趙亞蘋(píng)，王寒敏，張危，趙睿，熊蓉，陳衛(wèi)文

(曲靖市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，云南 曲靖 655000)

糖尿病患病率日趨增長(zhǎng)，據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成年人糖尿病的標(biāo)化患病率為12.8%，約為1.3億[1]。糖尿病所致的疾病負(fù)擔(dān)日益加重，糖尿病慢性并發(fā)癥將顯著增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全清楚，但異常的血管再生、氧化和高滲應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生以及炎癥通路的激活被認(rèn)為在糖尿病慢性并發(fā)癥中起關(guān)鍵作用[2]。目前針對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的治療手段有限，且并非對(duì)每例患者均有效，因此積極尋找更多的治療途徑或方法是糖尿病慢性并發(fā)癥研究的主要目的之一。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)α屬于核激素受體超家族成員，主要在肝臟、心臟、肌肉、腎臟、棕色脂肪組織和血管壁細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)等高度活躍的代謝器官、組織及細(xì)胞中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，PPARα除了調(diào)節(jié)脂代謝外，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、調(diào)控細(xì)胞凋亡等作用，并展現(xiàn)出減緩糖尿病慢性并發(fā)癥的治療潛力[3-9]?，F(xiàn)就PPARα對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PPARα的概述

1.1PPARα的結(jié)構(gòu) PPARα位于人的第22號(hào)和小鼠的第15號(hào)染色體上，編碼468個(gè)基因，其編碼的基因在人和小鼠間具有91%的同源性[10]。其具有N端的DNA結(jié)合域和C端的配體結(jié)合域，整體結(jié)構(gòu)高度保守，由A～F 6個(gè)功能域組成。N端由A/B結(jié)構(gòu)區(qū)形成，含負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄激活的活化功能區(qū)(activation-function,AF)1，可提供獨(dú)立于配體結(jié)合的激活功能。AF1之后是結(jié)構(gòu)域C，包含2個(gè)參與DNA識(shí)別和蛋白質(zhì)相互作用的鋅指基序。最后，一個(gè)靈活的鉸鏈結(jié)構(gòu)域(結(jié)構(gòu)域D)被C端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、結(jié)構(gòu)域E/F所取代，該區(qū)域不僅包含配體結(jié)合囊，還包含二聚化的重要區(qū)域以及AF2。當(dāng)配體結(jié)合后，AF2的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，聚集具有轉(zhuǎn)錄激活作用的共激活蛋白，激活PPAR。隨后，PPAR蛋白與另一種核受體類(lèi)視黃醇X受體α形成異二聚體復(fù)合物，該過(guò)程通常發(fā)生在PPAR反應(yīng)元件區(qū)域，該區(qū)域包含保守的DNA序列AGGTCANAGGTCA。不與配體結(jié)合的異二聚體通過(guò)與共阻遏物復(fù)合物(如核受體共阻遏物、類(lèi)視黃醇和甲狀腺激素受體的沉默介體)結(jié)合發(fā)揮阻遏轉(zhuǎn)錄作用。而與配體結(jié)合介導(dǎo)包含p300、環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白或類(lèi)固醇受體輔激活物1的共激活復(fù)合物募集到異二聚體，導(dǎo)致其靶基因的轉(zhuǎn)錄激活[11]。見(jiàn)圖1。

1.2PPARα的配體 PPARα的配體包括內(nèi)源性配體和合成配體。其中內(nèi)源性配體是識(shí)別PPARα生物學(xué)行為的關(guān)鍵，主要包括各種脂肪酸和脂肪酸衍生物、烯酸類(lèi)、磷酯類(lèi)、多酚類(lèi)、前列腺素等。合成配體以貝特類(lèi)藥物較為常見(jiàn)，如非諾貝特、苯扎貝特。而近年具有更高PPARα選擇性和結(jié)合力的合成

注：Co-activator為共激活因子，CBP為環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，SRC為類(lèi)固醇激素受體輔激活因子，Agonist為誘導(dǎo)劑，PPAR為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體，Co-repressor為協(xié)阻抑物，SMRT為類(lèi)視黃醇和甲狀腺激素受體的沉默介體，NCoR為核受體共阻遏物，Antagonist為拮抗劑，LBD為配體結(jié)合域，AF為活化功能區(qū)，DBD為DNA結(jié)合域，RXRα為類(lèi)視黃醇X受體α，PPRE為過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件

配體Pemafibrate(K-877)成為最新的研究熱點(diǎn)。一方面，學(xué)者正積極探索Pemafibrate的安全性和有效性[12-13]；另一方面，將試圖通過(guò)Pemafibrate進(jìn)一步分析PPARα對(duì)機(jī)體代謝、氧化應(yīng)激、炎癥等作用的具體調(diào)控機(jī)制[5-6,14-16]。此外，貝特類(lèi)藥物主要經(jīng)腎臟代謝，所以限制了其在腎功能不全患者中的應(yīng)用。新合成的Pemafibrate經(jīng)肝臟代謝，其對(duì)腎功能不全患者是否會(huì)帶來(lái)新的心血管等方面的獲益也成為當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn)[17]?？傊?，期待Pemafibrate能在未來(lái)的PPARα領(lǐng)域，如調(diào)脂、改善糖尿病并發(fā)癥等發(fā)揮更好的效益風(fēng)險(xiǎn)比。

2 PPARα與糖尿病慢性并發(fā)癥

2.1PPARα與糖尿病微血管病變 內(nèi)皮功能障礙是糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)病的關(guān)鍵步驟，主要特征是內(nèi)皮依賴(lài)性的血管收縮和舒張功能的失衡[2]。PPARα可以調(diào)節(jié)這一失衡狀態(tài)。Xu等[18]通過(guò)研究腸系膜動(dòng)脈、腎小球入球小動(dòng)脈等微血管動(dòng)脈，發(fā)現(xiàn)PPARα可能通過(guò)PPARα/肝激酶B1/AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)通路增加一氧化氮的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血管的舒張功能，還可通過(guò)核因子κB/環(huán)加氧酶2通路減少血管收縮劑前列腺素，調(diào)節(jié)血管收縮功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是導(dǎo)致糖尿病內(nèi)皮功能障礙的重要原因[19-20]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與合成、折疊、修飾、降解和分泌細(xì)胞中1/3以上的蛋白質(zhì)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的分泌超過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的折疊能力，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)堆積，即為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。PPARα已被用于通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)治療糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，PPARα可通過(guò)PPARα/沉默信息調(diào)節(jié)因子1/AMPK/eNOS通路抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，使糖尿病大鼠及高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮功能障礙正?；痆8]。此外，PPARα可能還參與調(diào)節(jié)血管再生損傷。PPARα的合成配體Pemafibrate可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)和縮短細(xì)胞周期來(lái)減少糖尿病小鼠血管損傷后的新生內(nèi)膜形成及血管平滑肌細(xì)胞的增殖，這可能成為減少糖尿病心血管并發(fā)癥冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的潛在治療途徑[16]。

2.2PPARα與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR) DR是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，也是致盲的主要原因。目前治療DR的常用方法有抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療和激光光凝治療，但這些治療并非對(duì)所有患者都有效，而且還伴隨顯著的不良反應(yīng)。Keech等[22]研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特單一療法可將DR的激光治療需求顯著減少，這引起人們對(duì)PPARα與DR相關(guān)關(guān)系的探索。研究證實(shí)，內(nèi)源性PPARα對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元的維持和成活必不可少，PPARα-/-小鼠在8周齡時(shí)首次發(fā)生視網(wǎng)膜變性，結(jié)合細(xì)胞外通量分析，發(fā)現(xiàn)PPARα介導(dǎo)了視網(wǎng)膜的脂肪能量代謝，且消融PPARα最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜生物能量缺乏和神經(jīng)元變性[23]。Pearsall等[24]發(fā)現(xiàn)，PPARα可通過(guò)改善線粒體功能障礙，減少線粒體活性氧的產(chǎn)生，改善1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變。另有研究發(fā)現(xiàn)，PPARα對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)皮祖細(xì)胞也有作用，包括內(nèi)皮集落形成細(xì)胞、循環(huán)血管形成細(xì)胞，PPARα是視網(wǎng)膜內(nèi)皮祖細(xì)胞的細(xì)胞代謝和細(xì)胞凋亡的監(jiān)管系統(tǒng)[25]。DR的病理特點(diǎn)是血管通透性增加和進(jìn)行性血管閉塞。研究者通過(guò)對(duì)選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑Pemafibrate處理的血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)和PPARα結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行全基因組分析，確定了PPARα的221個(gè)靶基因，發(fā)現(xiàn)PPARα通過(guò)與啟動(dòng)子結(jié)合直接調(diào)節(jié)血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，抑制糖尿病視網(wǎng)膜的炎癥和血管通透性反應(yīng)[7]。然而，有研究質(zhì)疑非諾貝特對(duì)DR的保護(hù)作用不依賴(lài)于視網(wǎng)膜或米勒膠質(zhì)細(xì)胞的PPARα上調(diào)，而主要通過(guò)肝臟組織[26]。PPARα對(duì)DR的視神經(jīng)保護(hù)作用是肯定的，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。此外，一些微RNA(microRNA，miRNA/miR)，如miR-378a、miR-21、miR-409-5p[27-29]，也可通過(guò)PPARα通路調(diào)控糖尿病代謝炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡、血管生成等，未來(lái)也能成為治療DR及其他糖尿病并發(fā)癥的一種選擇。

2.3PPARα與DN DN是終末期腎病的主要病因。單純控制危險(xiǎn)因素不足以預(yù)防DN的進(jìn)展，因此尋找新的治療方法至關(guān)重要。研究表明，PPARα與DN有關(guān)，激活PPARα可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥、抑制細(xì)胞凋亡、抗纖維化等途徑改善DN患者的腎臟損害[3,30-33]。Yaribeygi等[31]研究發(fā)現(xiàn)，PPARα可顯著提高DN大鼠體內(nèi)抗氧化酶(如過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4)的活性和表達(dá)，減少丙二醛生成，抑制細(xì)胞凋亡基因(如p53)及炎癥細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-18)，通過(guò)抗氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，顯著改善DN大鼠的腎功能。而Maki等[33]進(jìn)一步證實(shí)，PPARα抑制腎臟氧化應(yīng)激和脂肪含量改善腎功可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟AMPK/乙酰輔酶A羧化酶通路，加速脂肪酸β氧化和抑制脂肪酸合成，從而抑制二酰甘油/蛋白激酶C/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶通路，以及改善血脂和血糖控制等全身性作用介導(dǎo)。PPARα還具有顯著抗DN腎臟纖維化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PPARα的抗氧化活性可破壞Wnt配體受體復(fù)合物中的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6的穩(wěn)定性，阻斷經(jīng)典Wnt通路，改善DN腎臟的纖維化[3]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腎臟的纖維化和炎癥反應(yīng)與淋巴管增生有關(guān)，脂肪毒性可加速淋巴管增殖，而PPARα可通過(guò)AMPK/乙酰輔酶A羧化酶通路改善腎臟的脂肪毒性，減少淋巴管的增生，減輕腎臟纖維化[30]。此外，一些藥物或生物因子，如新型的脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑AdipoRon，新型PPARα/δ激動(dòng)劑GFT505、中草藥鳶尾苷、膜聯(lián)蛋白A1等亦可通過(guò)PPARα通路減輕 DN的腎臟損害[34-37]，這可能成為DN的一種治療方式。

2.4PPARα與糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM) DCM被定義為糖尿病患者中獨(dú)立于高血壓、冠心病或其他潛在的先天性心臟病而發(fā)生的一種獨(dú)特的心室結(jié)構(gòu)和功能異常，其在糖尿病患者臨床前和臨床階段的患病率為30%～60%[38]。DCM的臨床特點(diǎn)是心肌肥大和舒張功能不全，導(dǎo)致心力衰竭，特別是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。盡管DCM涉及多種機(jī)制，但心臟代謝紊亂在其發(fā)生和發(fā)展中起著核心作用已被廣泛接受[39-41]。生理上，脂肪酸供應(yīng)了心臟約70%的能量，而剩余的能量來(lái)源主要依賴(lài)于葡萄糖。然而，胰島素抵抗和高脂血癥導(dǎo)致葡萄糖的利用顯著降低，因此心肌細(xì)胞幾乎完全依賴(lài)于脂肪酸來(lái)源的能量[42]。這種底物轉(zhuǎn)換伴隨著更高的氧消耗速率和受損的氧化磷酸化，從而導(dǎo)致活性氧的過(guò)量產(chǎn)生。同時(shí)，多余的脂肪酸被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中性脂質(zhì)池或轉(zhuǎn)化為有毒中間體[43]。線粒體和其他細(xì)胞成分的后續(xù)損傷被確定為心肌細(xì)胞凋亡、死亡和隨之而來(lái)的收縮功能障礙的主要觸發(fā)因素[44]。DCM的代謝異常涉及多種機(jī)制，其中PPAR通路被認(rèn)為是一個(gè)重要的機(jī)制[39]。研究證實(shí)，PPARα過(guò)表達(dá)的小鼠可表現(xiàn)出與DCM相似的心臟代謝表型[45]。而敲除/沉默PPARα可緩解DCM小鼠的心肌損傷和氧化應(yīng)激[46]。因此，調(diào)節(jié)心臟PPARα以防止代謝改變可能是治療DCM的一種潛在治療策略。目前熟知的相關(guān)信號(hào)通路包括：①PPARγ輔刺激因子(PPARγ-coactivator，PGC)1β/PPARα通路，PGC是調(diào)節(jié)脂肪氧化、線粒體功能的主要調(diào)節(jié)器，包括PGC-1α和PGC-1β，兩者具有顯著的序列同源性，通過(guò)PGC-1β調(diào)節(jié)PPARα活性有望成為減輕DCM線粒體功能障礙的有效途徑[44,47]。②PPARα/脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36通路是心臟脂肪酸代謝的主要途徑，脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36負(fù)責(zé)超過(guò)60%的心臟脂肪酸攝取，抑制該通路的異常激活可防止心肌脂質(zhì)積聚。研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1保護(hù)DCM心臟功能減輕心臟脂毒性，可能通過(guò)激活蛋白激酶A抑制Rho相關(guān)蛋白激酶通路，進(jìn)而抑制PPARα/脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36通路的異常激活實(shí)現(xiàn)[48]。③其他包括抑制PPARα下游靶點(diǎn)如沉默信息調(diào)節(jié)因子3等改善DCM的心功能[49]。Pemafibrate、二甲雙胍和胰高血糖素-1激動(dòng)劑等是與PPARα相關(guān)的藥物，均具有改善DCM的潛力[44]。

2.5PPARα與糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，包括糖尿病中樞神經(jīng)病變和糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)，以后者為多見(jiàn)。近年來(lái)，DN領(lǐng)域的研究主要集中在與神經(jīng)元代謝和氧化還原狀態(tài)有關(guān)的途徑。PPARα作為代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在促進(jìn)DN的神經(jīng)修復(fù)、改善神經(jīng)微循環(huán)的缺血方面也具有一定的作用[50-54]，未來(lái)可能成為治療DN的潛在途徑。

PPARα對(duì)糖尿病中樞神經(jīng)病變和DPN均有作用。糖尿病中樞神經(jīng)病變主要包括缺血性腦卒中、腦老化加速和老年性癡呆等。研究發(fā)現(xiàn)，PPARα-/-小鼠的腦梗死面積更大，神經(jīng)受損更嚴(yán)重[55]。PPARα對(duì)缺血性腦卒中有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[54，56]。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)PPARα通路不僅對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用，對(duì)腦內(nèi)皮通透性、神經(jīng)化學(xué)和組織病理也具有一定的改善作用。Gou等[52]的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ?qū)δX內(nèi)皮通透性的作用總是伴隨著PPARα的磷酸化，上調(diào) PPARα可改善DN患者腦內(nèi)皮通透性。研究者通過(guò)構(gòu)建淀粉樣變性的糖尿病小鼠模型，觀察21 d后，發(fā)現(xiàn)小鼠的認(rèn)知功能和記憶均出現(xiàn)障礙，小鼠海馬區(qū)α/β分泌素水平顯著增加，而Wnt/β聯(lián)蛋白與PPARα和PPARβ均顯著下降，采用非諾貝特聯(lián)合吡格列酮治療后，小鼠的神經(jīng)化學(xué)和組織病理學(xué)均出現(xiàn)改善，認(rèn)知能力和記憶也顯著提高[50]，提示PPARα通路可能成為糖尿病性阿爾茨海默病的潛在治療措施。

DNP主要包括遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病變、局灶性單神經(jīng)病變、非對(duì)稱(chēng)性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變和多發(fā)神經(jīng)根病變(糖尿病性肌萎縮)。PPARα可減少DPN小鼠的機(jī)械、熱痛覺(jué)過(guò)敏和運(yùn)動(dòng)改變，并減輕神經(jīng)內(nèi)皮損傷，改善神經(jīng)微循環(huán)。Impellizzeri等[53]研究發(fā)現(xiàn)，PPARα的天然配體棕櫚酰乙醇酰胺的微粉末能抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞(IBA-1)、p38促分裂原活化的蛋白激酶和核因子κB炎癥通路，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)損傷，并通過(guò)抗氧化和亞硝化應(yīng)激，減少細(xì)胞因子釋放，減少血管生成和細(xì)胞凋亡等作用，改善DPN小鼠的機(jī)械、熱痛覺(jué)過(guò)敏和運(yùn)動(dòng)改變。另外，研究者發(fā)現(xiàn)非諾貝特可以獨(dú)立于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用，通過(guò)激活PPARα-AMPK-PGC-1α-eNOS-一氧化氮信號(hào)通路，減少DPN脂毒性、炎癥、活性氧的產(chǎn)生、內(nèi)皮功能障礙和血管生成，改善糖尿病小鼠神經(jīng)損傷，體外內(nèi)皮細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞的損傷[51]。

2.6PPARα與糖尿病足 糖尿病足是糖尿病最嚴(yán)重和治療費(fèi)用最高的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病非外傷性截肢的最主要原因。糖尿病足的危險(xiǎn)因素主要包括DPN，周?chē)鷦?dòng)脈病變(如硬化、鈣化、狹窄)，微血管病變和微循環(huán)障礙，截肢病史，足底壓力異常等，其中DPN對(duì)糖尿病足的發(fā)生起重要作用[57]。PPARα對(duì)DPN的作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)展上述已提及，然而，PPARα還可通過(guò)減輕血管再生損傷來(lái)預(yù)防和保護(hù)糖尿病足。PPARα配體非諾貝特可通過(guò)降低糖尿病小鼠內(nèi)皮前體細(xì)胞中硫氧還蛋白互作蛋白、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3和胱天蛋白酶1的表達(dá)，減輕糖尿病微血管缺血再生的損傷，還可增加血管密度，改善內(nèi)皮前體細(xì)胞功能，加速糖尿病足傷口愈合[58-59]。

3 小 結(jié)

PPARα與糖尿病微血管病變的分子機(jī)制相關(guān)，可顯著改善糖尿病的慢性并發(fā)癥。目前，正嘗試探索PPARα在影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、基因轉(zhuǎn)錄與翻譯時(shí)發(fā)揮保護(hù)糖尿病微血管、視神經(jīng)、腎臟、心肌細(xì)胞、神經(jīng)纖維等方面的具體調(diào)控機(jī)制，并試圖通過(guò)PPARα通路探索一些新型藥物、miRNA和生物因子等對(duì)糖尿病微血管病變的作用機(jī)制，為改善糖尿病慢性并發(fā)癥提供新思路。然而，大多研究?jī)H局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，未運(yùn)用于臨床。在未來(lái)能否實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)成果的成功轉(zhuǎn)化，探討安全性、有效性，使PPARα最大限度地發(fā)揮對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的改善作用仍是糖尿病慢性并發(fā)癥研究亟須解決的問(wèn)題。