盧杉杉，韓璐（.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院藥劑科，合肥 23000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 2000）

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種常染色體遺傳病，其主要表現(xiàn)為血清低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和總膽固醇（total cholesterol，TC）水平的異常升高，外周組織多發(fā)性黃色瘤以及早發(fā)心血管疾病。其主要發(fā)病機(jī)制為低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）、載脂蛋白B（apoli-poprotein B，ApoB）、枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶 9（proproteinconvertase subtilisin/kexin type9，PCSK9）等基因突變[1]。對(duì)于FH 的治療，首選高劑量他汀類藥物（以下簡稱他?。2]，他汀作為降脂治療的基石和首選藥物，除了具有降低LDL-C 作用外，還兼有穩(wěn)定斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮功能和抑制血小板聚集等多種作用[1]，能夠改善FH 患者預(yù)后，然而肌痛、痙攣、肌酸激酶升高等他汀相關(guān)肌肉癥狀（statin associated muscle symptoms，SAMS）導(dǎo)致的他汀不耐受，極大地降低了患者的用藥依從性。在既往研究中，SAMS 發(fā)生率約為10%到29%[3]，SAMS 本身不是停用他汀的強(qiáng)制性原因，卻是停用他汀的主要原因，因此探討SAMS 的發(fā)生機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略具有重要意義。筆者介紹了臨床藥師參與的1 例他汀不耐受的FH 患者的降脂治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并結(jié)合最新文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討他汀不耐受的FH 的降脂策略。

1 臨床資料

患者，男，65 歲，因“間斷性胸悶胸痛20年，反復(fù)胸悶胸痛加重3 個(gè)月”于2021年4月13日收入上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科?；颊哂?003年因急性心肌梗死于上海市中山醫(yī)院行冠脈搭橋術(shù)。2007年因胸悶入院，出院后給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd、阿司匹林100 mg，qd、比索洛爾5 mg，qd 等治療藥物，中途因肌痛將瑞舒伐他汀片劑量減為5 mg，qd，仍有肌痛發(fā)生，后更換為阿托伐他汀鈣20 mg，qd，仍因肌痛間斷服用。2020年12月28日因不穩(wěn)定心絞痛入院，冠脈造影示橋血管暢通，出院后給予阿司匹林100 mg，qd、替格瑞洛90 mg，bid、比索洛爾5 mg，qd、阿托伐他汀鈣片20 mg，qd、依折麥布10 mg，qd 等治療藥物，患者出院后因肌痛自行停用阿托伐他汀鈣片和依折麥布，醫(yī)師于2021年1月4日開具阿利西尤單抗75 mg，q2w 降脂治療。2021年2月18日因胸悶胸痛入院，入院后行冠脈造影并于右冠閉塞段行藥物球囊擴(kuò)張術(shù)。出院后給予阿司匹林100 mg，qd、氯吡格雷75 mg，qd、比索洛爾5 mg，qd、阿利西尤單抗75 mg，q2w 等治療藥物。既往有高血壓和高脂血癥40 余年。父母非近親結(jié)婚，一級(jí)親屬均有高脂血癥，患者的三個(gè)哥哥及父母均為早發(fā)冠心病并在60 ～70 歲死于冠心病。入院查體：體溫36.3℃，血壓 122/74 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），心率66 次·min－1，律齊，未聞及病理性雜音。入院診斷：冠心病，冠脈搭橋術(shù)后，陳舊性心肌梗死，原發(fā)性高血壓Ⅲ級(jí)（極高危組），F(xiàn)H。

2 主要治療經(jīng)過

患者2021年4月13日入院后給予阿司匹林100 mg，qd、替格瑞洛90 mg，bid、比索洛爾5 mg，qd 等對(duì)癥治療，完善相關(guān)檢查后冠脈造影示右冠近段90%狹窄，中遠(yuǎn)段兩處85%狹窄，左室后支近段80%狹窄，分支95%狹窄，橋血管通暢。于右冠近段植入Firebird 支架1 枚，右冠中遠(yuǎn)段兩處病變處以藥物球囊擴(kuò)張。術(shù)后第二日皮下注射阿利西尤單抗75 mg，并加用依折麥布10 mg，qd。后患者胸悶胸痛癥狀好轉(zhuǎn)，于2021年4月17日出院。2021年4月30日患者入院隨訪，加用普伐他汀40 mg，qn，截至2021年7月5日，藥師多次對(duì)該患者進(jìn)行微信隨訪，對(duì)其不良反應(yīng)及檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，患者近3年多血脂、肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平及用藥方案見表1。

表1 患者近3年多血脂、CK 水平及用藥情況Tab 1 Medication status，blood lipid and creatine kinase levels in recent 3 years

3 討論

3.1 FH 診斷與藥物治療

中國專家共識(shí)[4]建議成人符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為FH：① 未接受調(diào)脂藥物治療的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol·L－1；② 有皮膚/腱黃色瘤或＜45 歲的存在脂性角膜弓的患者；③ 一級(jí)親屬中有FH 或早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD），特別是冠心病患者，從患者既往病史與家族史判斷該患者符合第1 條與第3條確診標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為FH。FH 患者是ASCVD高危人群，血脂水平達(dá)到指南推薦靶目標(biāo)尤為重要，對(duì)于FH 合并ASCVD 患者，指南推薦降脂目標(biāo)為LDL-C ＜1.4 mmol·L－1且較基線降低≥50%[2]，首選高強(qiáng)度他汀，可降低LDL-C 水平≥50%，他汀通過加強(qiáng)膽固醇內(nèi)源性代謝來降低血脂水平，可改善FH 患者的長期預(yù)后。但中國人對(duì)他汀敏感性高，耐受性差。研究表明同等中強(qiáng)度他汀劑量下，中國患者肝酶升高（＞3×ULN）和肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均超過歐洲患者的10倍[5]，此外他汀劑量翻倍只能增加LDL-C 6%的降幅，但會(huì)帶來更多的不良反應(yīng)[6]，因而我國對(duì)于血脂水平較高的患者，推薦中等強(qiáng)度他汀聯(lián)用非他汀藥物。非他汀藥物首選膽固醇吸收抑制劑依折麥布，其通過與腸黏膜上的Niemann-Pick C1 like1（NPC1L1）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特異性結(jié)合而抑制腸道吸收膽固醇，加強(qiáng)膽固醇外源性代謝進(jìn)而降低血脂水平[2]，可降低LDL-C 約15%～20%[7]。若經(jīng)過上述治療LDL-C 仍未達(dá)標(biāo)，可聯(lián)用PCSK9 抑制劑，其通過特異性結(jié)合 PCSK9，阻斷PCSK9與 LDLR 結(jié)合，從而清除 LDL-C，可將血清LDL-C 水平至少降低 45%～60%[8]，且不引起肝酶異常、肌痛等不良反應(yīng)[9]。臨床上常用的有依洛尤單抗、阿利西尤單抗，在急性冠脈綜合征患者中，阿利西尤單抗的循證證據(jù)更強(qiáng)[10]。

3.2 SAMS 可能的發(fā)病機(jī)制

目前SAMS 的發(fā)病機(jī)制尚無定論，研究較多的有以下幾種，① 線粒體功能障礙：他汀可減少輔酶Q10 生成，從而損害肌肉線粒體活性，導(dǎo)致骨骼肌功能障礙或損傷[11]；② 維生素D缺乏：他汀可減少維生素D 的生成[12]，有研究表明維生素D 缺乏是SAMS 的易感因素[3]；③ CYP酶系：他汀主要通過CYP 酶代謝，CYP 位點(diǎn)基因多態(tài)性以及與CYP 酶抑制劑聯(lián)用都會(huì)影響經(jīng)CYP 酶代謝他汀的生物利用度，從而影響SAMS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]，且體內(nèi)低維生素D 水平可能會(huì)降低CYP 酶活性，增加SAMS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]；④基因多態(tài)性：他汀在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)通過被動(dòng)擴(kuò)散或由內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABC 和SLC 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性會(huì)影響SAMS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]，此外SLCO1B1 521T ＞C位點(diǎn)基因具有很高的遺傳變異性，會(huì)升高體循環(huán)中的他汀濃度，可能增加SAMS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。

此患者最初使用經(jīng)CYP 酶代謝的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，后改為不經(jīng)CYP 酶代謝的普伐他汀，仍有輕微肌痛現(xiàn)象，且患者未合并使用CYP 酶抑制劑，考慮SAMS 不是藥物相互作用或CYP 酶系基因多態(tài)性所致；因未檢測維生素D 水平、ABCG2和SLCO1B1基因多態(tài)性，因而無法明確SAMS 發(fā)病原因。但有研究表明在高膽固醇血癥條件下促炎細(xì)胞因子的釋放和基質(zhì)降解蛋白的上調(diào)導(dǎo)致肌腱剛度和彈性模量增加，使FH 患者更容易發(fā)生肌腱損傷和愈合受損[16]。

3.3 SAMS 的應(yīng)對(duì)措施及用藥分析

此患者曾服用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀，小劑量間斷用藥仍有肌痛發(fā)生，停藥可緩解，不良反應(yīng)可逆，符合我國對(duì)他汀不耐受定義[6]。他汀不耐受人群中，SAMS 發(fā)生率最高，也是停用他汀最主要的原因，有學(xué)者建議補(bǔ)充輔酶Q10 和維生素D 預(yù)防SAMS，提高他汀耐受性。研究表明88%～95%既往他汀不耐受的患者，補(bǔ)足血清維生素D 后，能夠重啟他汀治療[3]。薈萃分析同樣表明，補(bǔ)充輔酶Q10 能夠改善他汀相關(guān)的肌肉癥狀[17]，但也有研究和上述結(jié)果不符，目前爭議較大，歐洲專家共識(shí)不建議常規(guī)補(bǔ)充輔酶Q10 和維生素D[7]，最終未進(jìn)行相關(guān)藥物補(bǔ)充。

對(duì)于他汀不耐受人群，指南推薦給予非他汀藥物治療，患者基礎(chǔ)LDL-C 水平不詳，未規(guī)律用藥期間LDL-C 最高達(dá)6.12 mmol·L－1，在此基礎(chǔ)上患者LDL-C 至少再降低77%才可達(dá)到＜1.4 mmol·L－1的靶目標(biāo)，研究顯示高強(qiáng)度他?。玃CSK9 抑制劑聯(lián)用可降低LDL-C 幅度約75%[2]，依折麥布對(duì)LDL-C 降低幅度遠(yuǎn)低于高強(qiáng)度他汀，阿利西尤單抗75 mg，q2w ＋依折麥布10 mg，qd 的二聯(lián)降脂方案無法達(dá)到指南推薦靶目標(biāo)，藥師建議將阿利西尤單抗劑量改為150 mg，q2w 進(jìn)一步降低LDL-C 水平，四項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿利西尤單抗劑量增加與PCSK9 和LDL-C 的進(jìn)一步降低有關(guān)[18]，但患者經(jīng)濟(jì)上無法承受此方案。考慮患者雖肌痛但CK水平正常，藥師建議加強(qiáng)用藥監(jiān)測，重啟他汀治療。由于患者之前間斷服用阿托伐他汀與瑞舒伐他汀，也曾劑量減半使用，仍有肌痛發(fā)生，藥師建議更換他汀種類。一項(xiàng)納入7294 例高脂血癥患者的橫斷面研究顯示，4 類高劑量他汀SAMS發(fā)生率結(jié)果為：辛伐他汀＞阿托伐他?。酒辗ニ。痉ニ19]，另一項(xiàng)回顧性研究也比較了普伐他汀40 mg，qn 和氟伐他汀80 mg，qn 治療他汀不耐受患者的效果，結(jié)果普伐他汀和氟伐他汀使用者的不耐受復(fù)發(fā)率分別為10.4%和18.2%（P＝0.04）[20]，所以更換為SAMS 發(fā)生率低、耐受性好的普伐他汀可能是替代方案之一。普伐他汀為中等強(qiáng)度水溶性他汀，不經(jīng)CYP 酶代謝，藥物相互作用少，且包括肌病在內(nèi)的不良反應(yīng)較為少見，在心血管疾病的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防中有較多的循證證據(jù)[21]，有文獻(xiàn)報(bào)道中等強(qiáng)度他?。勒埯湶迹⒗饔葐慰谷?lián)用藥方案可降低LDL-C 約80%[22]。最終患者聽從藥師建議，采用普伐他汀40 mg，qn ＋依折麥布10 mg，qd ＋阿利西尤單抗75 mg，q2w 治療方案，用藥1 個(gè)月后，LDL-C 降為1.27 mmol·L－1，達(dá)到指南推薦水平，且不良反應(yīng)輕微，偶有肌痛，但可耐受。

3.4 降脂藥物用藥監(jiān)護(hù)

用藥過程中臨床藥師告知患者阿利西尤單抗常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、流感樣反應(yīng)及注射部位局部疼痛等，一般可自行恢復(fù)。此外阿利西尤單抗也有淀粉酶、脂肪酶升高以及急性胰腺炎的報(bào)道，可能是對(duì)胰腺三角洲細(xì)胞的 PCSK9的直接毒性效應(yīng)導(dǎo)致[23]。此外有研究表明PCSK9突變者有潛在增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，主要與較低的LDL-C 和PCSK9基因突變功能喪失有關(guān)[24]，而PCSK9基因突變是FH 主要發(fā)病機(jī)制之一。依折麥布的常見不良反應(yīng)有胃腸不適、肌痛，也有肝酶升高的報(bào)道，引起肝酶升高或肌病相關(guān)的病例大多是合并使用他汀或貝特類藥物。普伐他汀不良反應(yīng)有皮疹、胃腸不適、肝酶升高和肌病等。有研究發(fā)現(xiàn)他汀有增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，且不因藥物種類差異而改變[25]。上述三聯(lián)降脂治療期間應(yīng)叮囑患者按時(shí)服藥、低脂飲食、適度運(yùn)動(dòng)，定期監(jiān)測肝功能、CK、血糖和血脂水平，此外患者應(yīng)加強(qiáng)肌痛相關(guān)監(jiān)護(hù)，發(fā)生肌痛后，首先排除是否其他原因所致，并告知患者若肌痛加重或持續(xù)不緩解，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

4 小結(jié)

綜上所述，由于FH 患者基礎(chǔ)血脂水平較高，單藥治療常難以達(dá)標(biāo)，需要不同作用機(jī)制的降脂藥物聯(lián)合用藥。他汀作為降脂治療的基石，但患者對(duì)其不良反應(yīng)的擔(dān)憂和認(rèn)知不足常會(huì)導(dǎo)致用藥依從性降低。臨床藥師參與制訂用藥方案，并通過監(jiān)護(hù)、教育、隨訪提高患者對(duì)藥物治療重要性及不良反應(yīng)的認(rèn)知，提高了患者用藥依從性。短期看普伐他汀40 mg，qn ＋依折麥布10 mg，qd ＋阿利西尤單抗75 mg，q2w 三聯(lián)降脂方案安全有效，取得了較好的效果。后期藥師會(huì)繼續(xù)隨訪，觀察患者降脂治療的長期療效與安全性。