劉艷鑫，鄒劍，董長江，舒亞民，何緒成，吳攀，陳力

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；3.四川省彭州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，彭州 611930；4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；5.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科，彭州 611934；6.四川省邛崍市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心，邛崍 611530)

目前全球有糖尿病患者約4.63億例，其中中國糖尿病患者總數(shù)約1.16億例，排名世界第一[1]。2013年一項包含近20萬成人的調(diào)研顯示，中國糖尿病總患病率約10.9%[2]。近年來，雖然糖尿病治療取得一定進(jìn)展，但通常仍無法實現(xiàn)最佳血糖控制。許多抗糖尿病藥物可導(dǎo)致低血糖和體質(zhì)量增加，這可能影響治療實施和藥物長期應(yīng)用[3]。而胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs)因可同時降低2型糖尿病患者血糖和體質(zhì)量，且不易發(fā)生低血糖，得到越來越廣泛的應(yīng)用[4]。

GLP-1RAs屬于腸促胰素類藥物，可通過增加葡萄糖依賴性胰島素分泌、減慢胃排空、降低餐后胰高血糖素、減少食物攝入量等機(jī)制來控制血糖[5]。臨床常見GLP-1RAs包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽和利司那肽，盡管它們具有相同作用機(jī)制，但有效性與安全性等具有一定差異[4，6-7]。

美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)是一個用于收集自發(fā)呈報的藥物不良事件(adverse drug event，ADE)信息的數(shù)據(jù)庫，因其數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)信息多樣且對公眾免費開放，常被用于ADE信號挖掘研究[8]。

筆者在本研究通過分析FAERS數(shù)據(jù)庫有關(guān)GLP-1RAs的ADE信息，挖掘其潛在ADE，以期為優(yōu)化患者治療方案、預(yù)防和應(yīng)對藥物ADE提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

1.1.1目標(biāo)ADE源數(shù)據(jù)收集 收集FAERS2017年第一季度至2020年第四季度共16個季度ADE數(shù)據(jù)，包括患者人口學(xué)和行政信息、藥物/生物信息、ADE、患者結(jié)局、報告來源、藥物治療開始和結(jié)束日期等，導(dǎo)入 MySQL數(shù)據(jù)庫軟件。刪除FAERS數(shù)據(jù)庫2017年第一季度至2020年第四季度數(shù)據(jù)中的重復(fù)報告，共獲得首要懷疑藥物為艾塞那肽的ADE66 319例，首要懷疑藥物為度拉糖肽的ADE69 161例，首要懷疑藥物為利拉魯肽的ADE20 620 例，首要懷疑藥物為利司那肽的ADE2972 例。通過MySQL在“drugname”字段進(jìn)行模糊匹配，以“BYDUREON”“BYETTA”“EXENATIDE”匹配艾塞那肽，以“DULAGLUTIDE”“TRULICITY”匹配度拉糖肽，以“LIRAGLUTIDE”“SAXENDA”“VICTOZA”“XULTOPHY”匹配利拉魯肽，以“LIXISENATIDE”“ADLYXIN”“SOLIQUA”“LYXUMIA”匹配利司那肽，從中篩選出以各個藥物為首要懷疑藥物的報告。

1.1.2藥品ADE編碼系統(tǒng) FAERS 數(shù)據(jù)庫中ADE均采用由人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(International Council for Harmonization，ICH)編制的《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)中首選語(preferred terms，PT)進(jìn)行編碼[9]。

1.2信號挖掘方法 本研究選用報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA)進(jìn)行ADE數(shù)據(jù)挖掘，該方法基于比例失衡法四格表(表1)，利用相應(yīng)的公式計算ROR值和比例報告比值(proportional reporting ratio，PRR)[10-12]，再通過設(shè)定的閾值篩選有信號的PT(表2)。所有統(tǒng)計分析均使用Microsoft Excel 2019版完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用MedDRA23.1版軟件對篩選的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，合并中文含義相同的PT，記錄PT總報告數(shù)，即四格表中a值；再通過對應(yīng)“所有藥物產(chǎn)生的所有ADE”統(tǒng)計并計算出四格表中相應(yīng)b、 c、 d值；通過相應(yīng)公式計算ROR 值、PRR值和95%CI下限。ROR法中報告數(shù)a≥3，且ROR95%CI下限>1，則為1個信號；MHRA法中報告數(shù)a≥3，且PRR>2，卡方>4，則為 1個信號，篩選出有信號的PT。

2 結(jié)果

2.1ADE報告基本情況 刪除重復(fù)報告，共獲得首要懷疑藥物為艾塞那肽的ADE66 319例，報告15 675例；首要懷疑藥物為度拉糖肽的ADE 69 161例，報告29 889例；首要懷疑藥物為利拉魯肽的ADE20 620例，報告8025例；首要懷疑藥物為利司那肽的ADE 2972例，報告1324例。上報國家、患者性別等基本信息見表3。

表3 4種GLP-1RAs相關(guān)ADE報告基本信息

2.2ADE信號累及的系統(tǒng)器官 將4種GLP-1RAs二次篩選后的ADE信號進(jìn)行統(tǒng)計，共計信號487個。結(jié)果顯示，GLP-1RAs的ADE信號累及26個SOC(MedDRA將SOC分為27個)，本研究僅未累及“免疫系統(tǒng)疾病”這一SOC。艾塞那肽主要集中于全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(累計ADE17 757例)，產(chǎn)品問題(10 073例)，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(9581例)；度拉糖肽主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病(12 302例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(11 232例)；利拉魯肽主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病(4380例)；利司那肽主要集中于各類檢查(382例)、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥(223例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(201例)(表4)。

表4 GLP-1RAs累及系統(tǒng)信號數(shù)與ADE數(shù)

2.3GLP-1RAs ADE信號差別 GLP-1RAs的ADE主要包括給藥部位反應(yīng)，各類損傷及其并發(fā)癥，低血糖、體質(zhì)量降低等檢查指標(biāo)異常，代謝與營養(yǎng)疾病，胃腸系統(tǒng)疾病。在給藥部位反應(yīng)方面，艾塞那肽整體呈現(xiàn)出的給藥部位反應(yīng)較大，其中注射部位外滲(ROR 197.98，累計ADE1787例)、注射部位腫塊(ROR 69.13，n=2487例)、注射部位出血(ROR 58.27，n=3094例)與艾塞那肽關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)；在各類檢查方面，利司那肽與血糖降低關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，而度拉糖肽與體質(zhì)量降低關(guān)聯(lián)最強(qiáng)；在胃腸系統(tǒng)疾病方面，利拉魯肽呈現(xiàn)出的胃腸道反應(yīng)更大，其中與嘔吐、打嗝、上腹痛、腹部不適關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，度拉糖肽與惡心、食欲減退關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于利拉魯肽，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而艾塞那肽與利司那肽均未檢測到上述胃腸道反應(yīng)信號。

由于4種GLP-1RAs均為注射液，且藥物需低溫貯存，冷鏈及制作工藝成本均較高，患者自行操作及保存條件也較高，導(dǎo)致給藥部位反應(yīng)、產(chǎn)品問題、各類損傷中毒及操作并發(fā)癥較多，會掩蓋藥物本身ADE，故除去以上3個SOC得到發(fā)生次數(shù)排名前20位PT見表5。利拉魯肽各類檢查ADE累計例數(shù)較多，居第2位，故在此列出前3位PT：血糖升高(515例)、血糖降低(154例)、糖化血紅蛋白升高(124例)。在胃腸道反應(yīng)方面，4種GLP-1RAs ADE均有胰腺炎、胰腺癌及相關(guān)胰腺病癥發(fā)生，且ADE構(gòu)成比較高，值得關(guān)注(表6)。

表5 4種GLP-1RAs相關(guān)ADE信號強(qiáng)度前20

表6 4種GLP-1RAs相關(guān)胃腸系統(tǒng)ADE信號強(qiáng)度前10

3 討論

3.1GLP-1RAs ADE 發(fā)生的人口學(xué)特征 本研究從FAERS中提取到艾塞那肽ADE報告15 675例、度拉糖肽ADE報告29 889例、利拉魯肽ADE報告8025例、利司那肽ADE報告1324例。值得注意的是，本次所提取的報告中老年病例較多，<18歲病例占比<0.05%，這可能與老年人本身糖尿病發(fā)病率高有關(guān)。此外，本研究只檢測到4例利拉魯肽“妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況”ADE信號，這可能由于該類藥物說明書中明確指出，該類藥物在妊娠及哺乳期婦女中使用的數(shù)據(jù)尚不充分，缺少相關(guān)經(jīng)驗的原因，建議妊娠及哺乳期不使用此類藥物[13]。而這4例“妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況” ADE信號顯示，利拉魯肽與胎兒生長異常具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，因此建議育齡婦女接受GLP-1RAs治療時采取避孕措施。綜上，雖然數(shù)據(jù)庫中患者人口學(xué)信息不全，導(dǎo)致ADE發(fā)生率在人群中的差異具有不確定性，但大樣本彌補(bǔ)了這一不足，結(jié)果仍然值得參考。

3.2GLP-1RAs ADE累及系統(tǒng)特點 本研究篩選的4種GLP-1RAs ADE信號與其說明書記載的ADE基本一致，說明書提及的GLP-1RAs常見ADE累及系統(tǒng)如全身性疾病及給藥部位反應(yīng)、胃腸道系統(tǒng)疾病、體質(zhì)量下降、低血糖、糖化血紅蛋白下降等檢查指標(biāo)異常均在本研究中被檢測到，證實了本研究方法的可靠性。

同時，4種GLP-1RAs ADE累及系統(tǒng)又各有差異：在感染及侵染類疾病、心臟器官疾病、肝膽系統(tǒng)疾病和生殖系統(tǒng)及乳腺疾病等4個器官/系統(tǒng)中僅挖掘到艾塞那肽和利拉魯肽ADE信號，而未發(fā)現(xiàn)度拉糖肽及利司那肽相關(guān)信號，提示當(dāng)患者存在以上系統(tǒng)疾病時應(yīng)謹(jǐn)慎選用艾塞那肽和利拉魯肽；耳及迷路類疾病系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病僅挖掘到艾塞那肽ADE 信號，故合并以上兩種系統(tǒng)疾病的患者需謹(jǐn)慎選用艾塞那肽。

此外，在各類檢查中，4種GLP-1RAs的糖化血紅蛋白、血葡萄糖等指標(biāo)升高產(chǎn)生ADE 信號較多，由于GLP-1RAs的主要適應(yīng)證為降低血糖，故推測糖化血紅蛋白、血糖等指標(biāo)升高產(chǎn)生的 ADE 信號由原發(fā)疾病所致。4種GLP-1RAs均檢測到血葡萄糖降低這一ADE信號，關(guān)聯(lián)性由強(qiáng)到弱依次是：利司那肽>度拉糖肽>利拉魯肽>艾塞那肽。提示在為糖尿病患者制定給藥方案時，若需與其他降糖藥聯(lián)合使用，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇利司那肽。

3.3常見ADE與GLP-1RAs關(guān)聯(lián)性對比 研究顯示，ROR值和PRR值越大，說明信號越強(qiáng)，即目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[14]。因此，分析ADE與藥物關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，可指導(dǎo)臨床制定和更改治療方案。然而，雖然MHRA法和ROR法能夠比較有效地檢測出ADE信號，并且兩種檢測方法檢測結(jié)果有較高一致性，但并不能完全代表藥物與ADE之間的因果關(guān)系與發(fā)生風(fēng)險，而且ADE信號檢測是在建立相關(guān)數(shù)學(xué)模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行的猜測，其檢測結(jié)果的精確度并不能達(dá)到百分之百，所以在臨床工作中關(guān)注用藥過程，詢問患者感受并記錄，及時發(fā)現(xiàn)ADE、早治療仍然是最高效的辦法[15]。

在產(chǎn)品問題方面，以艾塞那肽的產(chǎn)品問題強(qiáng)關(guān)聯(lián)性為主，主要表現(xiàn)為裝置滲漏、給藥系統(tǒng)問題、裝置機(jī)械性問題，雖然利拉魯肽和利司那肽與產(chǎn)品問題也有不同程度關(guān)聯(lián)，但與艾塞那肽相比，關(guān)聯(lián)性較弱，提示艾塞那肽裝置需要進(jìn)一步改進(jìn)或者變換劑型以滿足不同患者的需求。2019年9月20日，諾和諾德公司的口服型索馬魯肽批準(zhǔn)上市，成為糖尿病領(lǐng)域口服多肽療法的重要里程碑，其他GLP-1RAs口服劑型或者其他劑型的研究前景可期。

對于胃腸系統(tǒng)疾病，4種GLP-1RAs中，利拉魯肽與嘔吐、打嗝、上腹痛、腹部不適的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，度拉糖肽與惡心、食欲減退的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于利拉魯肽，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而艾塞那肽與利司那肽均未檢測到上述胃腸道反應(yīng)信號。研究顯示[16]，GLP-1RAs胃腸道ADE會隨著用藥時間的延長而減少，與長效制劑相比，短效制劑惡心程度更嚴(yán)重，持續(xù)時間更長，提示臨床在制定給藥方案時，若患者通過以上方式仍不能耐受，可考慮用艾塞那肽與利司那肽替代利拉魯肽或度拉糖肽，從而降低患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險。

由于與健康人群相比，2型糖尿病患者本身即存在胰腺炎發(fā)病率增高的風(fēng)險，但仍存在少數(shù)接受GLP-1RAs患者發(fā)生胰腺炎的案例報道，本研究也在4種GLP-1RAs中均監(jiān)測到胰腺炎及胰腺癌的報告，尤其是利拉魯肽胰腺炎及胰腺癌的報告數(shù)構(gòu)成比最高(構(gòu)成比13.55%)。目前對于GLP-1RAs導(dǎo)致胰腺炎尚存在爭議[17]，但在獲取更多證據(jù)之前，仍將胰腺炎作為與此類藥物相關(guān)的一種風(fēng)險，若疑似出現(xiàn)胰腺炎，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行適當(dāng)治療；若確診為胰腺炎，不應(yīng)重新開始用藥。

在給藥部位反應(yīng)方面，以艾塞那肽的注射部位反應(yīng)強(qiáng)關(guān)聯(lián)性為主，主要表現(xiàn)為注射部位外滲、出血、腫塊、瘙癢、青腫，雖然其他3種GLP-1RAs與給藥部位反應(yīng)也有不同程度關(guān)聯(lián)，但與艾塞那肽相比關(guān)聯(lián)性較弱，從本研究結(jié)果可知，4種GLP-1RAs與給藥部位反應(yīng)關(guān)聯(lián)性由強(qiáng)到弱依次是艾塞那肽>度拉糖肽>利司那肽>利拉魯肽。提示臨床用藥時，需要格外注意艾塞那肽給藥部位反應(yīng)，必要時可以利拉魯肽替代[18-19]。

3.4新的ADE信號 值得注意的是，本研究中顯示出藥品說明書未提及的ADE，包括艾塞那肽所致身高降低、神經(jīng)緊張不安、挫折承受力降低、白內(nèi)障、色盲、聽覺減退；度拉糖肽所致喂養(yǎng)障礙；利拉魯肽所致甲狀腺癌、甲狀腺腫塊；利司那肽所致舌不適等，這可能是由于：①糖尿病所致病痛和治療措施給患者帶來精神和肉體上的痛苦，可能導(dǎo)致失明、腎衰竭、截肢、心臟病和卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥；②糖尿病患者中老年患者較多，由此引發(fā)的身高降低等可能與患者年齡增長相關(guān)。

3.5本研究局限性 FAERS 數(shù)據(jù)庫來源冗雜，數(shù)據(jù)信息(如性別、年齡、體質(zhì)量、給藥劑量等)缺失較多，報告者大部分來源于美國、英國、德國、法國等歐美國家，亞洲人種ADE數(shù)據(jù)較少，且目前尚缺乏GLP-1RAsADE與種族、地域關(guān)系的報道，故本研究結(jié)果是否適用于國內(nèi)尚待驗證。其次，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫中“ADE”項的信息填寫可能過于主觀，如對于同一藥物導(dǎo)致的ADE，不同報告者可能采用不同描述，即使通過術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化仍無法消除這一問題，導(dǎo)致單個PT的ROR、PRR 值計算可能存在誤差。有研究指出[14]，使用比PT更高級別的術(shù)語(即HLT或SOC)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，可實現(xiàn)對未標(biāo)記信號的高檢測率，故而對SOC進(jìn)行ROR或PRR統(tǒng)計，可能出現(xiàn)不同結(jié)果。另外，本研究未規(guī)避ROR法和MHRA法易產(chǎn)生假陽性信號的缺點，雖然提高了檢驗閾值，但仍然可能存在假陽性信號。同時，雖然本研究中檢測出的ADE信號表示GLP-1RAs與該ADE在統(tǒng)計學(xué)上具有相關(guān)性，但并不能代表GLP-1RAs與該ADE在生物學(xué)上有因果聯(lián)系，尚需進(jìn)一步臨床試驗探究[20]。此外，由于FAERS數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)缺乏使用人群的總數(shù)，因此只能對藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度進(jìn)行測算，而無法統(tǒng)計ADE發(fā)生率[21]。目前，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)還無法替代藥物流行病學(xué)和傳統(tǒng)統(tǒng)計方法在臨床上的應(yīng)用，因此本研究得出的結(jié)果僅供臨床決策作為參考。

本研究基于 FAERS 2017年第一季度至2020年第四季度的ADE報告，利用比例失衡法中的 ROR 法和 MHRA法挖掘GLP-1RAs的ADE信號，獲得的常見ADE信號及ADE累及系統(tǒng)與藥品說明書一致，證實本研究方法可靠。4種GLP-1RAs的主要ADE具有一定差異性。研究結(jié)果表明，GLP-1RAs易出現(xiàn)胃腸道系統(tǒng)ADE，較常見ADE如惡心、嘔吐等，艾塞那肽和利司那肽發(fā)生構(gòu)成比和累計例數(shù)均較低，可能提示兩藥對于胃腸道疾病的患者相對安全。此外，合并有胰腺相關(guān)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選用利拉魯肽。GLP-1RAs還會產(chǎn)生注射部位反應(yīng)，與艾塞那肽關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。艾塞那肽還會導(dǎo)致身高降低、神經(jīng)緊張不安、挫折承受力降低、白內(nèi)障、色盲、聽覺減退，發(fā)生例數(shù)和關(guān)聯(lián)性都較大，但在說明書中未提及，應(yīng)引起臨床注意。