王嘉麟，周莉，王忠，邢佳，高翔，焉石，侯震，劉小北，曹利民，陸文惠，單利華0，呂瑩，常和生，郭蓉娟

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院康復(fù)科，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病二科，北京 100700；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；4.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，寧波 315000；5.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100012；6.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科，北京 102600；7.平湖市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，平湖 314200；8.杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，杭州 311201；9.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，西安 710061；10.浙江省海寧市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海寧 314400；11.清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100022；12.北京豐臺(tái)醫(yī)院精神科，北京 100071；13.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院黨院辦，北京 100700)

烏靈膠囊于1999年獲批生產(chǎn)并上市，是源于珍稀藥食兼用真菌黑柄炭角菌(別名烏靈參)，經(jīng)現(xiàn)代生物工程技術(shù)精制而成的純中藥制劑。其制備工藝和菌種為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，是國(guó)家中藥一類新藥。其化學(xué)成分與天然烏靈參相似，含有腺苷、腺嘌呤、甘露醇、鳥苷、多糖、19種氨基酸(其中必需氨基酸9種)以及多種維生素和微量元素[1-2]。烏靈膠囊適用于心腎不交所致失眠、健忘、心悸心煩、神疲乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、少氣懶言、脈細(xì)或沉無(wú)力、神經(jīng)衰弱見上述癥候者[3]，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神功效。藥理研究證實(shí)，烏靈膠囊能增加腦組織對(duì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的通透性，保護(hù)和提高大腦生理功能，增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，從而使γ-氨基丁酸合成增加，同時(shí)可提高γ-氨基丁酸受體活性，最終發(fā)揮鎮(zhèn)靜安眠作用[2]。

目前，烏靈膠囊在臨床上已廣泛應(yīng)用。但其相關(guān)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)和不良事件(adverse drug event，ADE)筆者鮮見報(bào)道。筆者統(tǒng)計(jì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)全國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)2009年至2013年僅收到烏靈膠囊相關(guān)一般ADR392例，其中皮疹瘙癢67例，惡心42例，腹瀉 31 例，嘔吐 31 例。ADR發(fā)生率每萬(wàn)人0.33例。涉及烏靈膠囊相關(guān)的ADR文獻(xiàn)報(bào)道少。楊懷恩[4]報(bào)道2例患者在無(wú)明顯誘因情況下，服用常規(guī)劑量烏靈膠囊后出現(xiàn)水樣腹瀉，同時(shí)伴有惡心、嘔吐癥狀。陳文燕等[5]應(yīng)用烏靈膠囊合用生脈注射液治療失眠癥40例，口服烏靈膠囊后l例患者出現(xiàn)大便稀，l例患者出現(xiàn)上腹部輕度不適，未作處理。但是受研究局限性以及缺乏大規(guī)模人群臨床研究，上述ADR證據(jù)級(jí)別較低。

藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)，可以彌補(bǔ)藥品上市前研究不足，醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是近年來(lái)藥物臨床安全性評(píng)價(jià)中主動(dòng)監(jiān)測(cè)方法之一，具有不干預(yù)臨床用藥、資料詳盡、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠、能夠計(jì)算出ADR相對(duì)發(fā)生率，并可對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討等特點(diǎn)[6-7]。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號(hào))、《關(guān)于加強(qiáng)國(guó)家基本藥物目錄(2009版)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)工作的通知》(監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)綜[2009]199號(hào))等規(guī)范文件要求，筆者在本研究以烏靈膠囊為研究對(duì)象，采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)法，對(duì)在真實(shí)世界下使用烏靈膠囊的患者進(jìn)行系統(tǒng)研究，明確烏靈膠囊上市后大規(guī)模人群使用時(shí)的臨床安全性，發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 選擇2013年6月15日—2015年12月31日12家醫(yī)療機(jī)構(gòu)(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、北京豐臺(tái)醫(yī)院、浙江省海寧市人民醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院、北京市大興區(qū)人民醫(yī)院、清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院、杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、平湖市第一人民醫(yī)院所有使用烏靈膠囊(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990048)且符合倫理要求的患者為研究對(duì)象。參考2013年《中藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范》(征求意見稿)[7]中關(guān)于樣本量計(jì)算的“三例原則”，即“在現(xiàn)有X例研究中沒有觀察到特定事件的發(fā)生，則有95%可能性相信這類事件發(fā)生率≤3/X”，并按檢出罕見藥品ADR(1/10000—1/1000)估算，擬收集3000例。

1.2研究設(shè)計(jì) 本研究采用單臂、多中心、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)。

1.3醫(yī)學(xué)倫理與注冊(cè) 本研究監(jiān)測(cè)方案通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審查，倫理委員會(huì)批件文號(hào)：2013041702-2，方案在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站(網(wǎng)址https：//www.chictr.org)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-ONC-13003245。

1.4監(jiān)測(cè)方法和流程 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的、指定的醫(yī)生、護(hù)士或者藥學(xué)工作者根據(jù)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)門診現(xiàn)場(chǎng)記錄或者醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system，HIS)，無(wú)挑選、連續(xù)地納入使用烏靈膠囊的患者(即被監(jiān)測(cè)者)。被監(jiān)測(cè)者自用藥開始即進(jìn)入患者監(jiān)測(cè)階段，并記錄在《烏靈膠囊集中監(jiān)測(cè)觀察表》中，選擇第0天、第7天、第30天及其后每隔30 d為一個(gè)隨訪點(diǎn)，直至患者停止使用烏靈膠囊。在用藥期間發(fā)生ADE，需研究者在獲知后24 h內(nèi)填寫《烏靈膠囊不良事件觀察表》，并及時(shí)隨訪和電話追蹤患者ADE轉(zhuǎn)歸情況及采取措施，若發(fā)生任何嚴(yán)重ADE(包括需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件)，研究者除立即對(duì)受試者采取緊急的處理措施外，還必須立即(3 h內(nèi))報(bào)告本研究中心負(fù)責(zé)人或監(jiān)查員，監(jiān)查員應(yīng)在12 h內(nèi)到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)了解并反饋處理結(jié)果。紙質(zhì)觀察表格由填表者和觀察者簽名。

1.5安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 本研究選取ADE/ADR發(fā)生率、ADE/ADR轉(zhuǎn)歸、ADR危險(xiǎn)因素(如年齡、性別、既往史、劑量等)等為評(píng)價(jià)指標(biāo)。其中ADE/ADR分類參照《WHO藥品ADR術(shù)語(yǔ)集》[8]，并根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦使用的標(biāo)準(zhǔn)[9]。將ADR發(fā)生率分級(jí)為：十分常見(≥10%)、常見(1%～<10%)、偶見(0.1%～<1%)、罕見(0.01%～<0.1%)、十分罕見(<0.01%)。并根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心現(xiàn)行6級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià))[10]進(jìn)行ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。ADE/ADR依次經(jīng)過監(jiān)測(cè)者及臨床專家判讀，對(duì)確實(shí)難以判定或監(jiān)測(cè)者與臨床專家判讀結(jié)果不一致時(shí)，由監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)召開專家會(huì)議討論后確認(rèn)。

1.6質(zhì)量控制 本項(xiàng)目的研究過程進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，分工明確，責(zé)任到人。

1.6.1研究中心與研究者 項(xiàng)目方案經(jīng)論證后，由合同研究單位根據(jù)企業(yè)和品種的市場(chǎng)分布情況，聯(lián)系確定研究中心及研究者，明確工作流程、工作職責(zé)。研究者選擇具有實(shí)施能力的醫(yī)師、護(hù)士、藥學(xué)工作者。

1.6.2藥物安全監(jiān)測(cè)委員會(huì) 本項(xiàng)目聘請(qǐng)或委任4名醫(yī)學(xué)(分別是神經(jīng)內(nèi)科、精神科、康復(fù)科、中醫(yī)科)、2名藥學(xué)(均為臨床藥師)、2名藥品監(jiān)督管理、2名統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家提供咨詢意見。這些專家可以從他們各自的專業(yè)角度提供專業(yè)意見。該委員會(huì)的主要任務(wù)為：在集中監(jiān)測(cè)期間，定期對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行階段性分析，這種分析主要著重于系統(tǒng)性分析，也就是經(jīng)過對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理過的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過與歷史性數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，觀察ADR與ADE發(fā)生率、分布情況以及是否具有臨床意義。

1.6.3項(xiàng)目培訓(xùn) 在牽頭單位及分中心召開方案實(shí)施啟動(dòng)會(huì)，對(duì)各研究中心負(fù)責(zé)人、研究者、監(jiān)查員、監(jiān)查助理等涉及人員進(jìn)行培訓(xùn)，明確工作流程、工作職責(zé)，統(tǒng)一工作表格、在線系統(tǒng)的填寫規(guī)范。

1.6.4報(bào)表質(zhì)量 統(tǒng)一制定觀察表，并附填表說明和研究者手冊(cè)。每份觀察表必須由指定的填表員親自填寫，監(jiān)測(cè)人員在收集觀察表時(shí)，應(yīng)確認(rèn)該表填寫無(wú)誤，并簽名；組織單位對(duì)收集的報(bào)表按10%的比例進(jìn)行抽查；對(duì)于嚴(yán)重病例，應(yīng)定期隨訪，直至項(xiàng)目結(jié)束。

1.6.5觀察表失訪 每份觀察表事先制定唯一編碼，根據(jù)各地區(qū)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人掌握的銷售情況，估計(jì)觀察例數(shù)，如有報(bào)表缺失，需注明原因。

1.6.6ADE失訪 項(xiàng)目組對(duì)未發(fā)生ADE的病例按照10%比例進(jìn)行電話回訪。

1.7數(shù)據(jù)管理 本研究數(shù)據(jù)采集使用集中監(jiān)測(cè)觀察表(紙質(zhì)資料)和在線數(shù)據(jù)系統(tǒng)(電子數(shù)據(jù)庫(kù))。紙質(zhì)材料實(shí)行雙人雙份錄入、核對(duì)制度，原始報(bào)表由組織單位統(tǒng)一保管，查閱報(bào)表者需簽名登記。

在線系統(tǒng)的建立及研究期間的維護(hù)委托專業(yè)單位完成，組織單位、主辦單位等單位的相關(guān)人員具有不同的訪問權(quán)限，及時(shí)查看在線病例數(shù)據(jù)，及時(shí)處理疑問。研究結(jié)束后由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)分析完畢后交由組織單位和主辦單位保存。

2 結(jié)果

2.1病例分布

2.1.1一般人口學(xué)資料 本研究共納入患者3004例，年齡12～102歲，平均(51.00±15.65)歲。其中男1000例，平均(51.03±16.76)歲，女1997例，平均(50.99±15.06)歲，7例患者未填寫一般人口學(xué)資料。本研究中首次使用烏靈膠囊患者2738例(91.15%)。

2.1.2用藥情況 按烏靈膠囊說明書所示，烏靈膠囊用法用量為一次3粒，一日3次。根據(jù)本研究納入3004例患者服用藥物劑量記錄：其中平時(shí)劑量為3粒2683例(89.31%)，其他粒數(shù)321例(10.69%)；根據(jù)用藥頻次，其中一日1次、一日2次、一日3次分別是301例(10.02%)、28例(0.93%)、2675例(89.05%)。本研究中有84例患者存在特殊劑量使用情況。其中一日3粒、4粒、6粒以及早3粒晚6粒患者分別是17例(0.57%)、10例(0.33%)、57例(1.90%)、2例(0.07%)。

2969例有停藥原因記錄，其中治愈1171例(38.98%)，無(wú)效換藥277例(9.22%)，其他1410例(46.94%)，不詳111例(3.70%)。3004例患者均記錄是否存在間隔用藥，其中有間隔用藥者545例(18.14%)，無(wú)間隔用藥者2459例(81.86%)；均記錄是否依據(jù)中醫(yī)證型用藥，其中完全符合2068例(68.84%)，基本符合926例(30.83%)，不符合但接近10例(0.33%)；均記錄是否存在合并用藥，其中有合并用藥1762例(58.66%)，無(wú)合并用藥1242例(41.34%)。

2.2安全性分析

2.2.1ADE/ADR發(fā)生情況 研究結(jié)束時(shí)，3004例中發(fā)生ADE19例，包括食欲減退和腹瀉各4例，胃部不適3例，感冒和口干各2例，神倦乏力、惡心、心悸頭痛、頭暈各1例，發(fā)生率0.63%，無(wú)嚴(yán)重ADE發(fā)生。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心現(xiàn)行6級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，15例經(jīng)專家判斷為ADR，ADR發(fā)生率0.50%，無(wú)新發(fā)現(xiàn)ADR。各中心監(jiān)測(cè)病例數(shù)及發(fā)現(xiàn)的ADE/ADR明細(xì)見表1。

表1 烏靈膠囊監(jiān)測(cè)中心分布情況

2.2.2ADE/ADR表現(xiàn)、處置及轉(zhuǎn)歸 19例ADE，治愈8例，好轉(zhuǎn)11例。2例停藥，其余17例均按原劑量繼續(xù)使用，見表2。

表2 ADE/ADR表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及判定

2.2.3ADR累及系統(tǒng) 15例藥物ADR主要累及系統(tǒng)是胃腸系統(tǒng)損害(食欲減退、口干、惡心、腹瀉、胃部不適)，交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)損害(心悸)，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(頭暈、頭痛)，即主要為消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，見表3。

表3 烏靈膠囊ADR分布與表現(xiàn)

2.2.4ADR影響因素分析 治療中心、性別、年齡分段、既往病史、首次用藥、ADR史、家族ADR、首次劑量、平時(shí)劑量(粒·次-1，次·d-1)、特殊劑量(?！ご?1，次·d-1)、療程、停藥原因、辨證用藥、有無(wú)合并用藥對(duì)烏靈膠囊的ADR發(fā)生率影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 ADR影響因素分析

續(xù)表4 ADR影響因素分析

3 討論

3.1烏靈膠囊的安全性 烏靈參又稱烏靈菌、雞茯苓、雷震子等，具有鎮(zhèn)靜安神、補(bǔ)氣固腎、健脾除濕等功效。目前，其中藥制劑烏靈膠囊在神經(jīng)、精神、消化系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，雖然烏靈參屬于藥食兩用中藥，但是在臨床應(yīng)用時(shí)，仍偶見上腹不適、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀。筆者曾收集1989—2009年有關(guān)烏靈膠囊應(yīng)用的文獻(xiàn)75篇[11]，發(fā)現(xiàn)其ADR包括水樣便、惡心嘔吐、上腹不適、過敏性皮炎、心悸、頭暈頭痛等，停藥后可自行恢復(fù)正常。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬平行對(duì)照研究[12]發(fā)現(xiàn)，無(wú)伴隨精神用藥的群體中，單獨(dú)服用烏靈膠囊比單獨(dú)服用氟哌噻噸美利曲辛的ADR發(fā)生率更低。另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究[13]觀察到，受試者服用烏靈膠囊或者安慰藥，其ADR發(fā)生率無(wú)明顯差異。上述兩項(xiàng)多中心研究均證實(shí)服用烏靈膠囊具有較高安全性。但為更系統(tǒng)研究該藥ADR及ADE，本研究采用多中心醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)法，進(jìn)行烏靈膠囊上市后安全性再評(píng)價(jià)，以期獲得更真實(shí)、客觀的臨床使用數(shù)據(jù)，從而更好指導(dǎo)臨床用藥。

本研究在2015年12月底共收集臨床病例3004例，隨后經(jīng)過病例登記表數(shù)據(jù)復(fù)核等一系列審核及統(tǒng)計(jì)工作，直至 2019 年底獲得初步結(jié)論。數(shù)據(jù)整理期間，國(guó)家藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)新收到ADR704例，結(jié)合烏靈膠囊的用藥人群估算，推測(cè)其ADR發(fā)生率約為每萬(wàn)人0.76例，且以皮疹瘙癢、惡心、腹瀉為主。雖然后期ADR發(fā)生率略高于早期每萬(wàn)人 0.33 例，但仍低于本研究采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)觀察到的結(jié)果。因此，也客觀證明醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究在探討藥物安全性問題上具有一定優(yōu)勢(shì)。在本研究中，所有患者均使用烏靈膠囊，研究結(jié)果顯示烏靈膠囊ADR癥狀包括食欲減退、腹瀉、胃部不適、口干、惡心、心悸、頭痛、頭暈等，其中以消化系統(tǒng)多見，屬偶見ADR，未見嚴(yán)重ADE。烏靈膠囊ADE/ADR發(fā)生率分別為0.63%及0.50%，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)與ADR相關(guān)影響因素，包括中心效應(yīng)、患者性別、年齡、既往史、首次用藥、ADR史、家族ADR、首次劑量、平時(shí)劑量、特殊劑量、療程、療程分段、停藥原因、辨證用藥、合并用藥等，因此該藥臨床應(yīng)用安全性較高。

3.2本研究的優(yōu)勢(shì) 藥物上市后安全性研究中，包括大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究、基于國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)的ADR信號(hào)發(fā)現(xiàn)、文獻(xiàn)分析等[14]。本研究采取大樣本、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方法，其數(shù)據(jù)來(lái)源于真實(shí)世界，不僅能觀察到不良事件發(fā)生情況，而且已知使用藥物的基礎(chǔ)人群情況，因此能計(jì)算ADR發(fā)生率，得出的結(jié)論是藥物安全性研究中證據(jù)級(jí)別最高的[15]，也是目前較好的藥物安全性研究方法。

3.3本研究的缺陷 在ADE和ADR觀察方面，本研究可能存在一定問題：①研究涉及的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相對(duì)較少，有可能低估實(shí)驗(yàn)室檢查異常值方面的ADE/ADR；②研究醫(yī)院的選擇主要集中在北京市、浙江省和陜西省。對(duì)于西部和南部等地區(qū)用藥情況欠缺，可能地域選擇存在偏倚；③部分醫(yī)學(xué)中心對(duì)ADR理解有偏差，如將“感冒”當(dāng)成ADR上報(bào)；填表不仔細(xì)，缺失項(xiàng)目較多，提示培訓(xùn)中表格填寫的統(tǒng)一性和填表質(zhì)量的督導(dǎo)力度仍不夠，均予以剔除。

總之，通過本研究證實(shí)烏靈膠囊ADR屬偶見ADR，臨床應(yīng)用安全性較高。但是后續(xù)仍需要重視新發(fā)現(xiàn)的ADR，并進(jìn)行深入的研究闡明其發(fā)生機(jī)制，來(lái)修訂和完善藥品使用說明書，為臨床安全用藥提供依據(jù)。同時(shí)集中監(jiān)測(cè)法是開展中成藥安全性研究的適宜方法。