張高鈺，王子涵，樊佳溶，李琳

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科，北京 100029)

心力衰竭(心衰)是多種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，患者病死率和再住院率均較高[1]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)將心衰分為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%)、射血分?jǐn)?shù)中間值心衰(左心室射血分?jǐn)?shù)40%～49%)和射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(左心室射血分?jǐn)?shù)<40%)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF約占全部心衰的50%，與HFrEF相比，HFpEF的發(fā)病率、病死率和再入院率均未顯著降低[3]。且HFpEF的病理生理機(jī)制較HFrEF更為復(fù)雜，但目前關(guān)于HFpEF的認(rèn)識(shí)仍較局限。研究顯示，常規(guī)治療心衰的藥物并不能顯著改善HFpEF患者的預(yù)后[4]。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南建議應(yīng)預(yù)防和延緩心衰的發(fā)生[5]，這與中醫(yī)“未病防治”“欲病救萌”的理念相符。由于HFpEF病理生理機(jī)制復(fù)雜且具有高度異質(zhì)性，因此應(yīng)針對(duì)患者的不同表現(xiàn)、不同并發(fā)癥以及不同發(fā)展階段制訂個(gè)性化的治療方案，而中醫(yī)藥在這方面優(yōu)勢(shì)顯著?，F(xiàn)就中醫(yī)藥干預(yù)HFpEF的研究進(jìn)展予以綜述。

1 中醫(yī)對(duì)HFpEF的認(rèn)識(shí)

“心衰”一詞最早見(jiàn)于西晉·王叔和所著的《脈經(jīng)·脾胃病》，書(shū)中曰：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”[6]。但其中提到的“心衰”主要是對(duì)脈象和病機(jī)的描述，與現(xiàn)代的心衰不同。中醫(yī)學(xué)根據(jù)HFpEF患者運(yùn)動(dòng)不耐受、呼吸困難等臨床表現(xiàn)，將其歸于“喘證”“心痹”“心水”“心悸”等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“若心氣虛衰，可見(jiàn)喘息持續(xù)不已”以及《金匱要略》中的“水停心下，甚者則悸，微者短氣”均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的HFpEF癥狀更加契合。

2 HFpEF中醫(yī)病因病機(jī)及證候分析

2.1中醫(yī)病因病機(jī)分析 HFpEF為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，本虛以氣虛為主，標(biāo)實(shí)則包括水飲、瘀血、痰濁等。由于HFpEF患者久患高血壓、糖尿病或肥胖等，且累及全身循環(huán)，而“心主血脈”，遷延日久，累及心脈，損傷心氣；“氣為血之帥”，氣虛而行血無(wú)力致血瘀，血瘀則進(jìn)一步阻礙氣機(jī)運(yùn)行，導(dǎo)致津液輸布不暢，形成水飲、痰濁，瘀而化熱，耗傷心陰，導(dǎo)致陰虛，陰損及陽(yáng)，損傷心陽(yáng)。病位涉及心、肺、脾、肝、腎。由于地域性、納入病例以及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的限制，HFpEF的病機(jī)變化有所不同。有研究者認(rèn)為，心衰患者在不同時(shí)期均有乏力、氣短、心悸、畏冷等癥狀，且心氣虛、心陽(yáng)虛的病機(jī)貫穿心衰發(fā)展的全過(guò)程[7]。劉晶和徐浩[8]結(jié)合HFpEF患者心室肌的順應(yīng)性下降、僵硬程度增加以及存在炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)等病理生理特點(diǎn)認(rèn)為，在氣虛血瘀的基礎(chǔ)上，兼有氣滯、血熱，虛中夾滯、瘀而化熱可能是HFpEF的重要病機(jī)特點(diǎn)。還有研究者提出“血-脈-心-神”一體觀論治HFpEF的觀點(diǎn)，血、脈、心、神四者在生理上相互聯(lián)系，病理上交互影響，心的氣陰兩虛為本，痰、飲停聚為標(biāo)，氣虛血瘀兼陰虛為基本病機(jī)，心神共病貫穿始終[9]。與HFrEF患者相比，HFpEF患者射血分?jǐn)?shù)并未降低，且心功能分級(jí)評(píng)估、運(yùn)動(dòng)不耐受、水液潴留等癥狀均較輕，表明HFpEF可能處于疾病發(fā)展的前期或中期，與氣虛、血瘀、水飲等密切相關(guān)[10]。

2.2中醫(yī)證候分析 目前對(duì)于HFpEF的臨床證型并無(wú)明確規(guī)范，醫(yī)家多根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分型。彭菊琴等[11]研究顯示，在HFpEF單證型中較常見(jiàn)的依次為氣虛證、血瘀證、水停證、痰濁證，各證候要素常復(fù)合出現(xiàn)，多見(jiàn)二證相兼，其中又以氣虛兼水停較多見(jiàn)，其次為氣虛兼血瘀、氣虛兼痰濁、血瘀兼水停等。而慢性心衰以三證組合方式常見(jiàn)，亦可出現(xiàn)HFpEF較少見(jiàn)的六證型、七證型[12-13]。彭菊琴等[14]結(jié)合病位證素分析將170例HFpEF患者分為氣虛血瘀證、水濕泛溢證、痰阻心脈證和心腎陽(yáng)虛證，其中心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)的患者以氣虛血瘀證、水濕泛溢證多見(jiàn)，心功能Ⅳ級(jí)的患者以痰阻心脈證、心腎陽(yáng)虛證多見(jiàn)。趙志強(qiáng)等[15]通過(guò)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，HFpEF的主要中醫(yī)證候要素權(quán)重由高至低依次為氣虛>血瘀>陰虛>陽(yáng)虛>痰濁>水飲，且證候要素與地區(qū)分布有關(guān)，氣虛、陰虛、水飲在南方地區(qū)相對(duì)多見(jiàn)，氣滯、濕邪、火(熱)邪在北方地區(qū)相對(duì)多見(jiàn)；進(jìn)一步通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者的陰虛、痰濁、水飲、熱蘊(yùn)、津虧、陽(yáng)亢權(quán)重系數(shù)均高于HFrEF患者，而氣虛、血瘀、氣滯、陽(yáng)虛等權(quán)重系數(shù)均低于HFrEF患者。努力帕爾·再丁等[13]通過(guò)回顧性分析HFpEF患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，HFpEF以肺淤血為主，且理論上應(yīng)以痰濁、血瘀等標(biāo)實(shí)為主，存在不同程度氣虛，但程度并不嚴(yán)重。綜上，與傳統(tǒng)慢性心衰患者相比，HFpEF患者病情較輕，證型多見(jiàn)二證型、三證型，病性證素常見(jiàn)氣虛、血瘀、水停、痰濁、氣滯、陰虛、陽(yáng)虛等；在所有慢性心衰中，虛性證素所占比例要大于實(shí)性證素，而與HFrEF相比，HFpEF患者虛性證素中陰虛較重，氣虛、陽(yáng)虛較輕，實(shí)性證素中痰濁、水飲較突出，血瘀較弱，這可能與HFpEF患者射血分?jǐn)?shù)暫且或接近正常、心臟泵血尚未失代償有關(guān)。

3 中醫(yī)治法方藥分析

在慢性心衰的用藥中出現(xiàn)頻次最高的中藥依次為黃芪、丹參、茯苓、附子、白術(shù)、葶藶子，體現(xiàn)了補(bǔ)氣、活血、利水、養(yǎng)陰、化痰、溫陽(yáng)等相互補(bǔ)充、標(biāo)本兼顧的治法[16]。HFpEF的治法與慢性心衰大致相同，以補(bǔ)氣、活血為主，結(jié)合養(yǎng)陰、溫陽(yáng)、利水、行氣；但在使用的高頻中藥中，丹參的用藥頻次超過(guò)黃芪，然后依次為甘草、茯苓、川芎、麥冬[17]。丹參為常用的活血化瘀類(lèi)藥物，除具有抗凝、調(diào)血脂、改善內(nèi)皮功能障礙等作用外，還有較好的抗炎效果，其含有的9種酚酸類(lèi)化合物均具有較強(qiáng)抗炎活性[18]。HFpEF與HFrEF的中醫(yī)證候分類(lèi)相似，但各證素占比不同，因此用藥的偏重也不同，這也與HFpEF的分子生物學(xué)機(jī)制相符。與HFrEF的病理生理機(jī)制相比，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙、心臟舒張功能降低在HFpEF的發(fā)展中具有更重要的作用[11]。無(wú)論治療何種證型的心衰均包含益氣活血的中藥，表明益氣活血為HFpEF的基本治療原則。HFpEF各證型之間并不是完全獨(dú)立的，在HFpEF的不同發(fā)展階段，其證型也會(huì)隨之變化。

3.1氣虛血瘀型 現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于氣虛血瘀型HFpEF的治療主要秉承益氣活血治療原則，既注重改善心氣虛的根本病機(jī)，亦注重改善血瘀的標(biāo)實(shí)狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣活血經(jīng)典方劑補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)作用于SERCA2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a)和受磷蛋白的信使RNA改善舒張性心衰大鼠左心室舒張功能；補(bǔ)陽(yáng)還五湯還可通過(guò)抑制肌球蛋白重鏈α向肌球蛋白重鏈β轉(zhuǎn)變延緩心肌重構(gòu)、保護(hù)心肌組織[19-20]。雖然氣虛與血瘀同時(shí)存在，但不同個(gè)體、不同病情發(fā)展階段，氣虛與血瘀的程度也不同。辛莉[21]更注重補(bǔ)氣之功，運(yùn)用健心顆粒以益氣溫陽(yáng)為本，配伍活血利濕藥物，不僅可減輕HFpEF患者臨床癥狀、體征，還可降低血漿腦鈉肽水平，同時(shí)對(duì)二尖瓣E峰/二尖瓣A峰、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣?二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯邓俣纫灿幸欢ǜ纳谱饔?。既往研究顯示，健心顆粒對(duì)心室重構(gòu)有一定逆轉(zhuǎn)效果[22]。心主血脈，宗氣貫心脈以助血液在脈內(nèi)的循環(huán)，而宗氣的生成與脾胃運(yùn)化水谷精微的能力直接相關(guān)，因此臨證時(shí)亦常加用補(bǔ)益脾胃的藥物。如陳彤[23]應(yīng)用參芪保心湯聯(lián)合西藥治療氣虛血瘀型HFpEF，該方以補(bǔ)氣為主，在補(bǔ)益心肺之氣基礎(chǔ)上還注重健脾，同時(shí)具有活血、養(yǎng)血、利尿之功，可顯著改善患者運(yùn)動(dòng)耐量、心功能和中醫(yī)癥狀。趙文婷等[24]以炙甘草湯與小建中湯加減組成新建中復(fù)脈湯，在益氣活血、溫陽(yáng)利水的同時(shí)和胃建中，該方可改善HFpEF患者的臨床癥狀及超聲心動(dòng)圖左心室舒張功能參數(shù)，對(duì)舒張性心衰有良好的治療效果。心氣虧虛、蒸騰無(wú)力也會(huì)影響水濕運(yùn)化，因此在臨證組方時(shí)亦常配伍利水、行氣藥，以促進(jìn)整體水液代謝，避免進(jìn)一步影響氣血運(yùn)行。如陳麗萍和葉小漢[25]自擬心康方，在益氣活血的基礎(chǔ)上宣肺平喘、降氣利水，利用該方治療氣虛血瘀型HFpEF可有效改善患者左心室舒張功能、增加患者活動(dòng)耐受量，從而提高患者生活質(zhì)量。

3.2氣陰兩虛型 HFpEF患者多病程日久、心氣虛，無(wú)力行血而化瘀，加之勞心過(guò)度等導(dǎo)致陰血生成不足，損及心陰，使心肌失于濡養(yǎng)，五臟六腑充盈無(wú)力，進(jìn)而導(dǎo)致氣陰兩虛[26]，主要表現(xiàn)為胸悶氣短、動(dòng)則汗出或盜汗，可伴心煩、口干等。針對(duì)氣陰兩虛型HFpEF，治療時(shí)應(yīng)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。潘春梅等[27]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣養(yǎng)陰功效的參麥注射液可通過(guò)影響心肌線粒體鈣離子釋放提高心肌舒張速率、縮短舒張間期，參麥注射液的主要成分人參皂苷可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能失調(diào)，提高心臟舒張期血液充盈能力。邢春玲[28]自擬方芪參益心湯，在益氣養(yǎng)陰的同時(shí)兼顧活血化瘀，該方可顯著改善HFpEF患者的中醫(yī)癥狀和心臟舒張功能、降低血清腦鈉肽和C反應(yīng)蛋白水平。隨著病程的進(jìn)展，陰津越發(fā)虧耗，易煉液成痰，且陰液耗竭而致脈絡(luò)不利，易生瘀血，因此治療時(shí)還應(yīng)兼顧瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物。趙志強(qiáng)等[29]研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)陰舒心方可抑制心肌纖維增生和膠原沉積，減少心肌重構(gòu)，同時(shí)還可減輕炎癥反應(yīng)，改善心肌損傷，應(yīng)用該方治療后HFpEF患者的明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分、舒張?jiān)缙诙獍臧昕谘鞣逯邓俣?二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度均顯著改善。此外，高血壓也是HFpEF的基礎(chǔ)病因之一，長(zhǎng)期血壓過(guò)高可導(dǎo)致心臟主動(dòng)或被動(dòng)舒張功能降低，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血壓病的初發(fā)病機(jī)在于肝腎陰虛導(dǎo)致的肝陽(yáng)上亢，日久耗傷心陰，這與氣陰兩虛型HFpEF的病機(jī)相契合。生脈散可雙向調(diào)節(jié)患者血壓，在調(diào)治心臟本身病變的同時(shí)兼顧控制血壓，臨床治療HFpEF的經(jīng)驗(yàn)方均在生脈散的基礎(chǔ)上加減，以益氣養(yǎng)陰為主治療本虛，化痰活血為輔治療標(biāo)實(shí)[30-31]。陰陽(yáng)互根互用，當(dāng)陰精耗損至陽(yáng)氣化生所需不足時(shí)，陰損及陽(yáng)，終至心陽(yáng)不振。涂明玉[31]應(yīng)用益心生脈顆粒治療HFpEF，方中配以桂枝溫經(jīng)通陽(yáng)，扶心陽(yáng)而防患于未然，益氣養(yǎng)陰兼活血祛瘀、利尿化濕，結(jié)果顯示HFpEF患者的血清N端腦鈉肽前體水平、血漿纖維蛋白原水平以及血壓均顯著降低。

3.3陽(yáng)虛水泛型 陽(yáng)虛水泛一般處于HFpEF后期，氣虛無(wú)力行血，進(jìn)而產(chǎn)生水飲、痰瘀等病理產(chǎn)物，損及心陽(yáng)，陽(yáng)氣無(wú)法溫煦水液，導(dǎo)致水濕溢泛，造成水液潴留等臨床表現(xiàn)。研究顯示，心陽(yáng)虛證患者腦鈉肽水平顯著高于其他證型，提示心陽(yáng)虛較其他心虛證型患者病情更嚴(yán)重[32]。臨床常利用益氣溫陽(yáng)化水法治療陽(yáng)虛水泛型HFpEF，以補(bǔ)氣藥配伍溫陽(yáng)藥、利濕藥改善心功能，減輕水液潴留，標(biāo)本兼治。曹云等[33]應(yīng)用益氣溫陽(yáng)為主的中藥臨證加減治療陽(yáng)虛型HFpEF，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者運(yùn)動(dòng)耐量顯著改善、生活質(zhì)量顯著提高，且較單純應(yīng)用降壓、抗血小板、改善心室重構(gòu)藥物的療效更顯著。益氣溫陽(yáng)輔以活血通絡(luò)，可使氣旺血行，阻斷血瘀阻絡(luò)的中心病理環(huán)節(jié)。衡奇霞[34]研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊在利尿的同時(shí)還不會(huì)破壞電解質(zhì)平衡，可調(diào)節(jié)心室血管，重塑心室，應(yīng)用該方可顯著改善HFpEF患者左心室舒張末期內(nèi)徑與左心室射血分?jǐn)?shù)比值。雖然陽(yáng)虛水泛型HFpEF的寒象更重，但大量應(yīng)用溫?zé)崴幬锟赡艽碳そ桓猩窠?jīng)，導(dǎo)致心臟失代償，因此應(yīng)適當(dāng)配伍滋陰清熱藥物，從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度延長(zhǎng)患者壽命[35]。劉培中等[36]在真武湯溫陽(yáng)利水的基礎(chǔ)上加用紅景天活血化瘀、太子參益氣養(yǎng)陰，溫陽(yáng)而不傷陰，扶正而不留邪，可顯著改善老年HFpEF患者健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)和明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評(píng)分。

3.4其他證型 目前大部分醫(yī)家治療HFpEF均從益氣、活血、養(yǎng)陰、利水等入手，標(biāo)本兼顧，以補(bǔ)虛為主，主要病位在心。也有醫(yī)家更注重“標(biāo)實(shí)”的治療或從其他臟腑論治，臨床亦有療效。如尹嘉等[37]認(rèn)為，HFpEF患者血液痰濁瘀阻脈絡(luò)，應(yīng)以降濁通絡(luò)顆粒補(bǔ)虛泄實(shí)并用、益氣化痰，降濁通絡(luò)顆?？蓧蚋纳艸FpEF患者的心功能及中醫(yī)證候，增加代謝當(dāng)量，延長(zhǎng)患者的運(yùn)動(dòng)完成時(shí)間，同時(shí)改善心肌缺血。袁梓勛[38]指出，老年HFpEF患者因脾胃功能持續(xù)受累而致心臟無(wú)以充養(yǎng)、心氣虧虛，易為心陽(yáng)不足，故在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用具有健脾利濕作用的中藥湯劑可顯著改善患者癥狀和心功能，提高其生活質(zhì)量。由于HFpEF患者常伴有肝腎不足的表現(xiàn)，而肝主疏泄、腎主封藏，肝腎不足則營(yíng)陰虧損，影響心的藏血功能，因此亦可從肝腎著手施治。如吳超[39]運(yùn)用復(fù)方丹郁調(diào)心舒治療HFpEF，該方具有補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、通利心脈等功效，可增加HFpEF患者冠狀動(dòng)脈血流量、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、降低患者心肌耗氧量。

4 小 結(jié)

HFpEF復(fù)雜的病理生理機(jī)制、高度的異質(zhì)性給疾病的治療帶來(lái)很大挑戰(zhàn)。在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥辨證施治可有效改善患者臨床癥狀與心臟功能，提高生活質(zhì)量，同時(shí)還可在一定程度上延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展。但目前的造模手段尚無(wú)法還原HFpEF復(fù)雜的病理生理機(jī)制，且缺乏理想的HFpEF動(dòng)物模型，限制了中醫(yī)藥治療HFpEF的基礎(chǔ)研究。目前的中醫(yī)藥臨床研究多為單中心、小規(guī)模試驗(yàn)，缺乏遠(yuǎn)期療效觀察指標(biāo)，且中醫(yī)證候多為定性指標(biāo)，缺少定量分析。因此，未來(lái)應(yīng)展開(kāi)多中心、大樣本的研究，并結(jié)合循證醫(yī)學(xué)，形成綜合規(guī)范的臨床中醫(yī)評(píng)價(jià)診療體系，為HFpEF的治療提供幫助。