），頭顱MRI 兩組患兒異常比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表7。

表7 常規(guī)治療組和急救車治療組中ABE 患兒BAEP和頭顱MRI 異常發(fā)生率比較[例（%）]

2.2.5 光療期間不良反應(yīng) 組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見表8。

表8 常規(guī)治療組和急救車治療組光療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

我國新生兒是高膽紅素血癥的高危人群［9］，高膽紅素血癥如未能及時(shí)識別高危新生兒和正確處理嚴(yán)重高膽紅素血癥是發(fā)生ABE 的重要因素［5，10］。目前嚴(yán)重高膽紅素血癥治療主要措施是光照療法和換血療法，換血療法面臨一系列臨床問題［11］：換血技術(shù)條件要求和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，血源緊張、家長對多源性血液輸注擔(dān)憂等。因此，如何增強(qiáng)光療療效，縮短光療時(shí)間，減少光療不良反應(yīng)，已成為國內(nèi)外新生兒醫(yī)學(xué)研究的重要的課題之一［12，13］。

“急救車處理”源自于Johnson 等［5］總結(jié)美國核黃疸注冊中心的臨床報(bào)告（1992 to 2004）125例而提出，可以預(yù)防或阻止急性膽紅素腦病，盡量減少后遺癥。本研究借鑒“急救車處理”理念，把嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒作為危急對象，制定改良“急救車處理”工作方案和流程，研究結(jié)果顯示入院后啟動(dòng)強(qiáng)光療時(shí)間，急救車治療組比常規(guī)治療組顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究另一重點(diǎn)內(nèi)容是全面評估患兒病情，針對新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)，在快速強(qiáng)光療下，積極治療患兒原發(fā)病與合并癥，注重腸內(nèi)喂養(yǎng)和液體管理，保持大小便正常排泄增加光 療 效 果［14，15］，結(jié)果顯示急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6，12 h 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒入院后改良“急救車處理”可以快速降低血清TSB 水平。尤其是對總膽紅素水平在427.5 μmol/L 以上的患兒，急救車治療組下降速率更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。進(jìn)一步證實(shí)改良“急救車處理”能快速有效降低嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒的血清TSB 水平，對極度嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒血清TSB 水平的降幅顯著。

本研究將嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒納入急危重患兒管理，按改良“急救車處理”方案，第一時(shí)間評估膽紅素腦病高危因素和BIND 評分，依據(jù)臨床表現(xiàn)（BIND 評分）結(jié)合BAEP 及頭顱MRI 檢測輔助診斷ABE，即刻啟動(dòng)強(qiáng)光療等治療，結(jié)果顯示急救車治療組中臨床診斷ABE 患兒的BIND 評分，在入院6～12 h 比常規(guī)治療組有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。生后2～3 個(gè)月隨訪時(shí)急救車治療組BEAP 異常比例明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；復(fù)查頭顱MRI 異常人次，急救車治療組低于常規(guī)治療組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明改良“急救車處理”能更快減少患兒神經(jīng)暴露在嚴(yán)重高膽紅素血癥的時(shí)間，具有良好神經(jīng)保護(hù)作用，可以逆轉(zhuǎn)膽紅素急性腦損傷。

本研究結(jié)果還顯示急救車治療組患兒總的強(qiáng)光療時(shí)間和總住院時(shí)間比常規(guī)治療組患兒有所縮短；光療期間急救車治療組患兒出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、低鈣血癥和腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率較常規(guī)治療組低。說明改良“急救車處理”具有高效降低嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒血清TSB 的作用；同時(shí)注重腸內(nèi)外營養(yǎng)，減少了膽紅素腸肝循環(huán)，避免血清TSB 反彈，產(chǎn)生了良好的臨床療效。

綜上所述，改良“急救車處理”治療嚴(yán)重高膽紅素血癥抓住最佳干預(yù)時(shí)機(jī)，促進(jìn)了膽紅素排泄，減輕了神經(jīng)細(xì)胞暴露于膽紅素毒性時(shí)間，起到了快速有效降低血清TSB 和防治急性膽紅素腦病的作用。本研究的不足之處是單中心、納入樣本有局限性，可能影響研究結(jié)果。