金洪權(quán)，張東威

內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 028000

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）是與邊緣性腦炎相關(guān)的自身抗原，之前歸因于電壓門(mén)控鉀離子通道，2010年Lai等［1］首次提出LGI1抗體相關(guān)腦炎的概念，并且建議將該疾病歸為自身免疫性突觸性腦病，LGI1抗體腦炎符合邊緣性腦炎的臨床特點(diǎn)，早期的免疫治療預(yù)后良好。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

LGI1是一種分泌性神經(jīng)細(xì)胞蛋白，在海馬高度表達(dá)，LGI1的缺乏或針對(duì)LGI1的自身抗體與人類(lèi)癲癇有關(guān)。LGI1與Kv1.1鉀通道、去整合素和金屬蛋白酶（ADAM）蛋白23發(fā)生突觸前相互作用，并通過(guò)與ADAM-22細(xì)胞粘附蛋白的直接連接影響α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體（AMPARs），LGI1抗體通過(guò)抑制LGI-1蛋白與ADAM-22相互作用，引起AMPARs減少，從而增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高，這被認(rèn)為是本病的發(fā)病機(jī)制［2］。此外，Seagar等［3］研究證實(shí)，抗LGI1抗體引起鉀離子通道復(fù)合體（VGKC）中鉀離子通道的密度下降，導(dǎo)致軸突抑制谷氨酸釋放的能力降低，從而促進(jìn)癲癇發(fā)生。而另一項(xiàng)研究顯示，抗LGI抗體能夠增加海馬CA1神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)發(fā)生癲癇樣活動(dòng)［4］。Kornau等［5］通過(guò)抗原—抗體的角度分析研究認(rèn)為，患者的鞘內(nèi)B細(xì)胞自身免疫受LGI1抗體支配，單獨(dú)的LGI1抗體即可促進(jìn)神經(jīng)元興奮，進(jìn)一步的研究證實(shí)鞘內(nèi)免疫球蛋白擴(kuò)張是LGI1抗體腦炎的特征，B細(xì)胞的強(qiáng)烈突變活性在本病的發(fā)生起到重要作用［6］，而細(xì)胞因子和趨化因子可充當(dāng)B細(xì)胞的增強(qiáng)劑而參與本病的致病過(guò)程。截止目前，本病發(fā)生的具體病理生理學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

本病發(fā)病原因至今未明，推測(cè)可能與以下途徑有關(guān)：（1）感染，病毒可能參與本病的發(fā)生，特別是單純皰疹病毒已被在LGI1抗體腦炎患者的腦脊液中檢出［7-8］，個(gè)別病例發(fā)病前有腹瀉病史［9］，但感染與本病的相關(guān)性需進(jìn)一步探討。（2）腫瘤，本病很少伴發(fā)腫瘤，部分患者合并畸胎瘤、胸腺瘤、肺癌、腎癌［10-11］。（3）部分患者合并其他自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風(fēng)、過(guò)敏性紫癜、干燥綜合征、蕁麻疹、大皰性天皰瘡、葡萄膜炎、重癥肌無(wú)力，但自身免疫性疾病與本病的發(fā)生是否相關(guān)，仍不明確，在此方面，抗LGI1抗體腦炎患者的自身免疫合并癥發(fā)生率高于抗NMDAR腦炎患者［12］。（4）汞中毒，汞中毒與自身免疫性疾病的病因和發(fā)病機(jī)制有關(guān)，Perez等［13］描了偶然暴露于元素汞后具有不同免疫重疊特征的兩個(gè)兄弟姐妹，除了特征性的抗LGI1抗體和述抗接觸素相關(guān)蛋白2（Caspr2）自身抗體外，還含有其他多種抗體。（5）遺傳，LGI1抗體相關(guān)性腦炎發(fā)生在具有特定HLA亞型的人群中［14］，針對(duì)NMDAR和Caspr2的母體抗體可改變后代的發(fā)育，并對(duì)神經(jīng)或精神疾病具有潛在的終生易感性［15］。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 一般表現(xiàn)

本病多見(jiàn)于中老年男性，通常急性或亞急性發(fā)病，病變主要累及邊緣系統(tǒng)，以癲癇發(fā)作、認(rèn)知及精神異常為主要表現(xiàn)，特殊表現(xiàn)是面—臂肌張力障礙發(fā)作及低鈉血癥。癲癇發(fā)作常為首發(fā)癥狀，發(fā)生率約為82%［1］，本病癲癇發(fā)作類(lèi)型分為面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作（FBDS）和顳葉內(nèi)側(cè)癲癇［16］，F(xiàn)BDS被認(rèn)為是特征性癥狀，其與癲癇發(fā)作密切相關(guān)，表明FBDS是癲癇發(fā)作的一部分，F(xiàn)BDS可能是島葉癲癇的一種形式［17］，典型的FBDS表現(xiàn)為面部和肢體同步出現(xiàn)短暫的、反復(fù)的、主要累及單側(cè)面部和上肢的肌張力障礙發(fā)作，癲癇發(fā)作形式多樣，既可以表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直—陣攣發(fā)作，又可以表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，甚至表現(xiàn)為兩種類(lèi)型的FBDS［18］，以復(fù)雜部分性發(fā)作最多見(jiàn)，部分可表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，且應(yīng)用抗癲癇藥物效果差。本病認(rèn)知功能損害以近記憶力下降為主，在一項(xiàng)研究中顯示，高達(dá)90.48%的患者出現(xiàn)記憶力下降，即便是正規(guī)治療，14.29%的患者遺留明顯的短期記憶障礙［19］，同時(shí)理解力、定向力、計(jì)算力均可有不同程度減低。精神障礙在早期可被誤診為精神病，典型的精神癥狀為急性發(fā)作的偏執(zhí)性幻覺(jué)癥狀［20］，最近針對(duì)這些患者建議使用術(shù)語(yǔ)為自身免疫性精神?。ˋP）。60%～74%的患者出現(xiàn)低鈉、低氯血癥，其機(jī)制涉及LGI1抗體作用于下丘腦室旁核神經(jīng)元引起抗利尿激素異常，而一些抗癲癇藥物如奧卡西平也可以引起低鈉血癥，部分低鈉、低氯血癥十分頑固，補(bǔ)充濃鹽水效果不佳。

2.2 不典型表現(xiàn)

LGI1抗體腦炎還有一些少見(jiàn)的癥狀，（1）表現(xiàn)為Morvan綜合征，Ayta等［21］報(bào)道了一例LGI1抗體陽(yáng)性的Morvan綜合征患者，特征表現(xiàn)為肌強(qiáng)直性癲癇發(fā)作。（2）體位性低血壓，Orimo等［22］報(bào)道了一例LGI1患者合并嚴(yán)重的體位性低血壓，證實(shí)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的體位性低血壓，表明LGI1抗體可能與嚴(yán)重的體位性低血壓有關(guān)。（3）表現(xiàn)為不典型的帕金森綜合征，也可能是多系統(tǒng)萎縮或進(jìn)行性核上性麻痹［23］。此外還可表現(xiàn)為發(fā)作性心動(dòng)過(guò)緩、發(fā)作性胸痛、睡眠障礙、體溫低、大小便障礙、體重下降等。

3 輔助檢查

（1）本病的常規(guī)化驗(yàn)鮮有特征，血常規(guī)檢查可見(jiàn)血小板增多，生化檢查可顯示不同程度的低鈉及低氯，腦脊液化驗(yàn)可顯示輕度炎癥反應(yīng)。血液或腦脊液LGI1抗體陽(yáng)性是本病診斷性指標(biāo)，腦脊液陽(yáng)性率可達(dá)100%，敏感性高于血清。（2）腦電圖：可表現(xiàn)為彌漫性或局灶性慢波，發(fā)作期顳部或其他區(qū)域癲癇放電，其中癲癇樣放電占57.3%，局灶性腦電圖異常包括慢波（59.3%）和癲癇樣活動(dòng)（53.5%）常見(jiàn)于顳葉區(qū)域，而特征性面臂肌張力障礙發(fā)作通常沒(méi)有特征性發(fā)作腦電圖［24-25］，Li等［16］報(bào)道了9例LGI1抗體腦炎患者，100%患者出現(xiàn)腦電圖異常，1例表現(xiàn)為彌漫性慢波，8例表現(xiàn)為局灶性慢波，2例為典型的FBDS，3例為內(nèi)側(cè)顳葉癲癇樣發(fā)作。（3）影像學(xué)表現(xiàn)：LGI1抗體的檢出對(duì)本病的診斷至關(guān)重要，但由于各種原因抗體的檢出延遲，會(huì)延誤診斷及治療，磁共振在疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估方面具有價(jià)值，MRI檢查陽(yáng)性率大約為60%［1］，典型的磁共振表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)或/和海馬受累，部分為基底節(jié)受累，主要為長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，Szots［26］等研究顯示，在急性早期，F(xiàn)LAIR和彌DWI顯示，87.5%的患者出現(xiàn)海馬水腫，62.5%的患者出現(xiàn)杏仁核水腫，25%的患者出現(xiàn)顳葉皮層受累，疾病后期海馬或全腦不同程度萎縮。正電子發(fā)射斷層掃描成像（FDG-PET）在疾病的早期診斷具有獨(dú)特價(jià)值，對(duì)LGI1抗體腦炎診斷敏感性高于MRI，通常顯示邊緣結(jié)構(gòu)的攝取增加，并且可能揭示原發(fā)腫瘤的部位，更清楚地描述顳葉內(nèi)側(cè)和邊緣葉的新陳代謝，在患有FBDS的受試者中更經(jīng)常觀察到孤立的基底節(jié)（BG）多度代謝，提示BG參與其中［27］。

4 診斷及鑒別診斷

對(duì)于中老年患者，急性或亞急性起病，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，認(rèn)知及行為異常，特別是特征性的面臂肌張力障礙發(fā)作和低鈉血癥，頭部核磁或PET見(jiàn)顳葉內(nèi)側(cè)或基底節(jié)異常改變，尤其是PET提示基底節(jié)區(qū)代謝增高，應(yīng)考慮本病額可能，建議盡快血清和腦脊液LGI1抗體檢測(cè)，如陽(yáng)性，則可確診本病。同時(shí)應(yīng)與病毒性腦炎、橋本氏腦病、副腫瘤相關(guān)腦炎、朊蛋白病、精神性疾病以及LGI1抗體陰性的FBDS鑒別，以免延誤治療。

5 治療以及預(yù)后

盡早啟動(dòng)免疫治療，控制癲癇發(fā)作，減少致殘及死亡幾率，包括（1）免疫治療：激素和免疫球蛋白、血漿置換是本病的一線(xiàn)治療方法，激素的總療程可達(dá)6個(gè)月，利妥昔單抗越來(lái)越多的用于治療本病，特別是那些激素和免疫球蛋白效果差或者癲癇不能有效控制的病例，對(duì)認(rèn)知癥狀和癲癇發(fā)作控制均有效［28］，其他如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯均可以作為二線(xiàn)藥物。（2）抗癲癇治療：本病抗癲癇效果差，但早期在未明確診斷的情況下，給予充分、有效的抗癲癇治療是必要的，如卡馬西平、奧卡西平［29］，但奧卡西平可能加重本病的低鈉血癥，臨床需注意。（3）低鈉血癥的治療：本病引起低鈉血癥常常是頑固性的，補(bǔ)充濃鹽是一種辦法，但在免疫治療之前很難被糾正，補(bǔ)鈉速度不宜過(guò)快，避免發(fā)生腦橋中央髓鞘溶解癥。（4）合并癥及并發(fā)癥治療：如有證據(jù)證明存在病毒感染，特別是合并單純皰疹病毒，可給予阿昔洛韋抗病毒治療；合并肺炎，給予充分的抗生素治療；呼吸衰竭時(shí)及時(shí)呼吸機(jī)輔助呼吸；顱高壓時(shí)甘露醇等脫水藥物降顱壓治療；此外，營(yíng)養(yǎng)支持、日常護(hù)理在患者疾病康復(fù)過(guò)程中意義重大。（5）積極治療原發(fā)?。翰糠只颊吆喜⒛[瘤、中毒等，腫瘤切除后，部分患者疾病可能痊愈［30］；如果合并中毒，特別是汞中毒，及時(shí)清除體內(nèi)的毒物。本病免疫治療效果顯著，總體預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率為35%，復(fù)發(fā)的時(shí)間長(zhǎng)短不一，最長(zhǎng)距發(fā)病可達(dá)8年［31］，可能與治療不及時(shí)，激素治療過(guò)短，或潛在腫瘤有關(guān)。

6 展望

由于本病早期的不典型性以及診斷過(guò)度依賴(lài)標(biāo)志性抗體的檢出，經(jīng)常造成誤診或延誤診斷，在診斷方面尋找更加敏感的早期診斷方法迫在眉睫，B淋巴細(xì)胞趨化因子（CXCL13）可能作為L(zhǎng)GI1腦炎活動(dòng)性炎癥的潛在生物標(biāo)志物具備潛在的早期診斷價(jià)值。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，PDG-PET對(duì)于本病的診斷敏感性高于MRI，PDG-PET顯示，孤立的BG過(guò)度代謝可能是該病的早期標(biāo)志［27］。高密度視頻定位腦電圖能將視頻記錄的癲癇發(fā)作和癲癇放電起源的關(guān)系準(zhǔn)確記錄，可能代表一種新的，安全的和可重現(xiàn)的方法來(lái)研究自身免疫性邊緣性腦炎的癲癇發(fā)生。在治療方面，利魯唑能抑制鈉電位和興奮性突觸后電位，該藥可能用于治療本病引起的癲癇發(fā)作；硼替佐米被證明用于治療嚴(yán)重自身免疫性疾病應(yīng)用一線(xiàn)、二線(xiàn)治療效果不佳時(shí)是安全有效的。雖然LGI1水平的下降是導(dǎo)致本病的主要因素，但近期的研究證實(shí)，LGI1的亞急性降低可增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性和短期突觸的可塑性，并且能增加神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)興奮性，這為治療邊緣性腦炎和顳葉癲癇提供了新的思路。