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        富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體相關(guān)性腦炎的臨床研究進(jìn)展

        2022-12-31 03:46:16金洪權(quán)張東威
        黑龍江醫(yī)藥 2022年13期
        關(guān)鍵詞:低鈉血癥顳葉腦炎

        金洪權(quán),張東威

        內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,內(nèi)蒙古 通遼 028000

        富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)是與邊緣性腦炎相關(guān)的自身抗原,之前歸因于電壓門(mén)控鉀離子通道,2010年Lai等[1]首次提出LGI1抗體相關(guān)腦炎的概念,并且建議將該疾病歸為自身免疫性突觸性腦病,LGI1抗體腦炎符合邊緣性腦炎的臨床特點(diǎn),早期的免疫治療預(yù)后良好。

        1 病因及發(fā)病機(jī)制

        LGI1是一種分泌性神經(jīng)細(xì)胞蛋白,在海馬高度表達(dá),LGI1的缺乏或針對(duì)LGI1的自身抗體與人類(lèi)癲癇有關(guān)。LGI1與Kv1.1鉀通道、去整合素和金屬蛋白酶(ADAM)蛋白23發(fā)生突觸前相互作用,并通過(guò)與ADAM-22細(xì)胞粘附蛋白的直接連接影響α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體(AMPARs),LGI1抗體通過(guò)抑制LGI-1蛋白與ADAM-22相互作用,引起AMPARs減少,從而增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放,導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高,這被認(rèn)為是本病的發(fā)病機(jī)制[2]。此外,Seagar等[3]研究證實(shí),抗LGI1抗體引起鉀離子通道復(fù)合體(VGKC)中鉀離子通道的密度下降,導(dǎo)致軸突抑制谷氨酸釋放的能力降低,從而促進(jìn)癲癇發(fā)生。而另一項(xiàng)研究顯示,抗LGI抗體能夠增加海馬CA1神經(jīng)元興奮性,促進(jìn)發(fā)生癲癇樣活動(dòng)[4]。Kornau等[5]通過(guò)抗原—抗體的角度分析研究認(rèn)為,患者的鞘內(nèi)B細(xì)胞自身免疫受LGI1抗體支配,單獨(dú)的LGI1抗體即可促進(jìn)神經(jīng)元興奮,進(jìn)一步的研究證實(shí)鞘內(nèi)免疫球蛋白擴(kuò)張是LGI1抗體腦炎的特征,B細(xì)胞的強(qiáng)烈突變活性在本病的發(fā)生起到重要作用[6],而細(xì)胞因子和趨化因子可充當(dāng)B細(xì)胞的增強(qiáng)劑而參與本病的致病過(guò)程。截止目前,本病發(fā)生的具體病理生理學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

        本病發(fā)病原因至今未明,推測(cè)可能與以下途徑有關(guān):(1)感染,病毒可能參與本病的發(fā)生,特別是單純皰疹病毒已被在LGI1抗體腦炎患者的腦脊液中檢出[7-8],個(gè)別病例發(fā)病前有腹瀉病史[9],但感染與本病的相關(guān)性需進(jìn)一步探討。(2)腫瘤,本病很少伴發(fā)腫瘤,部分患者合并畸胎瘤、胸腺瘤、肺癌、腎癌[10-11]。(3)部分患者合并其他自身免疫性疾病,如橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風(fēng)、過(guò)敏性紫癜、干燥綜合征、蕁麻疹、大皰性天皰瘡、葡萄膜炎、重癥肌無(wú)力,但自身免疫性疾病與本病的發(fā)生是否相關(guān),仍不明確,在此方面,抗LGI1抗體腦炎患者的自身免疫合并癥發(fā)生率高于抗NMDAR腦炎患者[12]。(4)汞中毒,汞中毒與自身免疫性疾病的病因和發(fā)病機(jī)制有關(guān),Perez等[13]描了偶然暴露于元素汞后具有不同免疫重疊特征的兩個(gè)兄弟姐妹,除了特征性的抗LGI1抗體和述抗接觸素相關(guān)蛋白2(Caspr2)自身抗體外,還含有其他多種抗體。(5)遺傳,LGI1抗體相關(guān)性腦炎發(fā)生在具有特定HLA亞型的人群中[14],針對(duì)NMDAR和Caspr2的母體抗體可改變后代的發(fā)育,并對(duì)神經(jīng)或精神疾病具有潛在的終生易感性[15]。

        2 臨床表現(xiàn)

        2.1 一般表現(xiàn)

        本病多見(jiàn)于中老年男性,通常急性或亞急性發(fā)病,病變主要累及邊緣系統(tǒng),以癲癇發(fā)作、認(rèn)知及精神異常為主要表現(xiàn),特殊表現(xiàn)是面—臂肌張力障礙發(fā)作及低鈉血癥。癲癇發(fā)作常為首發(fā)癥狀,發(fā)生率約為82%[1],本病癲癇發(fā)作類(lèi)型分為面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作(FBDS)和顳葉內(nèi)側(cè)癲癇[16],F(xiàn)BDS被認(rèn)為是特征性癥狀,其與癲癇發(fā)作密切相關(guān),表明FBDS是癲癇發(fā)作的一部分,F(xiàn)BDS可能是島葉癲癇的一種形式[17],典型的FBDS表現(xiàn)為面部和肢體同步出現(xiàn)短暫的、反復(fù)的、主要累及單側(cè)面部和上肢的肌張力障礙發(fā)作,癲癇發(fā)作形式多樣,既可以表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直—陣攣發(fā)作,又可以表現(xiàn)為局灶性發(fā)作,甚至表現(xiàn)為兩種類(lèi)型的FBDS[18],以復(fù)雜部分性發(fā)作最多見(jiàn),部分可表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài),且應(yīng)用抗癲癇藥物效果差。本病認(rèn)知功能損害以近記憶力下降為主,在一項(xiàng)研究中顯示,高達(dá)90.48%的患者出現(xiàn)記憶力下降,即便是正規(guī)治療,14.29%的患者遺留明顯的短期記憶障礙[19],同時(shí)理解力、定向力、計(jì)算力均可有不同程度減低。精神障礙在早期可被誤診為精神病,典型的精神癥狀為急性發(fā)作的偏執(zhí)性幻覺(jué)癥狀[20],最近針對(duì)這些患者建議使用術(shù)語(yǔ)為自身免疫性精神?。ˋP)。60%~74%的患者出現(xiàn)低鈉、低氯血癥,其機(jī)制涉及LGI1抗體作用于下丘腦室旁核神經(jīng)元引起抗利尿激素異常,而一些抗癲癇藥物如奧卡西平也可以引起低鈉血癥,部分低鈉、低氯血癥十分頑固,補(bǔ)充濃鹽水效果不佳。

        2.2 不典型表現(xiàn)

        LGI1抗體腦炎還有一些少見(jiàn)的癥狀,(1)表現(xiàn)為Morvan綜合征,Ayta等[21]報(bào)道了一例LGI1抗體陽(yáng)性的Morvan綜合征患者,特征表現(xiàn)為肌強(qiáng)直性癲癇發(fā)作。(2)體位性低血壓,Orimo等[22]報(bào)道了一例LGI1患者合并嚴(yán)重的體位性低血壓,證實(shí)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的體位性低血壓,表明LGI1抗體可能與嚴(yán)重的體位性低血壓有關(guān)。(3)表現(xiàn)為不典型的帕金森綜合征,也可能是多系統(tǒng)萎縮或進(jìn)行性核上性麻痹[23]。此外還可表現(xiàn)為發(fā)作性心動(dòng)過(guò)緩、發(fā)作性胸痛、睡眠障礙、體溫低、大小便障礙、體重下降等。

        3 輔助檢查

        (1)本病的常規(guī)化驗(yàn)鮮有特征,血常規(guī)檢查可見(jiàn)血小板增多,生化檢查可顯示不同程度的低鈉及低氯,腦脊液化驗(yàn)可顯示輕度炎癥反應(yīng)。血液或腦脊液LGI1抗體陽(yáng)性是本病診斷性指標(biāo),腦脊液陽(yáng)性率可達(dá)100%,敏感性高于血清。(2)腦電圖:可表現(xiàn)為彌漫性或局灶性慢波,發(fā)作期顳部或其他區(qū)域癲癇放電,其中癲癇樣放電占57.3%,局灶性腦電圖異常包括慢波(59.3%)和癲癇樣活動(dòng)(53.5%)常見(jiàn)于顳葉區(qū)域,而特征性面臂肌張力障礙發(fā)作通常沒(méi)有特征性發(fā)作腦電圖[24-25],Li等[16]報(bào)道了9例LGI1抗體腦炎患者,100%患者出現(xiàn)腦電圖異常,1例表現(xiàn)為彌漫性慢波,8例表現(xiàn)為局灶性慢波,2例為典型的FBDS,3例為內(nèi)側(cè)顳葉癲癇樣發(fā)作。(3)影像學(xué)表現(xiàn):LGI1抗體的檢出對(duì)本病的診斷至關(guān)重要,但由于各種原因抗體的檢出延遲,會(huì)延誤診斷及治療,磁共振在疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估方面具有價(jià)值,MRI檢查陽(yáng)性率大約為60%[1],典型的磁共振表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)或/和海馬受累,部分為基底節(jié)受累,主要為長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),F(xiàn)LAIR呈高信號(hào),Szots[26]等研究顯示,在急性早期,F(xiàn)LAIR和彌DWI顯示,87.5%的患者出現(xiàn)海馬水腫,62.5%的患者出現(xiàn)杏仁核水腫,25%的患者出現(xiàn)顳葉皮層受累,疾病后期海馬或全腦不同程度萎縮。正電子發(fā)射斷層掃描成像(FDG-PET)在疾病的早期診斷具有獨(dú)特價(jià)值,對(duì)LGI1抗體腦炎診斷敏感性高于MRI,通常顯示邊緣結(jié)構(gòu)的攝取增加,并且可能揭示原發(fā)腫瘤的部位,更清楚地描述顳葉內(nèi)側(cè)和邊緣葉的新陳代謝,在患有FBDS的受試者中更經(jīng)常觀察到孤立的基底節(jié)(BG)多度代謝,提示BG參與其中[27]。

        4 診斷及鑒別診斷

        對(duì)于中老年患者,急性或亞急性起病,表現(xiàn)為癲癇發(fā)作,認(rèn)知及行為異常,特別是特征性的面臂肌張力障礙發(fā)作和低鈉血癥,頭部核磁或PET見(jiàn)顳葉內(nèi)側(cè)或基底節(jié)異常改變,尤其是PET提示基底節(jié)區(qū)代謝增高,應(yīng)考慮本病額可能,建議盡快血清和腦脊液LGI1抗體檢測(cè),如陽(yáng)性,則可確診本病。同時(shí)應(yīng)與病毒性腦炎、橋本氏腦病、副腫瘤相關(guān)腦炎、朊蛋白病、精神性疾病以及LGI1抗體陰性的FBDS鑒別,以免延誤治療。

        5 治療以及預(yù)后

        盡早啟動(dòng)免疫治療,控制癲癇發(fā)作,減少致殘及死亡幾率,包括(1)免疫治療:激素和免疫球蛋白、血漿置換是本病的一線(xiàn)治療方法,激素的總療程可達(dá)6個(gè)月,利妥昔單抗越來(lái)越多的用于治療本病,特別是那些激素和免疫球蛋白效果差或者癲癇不能有效控制的病例,對(duì)認(rèn)知癥狀和癲癇發(fā)作控制均有效[28],其他如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯均可以作為二線(xiàn)藥物。(2)抗癲癇治療:本病抗癲癇效果差,但早期在未明確診斷的情況下,給予充分、有效的抗癲癇治療是必要的,如卡馬西平、奧卡西平[29],但奧卡西平可能加重本病的低鈉血癥,臨床需注意。(3)低鈉血癥的治療:本病引起低鈉血癥常常是頑固性的,補(bǔ)充濃鹽是一種辦法,但在免疫治療之前很難被糾正,補(bǔ)鈉速度不宜過(guò)快,避免發(fā)生腦橋中央髓鞘溶解癥。(4)合并癥及并發(fā)癥治療:如有證據(jù)證明存在病毒感染,特別是合并單純皰疹病毒,可給予阿昔洛韋抗病毒治療;合并肺炎,給予充分的抗生素治療;呼吸衰竭時(shí)及時(shí)呼吸機(jī)輔助呼吸;顱高壓時(shí)甘露醇等脫水藥物降顱壓治療;此外,營(yíng)養(yǎng)支持、日常護(hù)理在患者疾病康復(fù)過(guò)程中意義重大。(5)積極治療原發(fā)?。翰糠只颊吆喜⒛[瘤、中毒等,腫瘤切除后,部分患者疾病可能痊愈[30];如果合并中毒,特別是汞中毒,及時(shí)清除體內(nèi)的毒物。本病免疫治療效果顯著,總體預(yù)后較好,復(fù)發(fā)率為35%,復(fù)發(fā)的時(shí)間長(zhǎng)短不一,最長(zhǎng)距發(fā)病可達(dá)8年[31],可能與治療不及時(shí),激素治療過(guò)短,或潛在腫瘤有關(guān)。

        6 展望

        由于本病早期的不典型性以及診斷過(guò)度依賴(lài)標(biāo)志性抗體的檢出,經(jīng)常造成誤診或延誤診斷,在診斷方面尋找更加敏感的早期診斷方法迫在眉睫,B淋巴細(xì)胞趨化因子(CXCL13)可能作為L(zhǎng)GI1腦炎活動(dòng)性炎癥的潛在生物標(biāo)志物具備潛在的早期診斷價(jià)值。隨著影像技術(shù)的發(fā)展,PDG-PET對(duì)于本病的診斷敏感性高于MRI,PDG-PET顯示,孤立的BG過(guò)度代謝可能是該病的早期標(biāo)志[27]。高密度視頻定位腦電圖能將視頻記錄的癲癇發(fā)作和癲癇放電起源的關(guān)系準(zhǔn)確記錄,可能代表一種新的,安全的和可重現(xiàn)的方法來(lái)研究自身免疫性邊緣性腦炎的癲癇發(fā)生。在治療方面,利魯唑能抑制鈉電位和興奮性突觸后電位,該藥可能用于治療本病引起的癲癇發(fā)作;硼替佐米被證明用于治療嚴(yán)重自身免疫性疾病應(yīng)用一線(xiàn)、二線(xiàn)治療效果不佳時(shí)是安全有效的。雖然LGI1水平的下降是導(dǎo)致本病的主要因素,但近期的研究證實(shí),LGI1的亞急性降低可增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性和短期突觸的可塑性,并且能增加神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)興奮性,這為治療邊緣性腦炎和顳葉癲癇提供了新的思路。

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