呂衛(wèi)萍,毛程璐,黃雅楠,徐運(yùn),張揚(yáng)

(1.江蘇大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210008； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210008)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種以震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩為特征的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。其中凍結(jié)步態(tài)是PD中一種較為常見的短暫性發(fā)作的步態(tài)障礙，它被定義為盡管有行走的意圖，但足部的短暫、偶發(fā)性的缺失或明顯的向前行進(jìn)減少，是PD患者最衰弱的步態(tài)損傷之一。事實(shí)上，運(yùn)動(dòng)時(shí)的凍結(jié)現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致PD患者步態(tài)紊亂，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，并降低生命質(zhì)量。1985年，Barker等[2]發(fā)現(xiàn)一種通過采用脈沖磁場(chǎng)的非接觸無(wú)創(chuàng)技術(shù)，可直接刺激人體運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的新方法——經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)。其具有安全性好、無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，而重復(fù)TMS(repetitive TMS，rTMS)通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性廣泛應(yīng)用于神經(jīng)和精神病學(xué)疾病的治療，包括腦卒中、阿爾茨海默病、抑郁癥等[3]。應(yīng)用rTMS治療可能對(duì)PD患者的凍結(jié)步態(tài)障礙具有積極改善作用?，F(xiàn)就rTMS在PD凍結(jié)步態(tài)中的治療進(jìn)展予以綜述。

1 rTMS的原理及分類

1.1原理 TMS是一種神經(jīng)刺激和神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，基于大腦中電場(chǎng)的電磁感應(yīng)原理，該電場(chǎng)的強(qiáng)度和密度足以使神經(jīng)元去極化，通過反復(fù)施加TMS脈沖來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，根據(jù)刺激參數(shù)的不同而降低或增加興奮性,甚至超過刺激的持續(xù)時(shí)間，以達(dá)到治療的效果[4]。影響rTMS治療效果的因素較多，包括刺激靶點(diǎn)、刺激參數(shù)、療程等。rTMS誘導(dǎo)磁場(chǎng)被視為在亞原子水平上具有沖擊力的單獨(dú)物理因子，且rTMS能夠顯著改變分子(自由基)的反應(yīng)性，進(jìn)而影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的水平，促進(jìn)神經(jīng)突觸的可塑性，并有效減少神經(jīng)元死亡和激活神經(jīng)膠質(zhì)，改善功能恢復(fù)等作用[5-7]。rTMS除了直接影響受刺激部位的皮質(zhì)興奮性外，還可能通過皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路影響與刺激部位相關(guān)的大腦其他區(qū)域的興奮性[8]。

θ脈沖刺激(theta burst stimulation,TBS)是一種新型的rTMS，其基本模式為以50 Hz給予3個(gè)脈沖刺激，每200毫秒重復(fù)1次[9]。TBS通過磁場(chǎng)刺激線圈放電，以脈沖電流形成的強(qiáng)大瞬變磁場(chǎng)幾乎能夠無(wú)損傷地穿過患者的頭皮與腦膜，并在其皮質(zhì)下生成感應(yīng)電流，引起其刺激區(qū)域神經(jīng)元去極化進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性。

1.2分類 根據(jù)治療所用刺激頻率的高低，rTMS可分為兩類：低頻rTMS，即以低于1 Hz的頻率刺激；高頻rTMS，即以高于5 Hz的頻率刺激。低頻rTMS降低神經(jīng)元興奮性，而高頻rTMS增加皮質(zhì)興奮性[10]。在間歇性TBS模式中，每10秒重復(fù)1次2 s 的TBS序列，共190 s(600次脈沖)。在中間TBS 模式中，每15秒重復(fù)1次5 s的TBS序列，共110 s(600次脈沖)。在連續(xù)TBS 模式中，給予40 s不間斷的TBS序列(600次脈沖)[9]。

2 rTMS治療的參數(shù)

應(yīng)用rTMS治療時(shí)，首先要考慮的是參數(shù)的選擇，如刺激靶點(diǎn)、刺激頻率等。不同的刺激參數(shù)，rTMS對(duì)凍結(jié)步態(tài)治療的效果不同。然而截至目前，rTMS治療凍結(jié)步態(tài)的最優(yōu)參數(shù)尚未完全明確。

2.1rTMS治療的靶點(diǎn) rTMS治療的靶點(diǎn)選擇對(duì)效果影響較大。因額葉皮質(zhì)功能障礙與凍結(jié)步態(tài)有關(guān)，del Olmo等[11]選擇背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)為靶點(diǎn)，用10 Hz高頻率連續(xù)真刺激10 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療對(duì)運(yùn)動(dòng)功能和臨床運(yùn)動(dòng)狀態(tài)沒有顯著影響，其運(yùn)動(dòng)任務(wù)功能的改善可能歸因于練習(xí)的效果。一項(xiàng)隨機(jī)交叉探索性研究納入9例晚期PD患者，在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)上應(yīng)用rTMS治療16周，真刺激后的凍結(jié)步態(tài)激發(fā)試驗(yàn)、PD統(tǒng)一評(píng)定量表運(yùn)動(dòng)部分及步態(tài)得分顯著改善，但假刺激后沒有改善，這些初步發(fā)現(xiàn)支持了PD患者中前額葉皮質(zhì)在凍結(jié)步態(tài)中的因果作用[12]。研究顯示，在治療有凍結(jié)步態(tài)的PD患者時(shí)，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)可能是較初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)更合適的腦刺激靶點(diǎn)[13]。然而，F(xiàn)ricke等[14]推測(cè)rTMS對(duì)不同的皮質(zhì)區(qū)域(如初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì))可能通過皮質(zhì)神經(jīng)元直接投射到細(xì)胞核，激活下丘腦核內(nèi)的神經(jīng)元亞群，而下丘腦核異常振幅活動(dòng)可能與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)，rTMS的刺激可能可以改變這些異常振幅，因此他們假設(shè)通過聯(lián)合雙位點(diǎn)rTMS使下丘腦核神經(jīng)元持久解耦得到改善，他們對(duì)20例PD患者進(jìn)行了針對(duì)背側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的聯(lián)合雙位點(diǎn)rTMS，結(jié)果表明聯(lián)合雙位點(diǎn)rTMS對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀沒有產(chǎn)生臨床意義上的有益效果。Lench等[15]研究表明,rTMS治療減少了輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)與前扣帶、角回和內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)的連接，而假顱磁刺激沒有減少輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的連接，但兩組患者的步態(tài)均較前改善。提示PD凍結(jié)步態(tài)患者的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)與小腦高度相連，小腦是代表適應(yīng)不良代償?shù)年P(guān)鍵運(yùn)動(dòng)區(qū)域，可能代表適應(yīng)不良補(bǔ)償。然而，以往的大多數(shù)研究只提供了間接證據(jù)，且由于樣本量小尚無(wú)法支撐其結(jié)論。因此,未來需要擴(kuò)大樣本量以測(cè)定rTMS對(duì)凍結(jié)步態(tài)的改善,選取最佳的刺激頻率以及準(zhǔn)確的刺激靶點(diǎn)。

2.2rTMS治療的刺激頻率

2.2.2低頻rTMS 與高頻相對(duì)應(yīng)，低于5 Hz的刺激頻率為低頻刺激。近年來，也有研究評(píng)估低頻rTMS 對(duì)PD凍結(jié)步態(tài)的治療效果。Arias等[22]研究了刺激頻率為1 Hz的rTMS對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的影響，治療效果通過步態(tài)變量(步頻、步幅、速度、步幅時(shí)間和轉(zhuǎn)彎時(shí)間)、手靈巧性以及UPDRS的總體和運(yùn)動(dòng)部分來評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有UPDRS的總體和運(yùn)動(dòng)部分以及步態(tài)中的轉(zhuǎn)彎時(shí)間受到刺激的影響，這種影響在患者開期或關(guān)期評(píng)估中出現(xiàn)，表明低頻rTMS對(duì)PD患者的凍結(jié)步態(tài)治療效果較弱。一項(xiàng)薈萃分析納入8個(gè)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估低頻rTMS對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的治療效果，結(jié)果顯示低頻rTMS組患者的UPDRS-Ⅲ評(píng)分較對(duì)照(假刺激)組明顯降低，低頻rTMS對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀有顯著改善[23]。在另一項(xiàng)研究中，Zhuang等[24]將33例PD受試者隨機(jī)分組，分別行連續(xù)10次1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月1 Hz的rTMS或假刺激治療，結(jié)果顯示與基線相比，活動(dòng)期rTMS在1個(gè)月時(shí)的UPDRS-Ⅲ評(píng)分和非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷評(píng)分顯著改善。經(jīng)rTMS干預(yù)后UPDRS-Ⅲ部分、漢密爾頓抑郁評(píng)定量表和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分變化持續(xù)3個(gè)月,表明右側(cè)DLPFC的低頻rTMS可能是治療PD運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的較優(yōu)選擇。另外，有研究者進(jìn)行高、低頻rTMS治療的對(duì)比研究。如Khedr等[25]比較了20 Hz與1 Hz的rTMS對(duì)PD的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組受試者的運(yùn)動(dòng)評(píng)分量表均有顯著改善，但接受20 Hz rTMS治療的受試者治療后療效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)?？傮w來說，低頻rTMS對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀、凍結(jié)步態(tài)的治療效果弱于高頻rTMS。

3 與rTMS相結(jié)合的治療

3.1經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)啟動(dòng)的rTMS 運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)上的rTMS已被用于治療PD的運(yùn)動(dòng)功能減退，但效果不一。tDCS預(yù)處理rTMS是指?jìng)鬟f一個(gè)連續(xù)的電流來調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的興奮性，并引起皮質(zhì)興奮性的改變，其可以提高治療PD步態(tài)遲緩的有效性。von Papen等[26]研究經(jīng)tDCS預(yù)處理的1 Hz rTMS對(duì)PD患者步態(tài)運(yùn)動(dòng)學(xué)的影響，結(jié)果表明在PD患者中，在陽(yáng)極tDCS之前，1 Hz rTMS對(duì)受影響身體一側(cè)的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)進(jìn)行治療后，PD患者運(yùn)動(dòng)減退步態(tài)有雙側(cè)改善，在假tDCS之前單獨(dú)使用1 Hz rTMS和陰極tDCS之前使用1 Hz rTMS治療對(duì)改善PD患者步態(tài)運(yùn)動(dòng)無(wú)效，而在健康受試者中，兩種干預(yù)措施均不影響步態(tài)運(yùn)動(dòng)學(xué)，因此通過tDCS預(yù)處理運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)rTMS是治療PD步態(tài)減退的一種有前景的方法。雙模無(wú)創(chuàng)腦刺激包括rTMS和tDCS，已用于各種疾病，如腦卒中、精神分裂癥、抑郁癥和PD[27-28]。Chang等[29]對(duì)伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者進(jìn)行了雙模無(wú)創(chuàng)腦刺激的效果研究，分為高頻rTMS聯(lián)合陽(yáng)極tDCS組(即雙模無(wú)創(chuàng)腦刺激)以及高頻rTMS聯(lián)合陰極tDCS組，rTMS刺激小腿初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，tDCS刺激左側(cè)DLPFC，結(jié)果顯示兩組凍結(jié)步態(tài)、運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能隨時(shí)間均有變化，但高頻rTMS聯(lián)合陽(yáng)極tDCS組的執(zhí)行功能較高頻rTMS聯(lián)合陰極tDCS組顯著改善，故推測(cè)雙模無(wú)創(chuàng)腦刺激可能通過同時(shí)調(diào)節(jié)小腿初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和左側(cè)DLPFC改善PD患者的凍結(jié)步態(tài)，因此雙模無(wú)創(chuàng)腦刺激可能是治療PD患者的一種新方法。

3.2跑步機(jī)訓(xùn)練相關(guān)的rTMS 大腦的rTMS已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性。康復(fù)治療與rTMS聯(lián)合應(yīng)用可提高治療效果。一項(xiàng)研究調(diào)查了高頻rTMS和跑步機(jī)訓(xùn)練對(duì)PD患者皮質(zhì)抑制回路和行走功能的影響,將20例PD患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，參與者接受rTMS(試驗(yàn)組)或假rTMS(對(duì)照組)，然后進(jìn)行跑步機(jī)訓(xùn)練(30 min)，為期4周，共12次。以5 Hz的頻率在患側(cè)對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的腿部區(qū)域rTMS，持續(xù)6 min。結(jié)果表明，跑步機(jī)訓(xùn)練對(duì)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)抑制的調(diào)節(jié)作用可以通過結(jié)合rTMS增強(qiáng)，從而改善PD患者的步態(tài)異常[30]。Chung等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組(假刺激)相比，1和25 Hz rTMS組在跑步機(jī)訓(xùn)干預(yù)后1 d和3個(gè)月的最快步行速度有明顯改善；且只有1和25 Hz rTMS組的TUG得到了持續(xù)改善，而雙任務(wù)TUG和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)-UPDRS-Ⅲ評(píng)分顯著改善持續(xù)了3個(gè)月。表明在兩組接受真實(shí)rTMS的患者中，行為改善與皮質(zhì)沉默期和短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制增加相關(guān)。

4 TBS

TBS是一種新型模式化的rTMS。TBS結(jié)合了短刺激周期(40～190 s)和對(duì)皮質(zhì)興奮性的長(zhǎng)期(長(zhǎng)達(dá)1 h)抑制或興奮效應(yīng)[9]。Tard等[32]探討了間歇性TBS對(duì)緩解PD步態(tài)凍結(jié)癥狀的療效，結(jié)果表明左側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)的間歇性TBS并不能緩解PD患者的凍結(jié)步態(tài)癥狀。Janssen等[33]通過興奮性或抑制性TBS單側(cè)改變小腦活動(dòng)，患者在第一個(gè)療程中分別接受間歇性TBS或持續(xù)性TBS的刺激，在第二個(gè)療程中患者接受與第一次療程中相反的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)小腦TBS并未改善凍結(jié)步態(tài)，但步態(tài)速度的變化表明小腦在PD的步態(tài)中發(fā)揮了一定作用。Benninger等[34]研究了間歇性TBS治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和前額皮質(zhì)的間歇性TBS是安全的，并能改善情緒，但不能改善PD的運(yùn)動(dòng)性能和功能狀態(tài)。這說明間歇性TBS對(duì)PD患者的步態(tài)、上肢運(yùn)動(dòng)遲緩或其他運(yùn)動(dòng)癥狀無(wú)效。目前TBS模式對(duì)PD患者的治療作用研究有限，且缺乏足夠的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明。

5 TMS的篩選及其不良反應(yīng)

研究表明，若將rTMS的刺激參數(shù)、刺激頻率、持續(xù)時(shí)間及刺激靶點(diǎn)控制在一定的區(qū)間內(nèi)，嚴(yán)格篩選病例，排除各項(xiàng)禁忌證，TMS治療技術(shù)是安全的，且有一定的治療效果[4,35]。TMS常見的不良反應(yīng)包括頭痛、受刺激部位的局部不適、面部/下巴抽搐、頭暈、頭昏和疲倦，兩種潛在的嚴(yán)重但罕見的不良反應(yīng)為癲癇或躁狂發(fā)作。不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與刺激參數(shù)有關(guān)，這些參數(shù)包括刺激頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、刺激部位、訓(xùn)練間隔和輸出脈沖的總數(shù)[4,36]。因此，每天進(jìn)行一次以上的TMS會(huì)增加治療不耐受和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但這在回顧性研究中并不明顯，因?yàn)樵赥MS應(yīng)用于各種治療方案中，大部分報(bào)告均具有良好的耐受性，未報(bào)告癲癇發(fā)作或躁狂癥。一項(xiàng)研究對(duì)10例平均年齡為73.9歲的老年抑郁癥患者每天進(jìn)行5次20 Hz的rTMS，結(jié)果表明刺激治療耐受性良好[37]。另一項(xiàng)研究觀察了每日2次rTMS治療在老年抑郁癥患者中的安全性和有效性，結(jié)果也顯示了類似的良好耐受性[38]。

6 小 結(jié)

近年來,隨著rTMS技術(shù)的不斷進(jìn)步，rTMS越來越多地應(yīng)用于PD伴凍結(jié)步態(tài)的治療。但目前對(duì)于rTMS刺激的頻率及靶點(diǎn)等治療參數(shù)的選擇尚未完全明確，需要進(jìn)一步精心設(shè)計(jì)多中心參與的大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，同時(shí)結(jié)合功能磁共振成像等影像技術(shù)來確定最佳刺激治療方案，包括刺激靶點(diǎn)、目標(biāo)、刺激強(qiáng)度/持續(xù)時(shí)間和療程，以明確 rTMS 用于PD凍結(jié)步態(tài)治療的有效性、可重復(fù)性，從而制訂更科學(xué)、合理的個(gè)體化治療方案，使PD伴凍結(jié)步態(tài)患者獲得更好的治療效果。