田姍姍， 郭海飛

治 療

烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的綜合評價

田姍姍， 郭海飛

目的 對烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的臨床效果進行綜合評價，為促進臨床安全合理用藥、提高療效提供科學依據(jù)。方法 使用中國知網(wǎng)(CNKI)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及維普資訊網(wǎng)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，對烏靈膠囊、抑郁等主題詞進行檢索，篩選符合要求的文獻，從臨床有效性、安全性等方面進行相關(guān)文獻的全面回顧和分析。結(jié)果 烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物較單獨使用抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁，臨床有效性更高、安全性更好。結(jié)論 烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁有較好療效，且相對安全，但需要進一步深入探討治療腦卒中后抑郁的最佳聯(lián)合用藥方案，為臨床治療提供最確切的理論依據(jù)。

烏靈膠囊； 聯(lián)合； 腦卒中后抑郁

烏靈膠囊是一類從珍稀藥用真菌烏靈參中提取制備而成的國家新藥，屬于中藥類藥品，主要成分為烏靈菌粉，內(nèi)含多糖、腺苷、γ-氨基丁酸、谷氨酸等19種氨基酸，多種維生素和微量元素，能夠增加抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成并提高其受體結(jié)合性[1]，具有補腎健腦，養(yǎng)心安神的功效。臨床用于心腎不交所致的失眠、健忘、心悸心煩、神疲乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、少氣懶言、脈細或沉無力；神經(jīng)衰弱見上述證候者。其用法用量為：口服。一次3粒，一日3次。注意事項提示兒童、老年體弱者及有高血壓等慢性病嚴重者應在醫(yī)師指導下服用，孕婦慎用。本文通過對烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的相關(guān)文獻進行全面總結(jié)與分析，闡明其臨床有效性、安全性，為保證臨床安全合理用藥、提高療效提供依據(jù)，同時為制定最佳給藥方案提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

通過使用中國知網(wǎng)(CNKI)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及維普資訊網(wǎng)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，以烏靈膠囊、抑郁等為主題詞，剔除綜述、重復病例報告以及患者年齡、性別、用藥情況等資料不全的文獻，逐篇閱讀篩選并收集烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的相關(guān)文獻，對這些相關(guān)文獻進行總結(jié)和分析。

2 結(jié) 果

通過檢索文獻，資料收集，獲取發(fā)表時間在2000年1月～2017年2月，烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物治療各型抑郁的相關(guān)文獻53篇，其中用于治療腦卒中后抑郁的相關(guān)文獻32篇，包括合用舍曲林1篇，合用黛力新19篇，合用帕羅西汀5篇，合用米氮平1篇，合用西酞普蘭1篇，合用氟西汀5篇。

3 烏靈膠囊聯(lián)合抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的臨床有效性、安全性研究

3.1 烏靈膠囊聯(lián)合左洛復治療腦卒中后抑郁的臨床研究 檢索烏靈膠囊聯(lián)合左洛復治療各型抑郁的相關(guān)文獻共6篇，均療效明確，其中用于治療腦卒中后抑郁1篇。左洛復在體外是神經(jīng)元強效和特異性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，能導致體內(nèi)5-羥色胺(5-HT)的效應增強，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。

汪亞群等[2]篩選符合腦卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)入選標準的120例患者，隨機分為烏靈膠囊(每次3片，每日3次，餐后服用)和左洛復(50 mg/d，早餐后服用)聯(lián)用組；左洛復組(50 mg/d，早餐后服用)和對照組(不加用烏靈膠囊和左洛復的常規(guī)治療)各40例，治療療程均為12 w。治療2 w末后，聯(lián)用組、左洛復組與治療前相比，漢密頓抑郁量表(HAMD)總分開始明顯下降(P<0.01)，且聯(lián)用組較左洛復組相比，下降更為明顯。治療12 w后，Barthel指數(shù)(BI)評分顯示聯(lián)用組、左洛復組顯著高于對照組，同時聯(lián)用組比左洛復組高(P<0.01)。這些結(jié)果表明烏靈膠囊、左洛復治療卒中后抑郁效果明顯，聯(lián)用療效更佳，且副作用小。

3.2 烏靈膠囊聯(lián)合帕羅西汀治療腦卒中后抑郁的臨床研究 檢索烏靈膠囊聯(lián)合帕羅西汀治療各型抑郁的相關(guān)文獻共9篇，療效較顯著，其中用于治療腦卒中后抑郁5篇。鹽酸帕羅西汀是一種強力、高度選擇性的5-HT再攝取抑制劑，它的抗抑郁作用和治療強迫性神經(jīng)癥、驚恐障礙及社交焦慮癥的療效被認為與它所具有的特異性抑制腦神經(jīng)的5-HT再攝取有關(guān)[3]。

萬愛蘭等[4]將腦卒中后抑郁患者70例，采用隨機數(shù)字表法分為賽樂特(主要成分鹽酸帕羅西汀，葛蘭素史克投資有限公司)和烏靈膠囊聯(lián)合組、賽樂特對照組各35例，聯(lián)合組口服烏靈膠囊3粒/次，3次/d，共6 w；同時口服賽樂特膠囊，1粒/次，1次/d，共 6 w。賽樂特對照組單純給予賽樂特膠囊治療，劑量、療程與聯(lián)合組相同。治療前兩組愛丁堡. 斯堪的納維亞卒中量表總分基本相似，但治療2 w末時聯(lián)合組明顯低于賽樂特對照組(P<0.01)，至治療6 w末兩組差異無顯著性意義。治療前及治療2 w末，兩組臨床總體印象量表總分均基本相似；治療4、6 w末時聯(lián)合組明顯低于賽樂特對照組(P<0.05)。治療2 w末，兩組不良反應量表總分基本相似；而治療4、6 w末時賽樂特對照組均明顯高于聯(lián)合組(P<0.05)，這些結(jié)果表明烏靈膠囊聯(lián)合賽樂特治療起效快，可明顯改善腦卒中后抑郁障礙的程度，并能促進神經(jīng)功能康復，不良反應較少且輕微。

白雁明等[5]亦發(fā)現(xiàn)腦卒中后抑郁患者經(jīng)過鹽酸帕羅西汀和烏靈膠囊的聯(lián)合治療，臨床癥狀逐漸緩解，HAMD和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分逐漸下降，到治療6 w時患者癥狀基本緩解，HAMD和HAMA評分明顯下降，鹽酸帕羅西汀和烏靈膠囊的聯(lián)用對治療腦卒中后焦慮、抑郁癥，能夠非常顯著的改善。此外，向莉等[6]和方敏等[7]亦發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊聯(lián)合帕羅西汀治療卒中后抑郁安全有效。

3.3 烏靈膠囊聯(lián)合米氮平治療老年卒中后抑郁的臨床研究 檢索烏靈膠囊聯(lián)合米氮平治療各型抑郁的相關(guān)文獻共3篇，療效確切，其中用于治療老年腦卒中后抑郁1篇。米氮平是一種新型高效的NASSA類抗抑郁藥物，同時作用于5-羥色胺能的神經(jīng)元細胞體上的受體引起去甲5-羥色胺含量增加，增加NE釋放來發(fā)揮藥理作用[8]，具有抗抑郁作用強、不良反應較少以及獨特的睡眠調(diào)節(jié)能力等優(yōu)勢。

李書劍等[9]隨機將150例老年卒中后抑郁患者分為米氮平聯(lián)合烏靈膠囊組(52例)、米氮平組(48例)和對照組(50例)。米氮平聯(lián)合烏靈膠囊組給予米氮平片15 mg，每晚1次，2 w后加量至30 mg，同時給予烏靈膠囊0.99 g，3次/d，療程3 m；米氮平組則單獨應用米氮平片，用法用量同前；對照組給予氟西汀片20 mg，1次/d。與對照組相比，米氮平聯(lián)合烏靈膠囊組和米氮平組患者治療后HAMD評分顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；米氮平聯(lián)合烏靈膠囊組和米氮平組組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。米氮平聯(lián)合烏靈膠囊組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PQSI)評分同米氮平組及對照組相比均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，米氮平組與對照組相比PQSI評分也顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這些結(jié)果說明米氮平聯(lián)合烏靈膠囊治療老年卒中后抑郁療效好，尤其在睡眠改善方面更為突出，且不良反應較對照組少，安全性更佳，值得臨床大力推廣。

3.4 烏靈膠囊聯(lián)合西酞普蘭治療卒中后抑郁的臨床研究 檢索烏靈膠囊聯(lián)合西酞普蘭治療各型抑郁的相關(guān)文獻共5篇，療效顯著，其中用于治療卒中后抑郁1篇。西酞普蘭是一種高選擇性的5-HT再攝取阻滯劑，對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響很微弱，臨床主要用于抑郁性精神障礙(內(nèi)源性及非內(nèi)源性抑郁)的治療。

冉守連等[10]將102例PSD患者隨機分為3組，每組34例，西酞普蘭組每日1次，早服20 mg。烏靈組，每次3粒，每日3次，餐后服用。聯(lián)合組合用上述兩種藥物，方法同上。然后對每位患者入院時、4 w、8 w三個時間點，進行HAMD、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、簡易智能狀態(tài)量表評分(MMSE)、BI測試，并觀察記錄臨床不良反應。治療8 w時，烏靈組HAMD評分明顯改善(P<0.05)，而西酞普蘭組和聯(lián)合組均極顯著改善(P<0.01)，且聯(lián)合組較烏靈組、西酞普蘭組有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療8 w后，較治療前NIHSS評分極顯著下降(P<0.01)；治療8 w后，較治療前BI評分極顯著上升(P<0.01)，組間無明顯差異；治療8 w后3組MMSE評分均顯著提高(P<0.05)，組間無差異。本研究結(jié)果揭示西酞普蘭改善抑郁癥狀起效快，4 w癥狀明顯改善，8 w時療效更明顯；而烏靈膠囊起效慢，8 w時才有明顯效果；當它們聯(lián)用時，起效更快，4 w時即有明顯效果。

3.5 烏靈膠囊聯(lián)合氟西汀治療腦卒中后抑郁癥臨床研究 檢索烏靈膠囊合用氟西汀治療各型抑郁的相關(guān)文獻共5篇，其中用于治療腦卒中后抑郁癥5篇。氟西汀的確切機制盡管尚不明確，但根據(jù)推測，可能與其抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元攝取5-羥色胺有關(guān)。

孔祥芳等[11]選擇76例腦卒中后抑郁癥患者，隨機分為對照組和治療組，各38例，均予以常規(guī)腦血管病治療。對照組患者口服鹽酸氟西汀膠囊(20 mg/次，1次/d)，治療組在此基礎上口服烏靈膠囊(3粒/次，3次/d)，兩組療程均為8 w。兩組患者HAMA、HAMD及NIHSS評分明顯下降，日常生活活動能力(ADL)評分明顯升高(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明氟西汀可明顯改善患者焦慮、抑郁情緒，并能改善患者神經(jīng)功能及日常生活能力，兩藥聯(lián)用具有協(xié)同作用，可增強療效，患者耐受性好，不良反應少，值得臨床應用。同時，張國玲[12]、張炎[13]、劉燕等[14]亦發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊聯(lián)合氟西汀治療腦卒中患者的方案對治療患者抑郁障礙和神經(jīng)功能缺損起效比單一用藥快，治療效果確切，值得在臨床上推廣。

3.6 烏靈膠囊聯(lián)合黛力新治療腦卒中后抑郁的臨床研究 檢索烏靈膠囊合用黛力新治療各型抑郁的相關(guān)文獻共20篇，其中用于治療腦卒中后抑郁癥19篇。黛力新是由氟哌噻噸和美利曲辛的復方制劑，前者是一種噻噸類神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮和抗抑郁作用。后者是一種三環(huán)類雙相抗抑郁劑，低劑量應用時，具有興奮特性，與阿米替林具有相同的藥理作用，但鎮(zhèn)靜作用更弱。

費錦鋒等[15]對卒中后抑郁患者，共300例，隨機分為3組，各100例。烏靈膠囊組給予烏靈膠囊治療，每次3片，每天服用3次；黛力新組給予黛力新進行治療。每次1片，每天2次；聯(lián)合組服用以上2種藥物治療，方法同前2組。通過對300例腦卒中后抑郁患者的研究發(fā)現(xiàn)，在治療結(jié)束后1、2 m后，聯(lián)合組的 HAMD、NIHSS、BI 評分與烏靈膠囊組、黛力新組同期比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合組、烏靈膠囊組、黛力新組總有效率分別為 94.0%、84.0%、88.0%。聯(lián)合組治療效果明顯好于烏靈膠囊組與黛力新組。因此，采用烏靈膠囊聯(lián)合黛力新治療腦卒中后抑郁，臨床療效顯著，能顯著降低 HAMD、NIHSS 評分，升高 BI 評分。同時，還有李少梅等[16]發(fā)現(xiàn)通過應用黛力新聯(lián)用烏靈膠囊治療 PSD 為治療腦卒中后抑郁的一種有效方法。

4 討 論

4.1 烏靈膠囊的藥理評價 最近研究表明，烏靈膠囊一方面能使腦攝取谷氨酸和γ-氨基丁酸的含量增加，增強谷氨酸脫羧酶的活性，使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成增加，同時還能提高大腦皮質(zhì)γ-氨基丁酸受體的結(jié)合活性；另一方面又能增加大腦能量儲備，減少能量消耗，對損傷的腦細胞有保護作用。故其有中樞鎮(zhèn)靜作用，還有改善大腦能量代謝的作用，從而能促進患者神經(jīng)細胞的康復。烏靈膠囊治療 PSD 的機制有：(1)對大腦皮質(zhì)功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，可有效改善睡眠，糾正焦慮和抑郁心境，減少軀體不適感；(2)調(diào)節(jié)了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，增加了機體的應激能力[17]。

4.2 關(guān)于烏靈膠囊與其他抗抑郁藥物合用臨床效果的評價 PSD是腦卒中患者常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、易疲勞、思維遲緩、食欲減退、悲觀絕望，甚至出現(xiàn)自殺企圖和行為等。目前文獻報道，與烏靈膠囊合用治療腦卒中后抑郁的藥物主要有舍曲林、黛力新、帕羅西汀、米氮平、西酞普蘭和氟西汀，其中大部分是關(guān)于黛力新和烏靈膠囊聯(lián)用治療腦卒中后抑郁的研究，黛力新的藥理作用是兩種成分(氟哌噻噸和美利曲辛)綜合作用的結(jié)果，主要表現(xiàn)在其可提高突觸間隙多巴胺、NE及 5-HT 等多種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[18]。隨之，黛力新會出現(xiàn)一些常見的不良反應，如失眠、不安、躁動、嗜睡、震顫、頭暈等等。近期的研究表明，烏靈膠囊有中樞鎮(zhèn)靜作用、改善大腦能量代謝的作用，同時其對大腦皮質(zhì)功能具有雙相調(diào)節(jié)作用，可有效改善睡眠，因此烏靈膠囊不僅可以進一步增強黛力新的抗抑郁作用，同時還可以部分抵消黛力新的不良反應，因此，兩者合用不僅可以提高療效，亦可減少不良反應。研究者們發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥品(舍曲林、帕羅西汀、米氮平、西酞普蘭和氟西汀)與烏靈膠囊合用也會產(chǎn)生協(xié)同作用。

4.3 烏靈膠囊與抗抑郁藥物合用的進一步研究 聯(lián)合用藥是指為了達到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時或先后應用，目的是為了增強藥效降低毒副作用、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。目前聯(lián)合用藥的應用越來越廣泛，我們只有選擇最佳給藥治療方案，從而達到最佳治療效果，達到我們合理用藥的最終目標。目前，雖然有很多研究者揭示了烏靈膠囊與抗抑郁藥治療腦卒中后抑郁療效確切，但對烏靈膠囊與舍曲林、黛力新、帕羅西汀、米氮平、西酞普蘭和氟西汀在腦卒中后抑郁患者中哪種治療方案是最佳的研究甚少，本研究比較得出在治療腦卒中后抑郁的最佳治療方案，為臨床治療提供最確切的理論依據(jù)。

綜上，目前研究提示，烏靈膠囊合用抗抑郁類藥物治療腦卒中后抑郁，與單獨應用這些藥物相比，具有顯著的有效性及安全性；同時也有一些文獻報道，烏靈膠囊合用抗抑郁類藥物還可用于治療其他類型的抑郁癥。但目前的研究還只是局限于烏靈膠囊聯(lián)合用藥較單獨使用抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁療效更佳，安全性更高，建議對烏靈膠囊與舍曲林、黛力新、帕羅西汀、米氮平、西酞普蘭和氟西汀在腦卒中后抑郁患者中哪種治療方案是最佳進行深入的研究，同時加強非臨床研究，為充分發(fā)揮產(chǎn)品優(yōu)勢，指導臨床合理使用提供科學依據(jù)。

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Comprehensive evaluation of Wuling capsule combined with antidepressants in the treatment of post-stroke depression

TIANShanshan，GUOHaifei.

[PekingUniversitySixthHospital，PekingUniversityInstituteofMentalHealth，KeyLaboratoryofMentalHealth，MinistryofHealth(PekingUniversity)，Beijing100083，China]

Objective To provide evidence for promoting clinical safe and enhancing efficacy of Wuling capsule combined with antidepressants in the treatment of post-stroke depression by making a comprehensive review and analysis on the clinical studies. Methods We searched the researches of wuling capsule and depression in China HowNet(CNKI)Chinese journal full text database，Wanfang database and VIP information network Chinese Journal database，selected the researches we needed and made a systematic review and analysis in terms of efficacy and safety. Results According to the researches，we found that combination of wuling capsule and antidepressants has a better Clinical efficacy as compared to these antidepressants applied individually in the treatment of post-stroke depression. Conclusion Wuling capsule combined with antidepressants has certain therapeutic effectiveness and relative safety in the treatment of post-stroke depression. It’s needed to further explore the optimal therapeutic schedule in the treatment of post-stroke depression，and provide a theoretical basis for the optimal therapeutic schedule.

Wuling capsule； Combination； Post stroke depression

2017-03-15；

2017-04-23 作者單位：[北京大學第六醫(yī)院，北京大學精神衛(wèi)生研究所，衛(wèi)生部精神衛(wèi)生學重點實驗室(北京大學)，北京 100083]

郭海飛，E-mail：guohaifei100@163.com

1003-2754(2017)05-0443-03

R743

A