倪志文

泉州市豐澤區(qū)疾病預(yù)防控制中心，福建 泉州 362000

百日咳是一種由百日咳桿菌引起的急性呼吸道傳染病，百日咳的臨床特征為咳嗽逐漸加重，呈典型的陣發(fā)性、痙攣性咳嗽，咳嗽終末出現(xiàn)深長(zhǎng)的雞啼樣吸氣性吼聲，病程長(zhǎng)達(dá)2～3個(gè)月，故有百日咳之稱。百日咳系由鮑特菌屬的百日咳桿菌感染所致，同屬的支氣管敗血癥鮑特桿菌和副百日咳鮑特桿菌亦可引起，人類是百日咳桿菌的唯一宿主，百日咳桿菌在人群中普遍存在，是青少年和成年人持續(xù)性咳嗽的常見原因。百日咳是否存在慢性帶菌狀態(tài)尚未得到證實(shí)，但可以肯定的是，被感染的青少年和成年人是百日咳桿菌的宿主和幼兒感染百日咳的傳染源［1］（調(diào)查表明年輕母親是自家嬰兒最重要的傳染源，其次是家庭其他密切接觸者）。

一般認(rèn)為，對(duì)于3個(gè)月以下嬰兒有母?jìng)骺贵w的保護(hù)，對(duì)于3 個(gè)月以上幼兒群體普遍接種無(wú)細(xì)胞百白破疫苗（百日咳、白喉、破傷風(fēng)混合疫苗簡(jiǎn)稱百白破疫苗）。故嬰幼兒群體的百白破患者數(shù)應(yīng)該要較少才對(duì)，但在泉州市豐澤區(qū)，每年仍有較多的嬰幼兒百日咳患者疫報(bào)，本文擬通過分析泉州市豐澤區(qū)2018—2020年共計(jì)三年的百日咳報(bào)告例數(shù)來(lái)探究感染人群的年齡分布情況，通過比較各期的患病數(shù)在總發(fā)病人群的占比來(lái)確定易感人群年齡的分布區(qū)間，并探究易感背后的影響因素，以進(jìn)一步推進(jìn)和完善免疫接種工作。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究資料來(lái)源于2018—2020年泉州市豐澤區(qū)的百日咳疫情報(bào)告資料，共有151 人，其中2018 年22 人，2019年99人，2020年30人。

1.2 方法

現(xiàn)行國(guó)家免疫計(jì)劃是嬰幼兒在第3、4、5 月齡打百白破三針，于18個(gè)月齡再加強(qiáng)一針，因此將人群分為3個(gè)月以下的未接種者（不含3個(gè)月整齡）、3個(gè)月～18個(gè)月的接種期者（不含18 個(gè)月整齡）、18 個(gè)月～5 歲的接種加強(qiáng)期者（不含5歲整齡），以及5歲及以上的接種后期者。通過比較各期的患病數(shù)在總發(fā)病人群的占比來(lái)確定易感年齡的分布區(qū)間。對(duì)3 個(gè)月～18 個(gè)月的接種期再進(jìn)一步細(xì)分為3個(gè)月～5個(gè)月（不含5個(gè)月整齡）的接種三針不全階段和5個(gè)月～18個(gè)月的接種三針完全但未加強(qiáng)階段，比較患病率的區(qū)別。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各年度分期罹患數(shù)及占比情況

依疫報(bào)時(shí)間，按3 個(gè)月以下的未接種者，3 個(gè)月～18個(gè)月的接種期者，18 個(gè)月～5 歲的接種加強(qiáng)期者以及5 歲以上的接種后期者，分四期計(jì)數(shù)，見表1。結(jié)果顯示3 個(gè)月以下的小月齡無(wú)接種疫苗者是患病的高發(fā)人群，占比一般都能達(dá)到一半甚至更多。其次就是還在接種免疫期，免疫能力還未完全的人群，較之小月齡兒童稍少，但也在三分之一左右，至于大齡兒童的免疫力衰減問題，僅是極少數(shù)。

表1 各年度分期罹患數(shù)及占比情況 例（%）

2.2 接種三針不全階段和接種三針完全但未加強(qiáng)階段的患病率區(qū)別

對(duì)3個(gè)月～18個(gè)月的接種期再細(xì)分為3個(gè)月～5個(gè)月的接種三針不全階段和5 個(gè)月～18 個(gè)月的接種三針完全但未加強(qiáng)階段，比較之間患病率區(qū)別，見表2。結(jié)果顯示，在接種早期的三針間隔中間發(fā)病的患兒與接種完三針但還未達(dá)18月的加強(qiáng)接種前發(fā)病的患兒數(shù)大致是一半對(duì)一半，也即是說(shuō)三針有沒有打完，對(duì)于兩組的患病率沒有差別。結(jié)合前述的18個(gè)月加強(qiáng)后的兒童患病人數(shù)極少，可以清楚地知道在18個(gè)月的加強(qiáng)針對(duì)于提高嬰幼兒對(duì)百日咳的免疫力是極為重要的。

表2 接種三針不全階段和接種三針完全但未加強(qiáng)階段的患病率區(qū)別 例（%）

3 討論

3.1 疫苗接種的高覆蓋率但發(fā)病數(shù)此起彼伏的思考

就全球而言，百日咳仍是威脅兒童健康的重大問題。據(jù)WHO 估計(jì)，2008年全球約有1 600萬(wàn)百日咳病例，95%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家［2］。就算是身為發(fā)達(dá)國(guó)家的美國(guó)，盡管兒童百日咳疫苗接種保持了極高的覆蓋率，但仍未得到良好控制，2009 年報(bào)告有16 858 例患者，12 例嬰兒死亡［3］。樣本區(qū)的情況也是類似，歷年的免疫規(guī)劃疫苗完成率均在99%以上，但是每年仍有幾十例的百日咳疫報(bào)，這不得不引起我們的重視。多年來(lái)一直認(rèn)為百日咳感染后會(huì)產(chǎn)生終身免疫，但最近許多證據(jù)顯示，二次發(fā)病者也不少，既往有免疫史或患病史的人群常出現(xiàn)的是無(wú)癥狀感染或類似輕微的上呼吸道病毒感染表現(xiàn)［4］。

血清學(xué)調(diào)查顯示，免疫史不全者可出現(xiàn)無(wú)癥狀感染、輕型或不典型感染。較大兒童和成年人百日咳病例增加最多，可能與人群中疫苗誘導(dǎo)的免疫力衰減及百日咳的臨床診斷能力增加有關(guān)，實(shí)際發(fā)病數(shù)可能遠(yuǎn)大于報(bào)告人數(shù)。此人群也是嬰幼兒罹患百日咳的傳染源。另外，每年波動(dòng)性的百日咳疫報(bào)數(shù)，要?dú)w因于群體免疫力的變化，即一次爆發(fā)后需要若干年，易感人群的比例才能再次增加到足以引發(fā)新一輪傳播的水平。流行病學(xué)調(diào)查顯示，約每3～4年出現(xiàn)一次流行高峰，沒有固定不變的季節(jié)性流行模式［5］。

3.2 小月齡嬰兒有母?jìng)骺贵w的保護(hù)但調(diào)查卻顯示出患病率最高的原因探究

回顧性分析表明，3 個(gè)月以下的小月齡無(wú)接種疫苗者是患病的高發(fā)人群，占比一般都能達(dá)到一半甚至更多。理論上，這部分小月齡嬰兒主要依靠母?jìng)骺贵w獲得免疫力。百日咳的胎傳抗體系抗-PT 和抗-FHA 抗體，極易通過胎盤屏障，抗體濃度能達(dá)到與母體的水平一致。這個(gè)胎傳抗體的半衰期約6周，到4個(gè)月齡時(shí)基本消失殆盡，這也是3個(gè)月齡開始打百白破的依據(jù)。嬰兒能安然度過早期的三個(gè)月的前提是母?jìng)骺贵w存在且滴度足夠強(qiáng)，但目前我國(guó)的成年人群沒有接種百日咳疫苗，也即大部分的母?jìng)骺贵w沒有或很微弱［6］，嬰兒有較高的罹患風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)百日咳易感且死亡率高。

孕婦在妊娠晚期接種百白破疫苗可以提高母體和未來(lái)新生兒的抗體滴度水平，目前沒有不良反應(yīng)的記載。這也是本研究想盡力呼吁的，即使怕疫苗對(duì)妊娠的潛在不良反應(yīng)，也建議在孕前6 個(gè)月提早打百白破疫苗預(yù)防。但是，目前國(guó)內(nèi)并沒有供成年人使用的百白破疫苗，希望這個(gè)問題能盡快得到解決。另外一種思路是將百白破疫苗再往前提早打，很多歐美國(guó)家是打2、4、6 月或2、3、4 月，這個(gè)就見仁見智了，只要不是全細(xì)胞百白破疫苗是可以的，因?yàn)槟競(jìng)骺贵w水平高會(huì)抑制嬰兒對(duì)全細(xì)胞百白破疫苗的免疫應(yīng)答，但不抑制對(duì)無(wú)細(xì)胞百白破疫苗免疫應(yīng)答。

3.3 百白破首三針免疫作用不強(qiáng)的應(yīng)對(duì)策略

前述數(shù)據(jù)分析還表明，接種了疫苗，但還未打18個(gè)月加強(qiáng)針的嬰幼兒，不管首三針是否打完全，其罹患的風(fēng)險(xiǎn)都是蠻高的，不得因?yàn)橛写蛄艘会?、兩針或三針疫苗而掉以輕心。在前面的概述里已經(jīng)明確了，人類是百日咳桿菌的唯一宿主，百日咳桿菌在人群中普遍存在，可以肯定的是，被感染的青少年和成年人是百日咳桿菌的宿主和幼兒感染百日咳的傳染源。調(diào)查表明，年輕母親是自家嬰兒最重要的傳染源，其次是家庭其他密切接觸者［7-9］。18 個(gè)月前的嬰幼兒連托兒所都還沒有上，絕大部分的時(shí)間都是跟家人或照護(hù)者在一起。

據(jù)此，本研究強(qiáng)烈建議擴(kuò)大的保護(hù)策略，所有與嬰兒有密切接觸的成年人應(yīng)加強(qiáng)接種一劑，所有兒童看護(hù)者、婦產(chǎn)兒科人員、學(xué)校工作人員均應(yīng)每10 年加強(qiáng)接種一劑。這樣就能給嬰幼兒織就一張強(qiáng)大的群體免疫屏障，能有效且迅速地降低學(xué)齡前兒童的罹患率。

3.4 大齡兒童少數(shù)罹患的分析

大齡兒童少數(shù)罹患可能與疫苗誘導(dǎo)的免疫力衰減有關(guān)。被動(dòng)免疫試驗(yàn)顯示，接種無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗后的早期保護(hù)作用是由針對(duì)多種保護(hù)性抗原的抗體介導(dǎo)的。相反，既往感染或接種全細(xì)胞百日咳疫苗產(chǎn)生的更全面的保護(hù)則是Th1 細(xì)胞誘導(dǎo)的［8-10］。這些說(shuō)明百日咳的免疫機(jī)制既有體液免疫也有細(xì)胞免疫。但體液免疫的抗體水平隨時(shí)間逐漸衰減。

綜上所述，對(duì)于大齡兒童，以細(xì)胞免疫為主，抗體水平與保護(hù)力不是正相關(guān)［11-15］。大齡兒童少數(shù)罹患可能是部分人群由無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗誘導(dǎo)的針對(duì)疫苗抗原的特異性T細(xì)胞應(yīng)答水平低下所致。