趙佩珍

河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，河南 鄭州 450000

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）以侵蝕全身關(guān)節(jié)、破壞骨質(zhì)為病理基礎(chǔ)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、變形及功能障礙，嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)和心理健康。現(xiàn)階段臨床上主要采用免疫抑制劑如甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療老年患者，雖然二者可以在短期內(nèi)改善患者的關(guān)節(jié)疼痛不適等癥狀，但其治療后患者的遠(yuǎn)期關(guān)節(jié)功能障礙、畸形及殘疾的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯的改善，提示了甲氨蝶呤等治療的臨床局限性［1］。雙醋瑞因是骨關(guān)節(jié)IL-1因子的抑制劑，可以發(fā)揮顯著的抗炎作用，并可以通過(guò)改善局部關(guān)節(jié)滑膜組織的細(xì)胞免疫紊亂，提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療效果［2-4］。為了進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診療，本研究選取2018年1月—2019年6月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院診治的94例老年人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，探討了雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤及來(lái)氟米特片治療的臨床效果及作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年6月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院診治的94例老年人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象，通過(guò)采用前瞻性研究分組法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組各47例。聯(lián)合組47例，男9例、女38例，年齡60～83歲，平均年齡（74.32±7.61）歲，平均病程（5.11±3.21）年，疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28）（5.12±1.41）分，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）病情分級(jí)：Ⅱ級(jí)29例、Ⅲ級(jí)16例、Ⅳ級(jí)2例。對(duì)照組47例，男12例、女35例，年齡60～85歲，平均年齡（75.14±8.47）歲，平均病程（4.70±2.81）年，DAS28評(píng)分（4.9±1.1）分，ACR病情分級(jí)：Ⅱ級(jí)32例、Ⅲ級(jí)13例、Ⅳ級(jí)2例。兩組患者的基線資料具有可比性（P＞0.05），本研究取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及認(rèn)可。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）患者年齡≥60歲；（3）患者病情處于活動(dòng)期、DAS28評(píng)分＞3.2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并全身感染性疾病、惡性腫瘤、免疫缺陷病毒感染等；（2）既往具有關(guān)節(jié)創(chuàng)傷、手術(shù)病史；（3）合并肝功能障礙、消化道活動(dòng)性出血疾病。

1.3 治療方法

對(duì)照組口服甲氨蝶呤（上海華聯(lián)制藥廠，批號(hào)：070405B，規(guī)格：2.5 mg/片），10 mg，來(lái)氟米特片（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175），20 mg，口服，1次/d；觀察組在采用甲氨蝶呤及來(lái)氟米特片治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙醋瑞因（昆明積大制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150097），50 mg，口服，2次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

記錄并比較兩組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、晨僵時(shí)間、雙手握力。檢測(cè)并比較兩組患者治療前、治療后的血清基質(zhì)金屬蛋白酶13（MMP-13）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）的水平。ACR對(duì)比治療24周后達(dá)到ACR20、ACR50及ACR70的比例，ACR20改善定義：患者的壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，均緩解超過(guò)20%，同時(shí)以下5項(xiàng)指標(biāo)中有3項(xiàng)改善20%以上：（1）患者疼痛VAS評(píng)分有所改善；（2）患者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分有所改善；（3）醫(yī)生評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分緩解；（4）健康評(píng)估問(wèn)卷HAQ提高；（5）紅細(xì)胞沉降率（ESR）或C反應(yīng)蛋白（CRP）。ACR50、ACR70參考上述標(biāo)準(zhǔn)。入院后24 h內(nèi)采集靜脈血3 mL，加入抗凝劑2 mL，采用羅氏生物 檢 測(cè) MMP-13、 sICAM-1、 IL-10、 IL-1、 IL-6、TNF-α。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

治療后，聯(lián)合組患者ACR70比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的ACR20、ACR50患者所占比例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者臨床癥狀情況

治療后，聯(lián)合組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、晨僵時(shí)間、雙手握力均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床癥狀情況（±s）

表2 兩組患者臨床癥狀情況（±s）

a表示與對(duì)照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05。

時(shí)間 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目（個(gè)）關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目（個(gè)）晨僵時(shí)間（min）雙手握力（kpa）治療前聯(lián)合組（n=47）對(duì)照組（n=47）治療后聯(lián)合組（n=47）對(duì)照組（n=47）12.5±2.9 13.0±3.2 13.1±3.0 13.6±3.4 121.8±13.0 117.5±15.2 3.66±0.84 3.91±0.98 3.2±1.5ab 5.0±2.0b 3.5±1.5ab 5.6±2.3b 39.6±9.2ab 51.2±11.8b 6.40±1.15a 5.78±1.09b

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況

治療后，聯(lián)合組患者血清MMP-13、sICAM-1、IL-10、IL-1、IL-6、TNF-α的水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況（±s）

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況（±s）

a表示與對(duì)照組比較，P＜0.05，b表示與本組治療前比較，P＜0.05。

時(shí)間治療前聯(lián)合組（n=47）對(duì)照組（n=47）治療后聯(lián)合組（n=47）對(duì)照組（n=47）MMP-13（pg/mL）sICAM-1（ng/mL）IL-10（pg/mL）IL-1（pg/mL）IL-6（pg/mL）TNF-α（pg/mL）19.59±3.11 20.17±4.20 1.12±0.20 1.19±0.24 123.56±22.46 127.15±25.00 58.47±15.29 54.26±18.33 20.26±5.59 21.14±6.15 40.23±6.29 38.71±7.30 13.26±2.41ab 15.74±2.16b 0.72±0.11ab 0.95±0.15+86.25±17.39ab 96.13±19.20b 15.43±6.94ab 20.09±7.75b 11.27±3.08ab 13.29±4.02b 13.69±4.28ab 16.47±5.31b

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期開始出現(xiàn)血管翳炎、滑膜炎等癥狀，中期階段開始出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，進(jìn)一步對(duì)軟骨與骨質(zhì)造成損傷，嚴(yán)重的時(shí)候會(huì)形成關(guān)節(jié)功能障礙。炎癥因子的富集或者由于自身免疫性因素的激活等，均可以導(dǎo)致患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，特別是在老年人群中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率更高。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通過(guò)自身免疫紊亂性損傷，促進(jìn)了關(guān)節(jié)軟骨或者滑膜的損傷，加劇了關(guān)節(jié)變形、關(guān)節(jié)囊的破壞吸收等病理過(guò)程的發(fā)生。甲氨蝶呤可以通過(guò)抑制自身免疫反應(yīng)的激活，降低炎癥因子對(duì)于關(guān)節(jié)組織部位的浸潤(rùn)，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛或者關(guān)節(jié)評(píng)分的改善。來(lái)氟米特是一個(gè)具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，抑制下游單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的激活，避免相關(guān)炎癥細(xì)胞對(duì)于破骨細(xì)胞的激活作用。但一項(xiàng)匯集了110例樣本量的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床隨訪研究顯示，甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療關(guān)節(jié)炎的臨床總體有效率不足25%，治療后患者的遠(yuǎn)期關(guān)節(jié)畸形等的發(fā)生率仍然較高，同時(shí)治療后患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)仍然較為劇烈，細(xì)胞炎癥因子如IL-10、IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)仍然較高［6］。因此選擇合適的藥物治療老年人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎較為關(guān)鍵。

雙醋瑞因是細(xì)胞炎癥因子IL-1的抑制劑，主要成分是二乙酰大黃酸，其對(duì)于細(xì)胞炎癥因子信號(hào)通路的激活功能的抑制，可以減輕氧化應(yīng)激損傷或者高濃度自由基對(duì)于滑膜的損害［7］?；A(chǔ)藥理學(xué)研究也顯示，雙醋瑞因不僅具有較為理想的抗炎功能，同時(shí)對(duì)于患者關(guān)節(jié)的破骨細(xì)胞的抑制作用較為明顯，并可以促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)磷酸鹽或者鈣鹽的沉積，改善局部骨小梁結(jié)構(gòu)，提高骨質(zhì)的應(yīng)力性［8］。IL-6是損傷反應(yīng)中的主要介質(zhì)，臨床研究表明，外科手術(shù)后多數(shù)患者IL-6存在顯著降低的現(xiàn)象， IL-10是一種抗炎癥的Th2型細(xì)胞因子，可下調(diào)抗原提呈細(xì)胞功能，抑制Th1增生，并抑制IL-1β，IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子的功能和生成。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用雙醋瑞因治療后其ACR70比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雙醋瑞因聯(lián)合治療可以進(jìn)一步提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療效果。雙醋瑞因治療后患者的病情緩解率的提高，主要考慮與雙醋瑞因?qū)τ诩?xì)胞炎癥因子的廣泛抑制作用有關(guān)，同時(shí)雙醋瑞因?qū)τ诨颊邫C(jī)體炎癥信號(hào)通路下游單核細(xì)胞等的抑制也有一定的關(guān)系。周飛等［9］通過(guò)前瞻性分析研究了34例樣本量的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床資料，發(fā)現(xiàn)雙醋瑞因治療后患者的病情總體緩解率可進(jìn)一步提高25%左右，且治療后的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腫脹或者疼痛評(píng)分均明顯改善，這與本研究的結(jié)論較為相似。本研究中，聯(lián)合組治療后的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、晨僵時(shí)間等均明顯改善，關(guān)節(jié)癥狀或者體征的改善，考慮與下列因素有關(guān)：（1）雙醋瑞因治療后，對(duì)于關(guān)節(jié)間質(zhì)成分的增生性病理改變的抑制作用較為明顯，抑制了滑膜間質(zhì)成分增生導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹的發(fā)生，雙醋瑞因能夠抑制金屬蛋白酶-3及膠原蛋白酶的活性，逐步促進(jìn)體內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的分泌，促進(jìn)軟骨基質(zhì)形成，修復(fù)軟骨組織；（2）雙醋瑞因治療后，對(duì)于致痛物質(zhì)無(wú)5-羥色胺的表達(dá)抑制較為明顯，減輕了關(guān)節(jié)部位神經(jīng)纖維的敏感性。治療后，聯(lián)合組患者的雙手握力也明顯高于對(duì)照組，關(guān)節(jié)功能的改善考慮與雙醋瑞因?qū)τ陉P(guān)節(jié)軟骨的連續(xù)性或者關(guān)節(jié)骨骺端骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改善有關(guān)。MMP-13、sICAM-1、IL-10、IL-1、IL-6等細(xì)胞炎癥因子的激活，能夠加重風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病情發(fā)展。治療后，觀察組相關(guān)細(xì)胞炎癥因子指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，提示雙醋瑞因輔助治療作用的發(fā)揮可能與抑制血清中細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)有關(guān)。目前，雙醋瑞因主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎，很可能對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎亦有治療作用。雙醋瑞因具有保護(hù)胃黏膜的作用，可與非甾體抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用，降低疾病的活動(dòng)度及炎性實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，同時(shí)雙醋瑞因還具有緩解基質(zhì)降解的作用，因此，還能在一定程度上改善關(guān)節(jié)受損情況，聯(lián)合甲氨蝶呤使二氫葉酸無(wú)法向四氫葉酸還原，從而阻礙一碳基團(tuán)在嘌呤核苷酸等生物合成過(guò)程中的轉(zhuǎn)移作用，抑制DNA的生物合成，最大程度抑制細(xì)胞的分裂增殖，同時(shí)能夠抑制細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)，抑制單核細(xì)胞活性，降低多種炎性因子，提高治療效果。

綜上所述，雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤與來(lái)氟米特治療老年人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果可靠，能夠進(jìn)一步降低血清MMP-13、sICAM-1、IL-10、IL-1、IL-6、TNF-α的水平。