范小飛，顧融融，殷曉芹（南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南通 226001）

1 病例介紹

患者，女性，42 歲，因“乏力伴膚目黃染20 余日”于本院就診。該患者2020年12月初因“子宮內(nèi)膜炎”遵醫(yī)囑口服地屈孕酮片10 mg qd（Abbott Biologicals B.V.荷蘭，批號：363390，10 mg/片），每月服用21 d 左右（經(jīng)期停服），未服用其他藥物或保健品。2021年2月13日，患者出現(xiàn)疲勞、乏力、食欲減退、厭油等癥狀，期間曾有嘔吐一次。2月23日體檢時肝功能四項提示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）753 U·L－1↑，總膽紅素（TBil）54.4 μmol·L－1↑，堿性磷酸酶（ALP）250 U·L－1↑，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）291 U·L－1↑。2月25日查肝功能提示：ALT 718 U·L－1↑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）520 U·L－1↑，TBil 64.8 μmol·L－1↑，直接膽紅素（DBil）34.5 μmol·L－1↑，ALP 218 U·L－1↑，GGT 262 U·L－1↑；肝炎系列檢查結(jié)果提示：甲肝抗體IgM 0.10，其余為陰性；自身免疫肝病抗體譜檢測均為陰性；磁共振胰膽管成像提示：肝臟包膜光整，肝實質(zhì)信號均勻，增強后未見明顯異常強化；膽囊壁增厚，增強后有強化；肝內(nèi)膽管、膽總管、胰管未見明顯擴張，遂囑患者立即停用地屈孕酮片。

患者于3月4日以肝功能異常收治入院，既往否認肺結(jié)核、肝炎等傳染病史；否認毒物接觸史，否認其他藥物應(yīng)用史，無吸煙及飲酒史；有“頭孢類藥物、螃蟹”過敏史。入院查體：體溫36.5℃，心率80 次·min－1，呼吸16 次·min－1，血壓130/70 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）；全身皮膚、鞏膜黃染，余項查體無異常。入院后完善相關(guān)檢查，癌胚抗原（CEA）系列提示：甲胎蛋白5.34 ng·mL－1（0 ～8.78），癌胚抗原0.6 ng·mL－1（0 ～5.0），CA19-9 ＜2.0 U·mL－1（0 ～37.0），CA125 9.3 U·mL－1（0 ～35.0），CA72-4 0.73 U·mL－1（0 ～10），血清鐵蛋白30.1 ng·mL－1（4.63 ～204）；肌酐50 μmol·L－1（49 ～90），尿酸251 μmol·L－1（155 ～357），尿素3.0 mmol·L－1（2.8 ～7.6）。腹部B 超提示：肝區(qū)光點欠均勻，略增粗；膽囊壁稍毛；胰脾大小形態(tài)正常；右腎伴囊壁鈣化，雙腎結(jié)石。入院后給予異甘草酸鎂（150 mg ivgtt qd）、丁二磺酸腺苷蛋氨酸（0.5 g ivgtt qd）保肝治療，3月6日加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg ivgtt qd）治療；3月10日更換注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為醋酸潑尼松片（30 mg po qm）繼續(xù)治療。3月12日患者出院，出院診斷為藥物性肝損傷，出院帶藥醋酸潑尼松片（30 mg po qm）、水飛薊膠囊（140 mg po tid）。出院后，患者分別于3月21日、4月3日來本院隨訪，肝功能基本恢復(fù)正常治療前后患者肝功能指標變化如表1 所示。

表1 患者肝損傷治療前后肝功能變化

2 討論

該患者肝炎病毒指示、自身免疫免疫、腫瘤指標均為陰性，結(jié)合磁共振胰膽管成像與腹部B超，該患者并無肝內(nèi)外阻塞、膽管疾病、肝實質(zhì)異?；蚰懯Y等疾病，可排除因疾病因素導(dǎo)致的肝損傷。依據(jù)肝損傷分型標準[1]，該患者ALT/正常上限值（ULN）＝21.5 ＞3，R ＝10.3 ＞5，為肝細胞型肝損傷；肝損傷程度分級為2 級：中度肝損傷（血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil ≥2.5 ULN）。根據(jù)肝細胞型肝損傷 Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法（RUCAM 量表）分析，總分值為8 分（藥物治療與肝損傷出現(xiàn)的時序：初始治療 5 ～90 d，2 分；肝功能指標變化情況：停藥后30 d 內(nèi)ALT 從峰值下降≥50%，2 分；排除其他肝損傷原因，2 分；肝損傷反應(yīng)已在產(chǎn)品介紹中標明，2分），關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”，結(jié)合患者用藥情況，推斷為地屈孕酮相關(guān)性肝損傷。

選擇中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed 等數(shù)據(jù)庫，中文檢索式主題為（“孕激素”或“孕酮”）和（“肝炎”或“肝損”或“肝損傷”或“肝功能損害”或“肝功能損傷”或“藥物性肝損”）；英文檢索式為[（gesterone）OR（progesterone）] AND[（dili）OR（liver injury）OR（hepatitis）]進行檢索，孕酮相關(guān)肝損傷有如下報道。Langlands 等[2]報道了107 例晚期乳腺癌患者在接受炔諾酮治療（10 mg tid/qid po），有6 例患者在停止使用該藥物后出現(xiàn)了黃疸，有4 例患者在不到9 周的時間內(nèi)就出現(xiàn)了黃疸；Magnin 等[3]報道了4 名患者因使用微粉化的天然孕酮發(fā)生藥物性肝損傷，癥狀主要表現(xiàn)為瘙癢，肝功能在停藥后10 ～30 d 內(nèi)恢復(fù)正常；其他詳細孕酮相關(guān)肝損傷個案報道見表2。

表2 孕酮相關(guān)肝損傷個案報道

地屈孕酮是一種口服孕激素，與女性體內(nèi)的天然孕酮非常相似，用于治療內(nèi)源性孕激素不足相關(guān)的各種疾病。地屈孕酮具備高選擇性、高活性，不良反應(yīng)比其他孕激素相對較少的優(yōu)勢，在臨床使用比較廣泛[16]。地屈孕酮引起的肝損傷報道與研究較少，僅檢索到Altinta 等[4]報道的1 例患者，因使用地屈孕酮造成嚴重肝細胞損傷，肝臟主要腺泡結(jié)構(gòu)大規(guī)模壞死，具體機制尚未闡明。

臨床一般將雌激素-孕激素聯(lián)合使用時出現(xiàn)的肝內(nèi)膽汁淤積病歸咎于雌激素，但從上述的文獻復(fù)習(xí)可以看出，孕激素也會對肝臟造成損傷。Anand等[7]報道了2 例患者因使用炔諾酮造成膽汁淤積型肝損傷，Daniel 等[11]報道了患者因使用甲地孕酮造成肝細胞和膽小管中膽汁堵塞，出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積。以上文獻中的患者多在使用孕酮2 周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)肝損傷，肝損傷類型為肝細胞損傷型或膽汁淤積型，主要表現(xiàn)為乏力、瘙癢、黃疸等癥狀，部分患者伴隨癥狀并不明顯，肝功能多在停藥或藥物治療后數(shù)周之內(nèi)開始恢復(fù)或恢復(fù)正常。

本文報道患者在服用孕酮3 個月內(nèi)出現(xiàn)肝損傷，伴有疲勞、乏力感、食欲減退、厭油、嘔吐等癥狀，經(jīng)過激素、甘草酸等藥物治療后，40 d左右基本恢復(fù)正常。由于患者的個體差異，對藥物的易感性不同，地屈孕酮造成的肝損傷在給藥前是不可預(yù)測的。使用地屈孕酮或其他孕激素時，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)積極告知患者孕酮類藥物潛在的肝毒性，長期使用時應(yīng)注意定期監(jiān)測肝功能指標，以便在發(fā)生肝損傷的早期及時識別和干預(yù)，防止肝功能進一步損傷。