王一如，趙楊

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院腦病科,江蘇南京210000)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”，世界衛(wèi)生組織將其命名為“2019冠狀病毒病”，是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome-corona virus-2，SARS-CoV-2)感染所致的疾病。新冠肺炎的臨床表現(xiàn)以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，包括發(fā)熱、干咳、乏力等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征等，甚至危及生命。除了呼吸系統(tǒng)癥狀，SARS-CoV-2也可對(duì)消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)造成侵害。在一項(xiàng)回顧性研究中，MAO等人發(fā)現(xiàn)36.4%的感染者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，大多數(shù)發(fā)生在疾病的早中期，也有部分感染者以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。加深對(duì)新冠肺炎神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，有助于臨床醫(yī)生的鑒別診斷，減少或避免延遲診斷、誤診，并預(yù)防疾病的傳播。本文重點(diǎn)對(duì)新冠肺炎的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述，并對(duì)目前的防治措施進(jìn)行初步梳理。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

GOLDBERG等報(bào)告了首例COVID-19相關(guān)性腦梗死，患者入院當(dāng)天CT平掃顯示右側(cè)大腦中動(dòng)脈和雙側(cè)大腦前動(dòng)脈區(qū)域急性缺血，24小時(shí)后復(fù)查CT平掃提示相同部位急性梗死灶進(jìn)展，可見(jiàn)水腫及占位效應(yīng)。MAO等人通過(guò)對(duì)214例住院的COVID-19患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)5.7%的嚴(yán)重感染患者伴有急性腦卒中。SARS-CoV-2病毒利用肺泡上皮內(nèi)壁的肺細(xì)胞所表達(dá)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受體上的棘突蛋白S1與其結(jié)合，感染宿主，從而造成肺損傷，同時(shí)ACE2受體也廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上，橫跨多個(gè)器官。病毒直接感染或免疫炎癥介導(dǎo)均可導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可引發(fā)一系列凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致微血栓的形成。同時(shí)SARS-CoV-2與ACE2受體的相互作用會(huì)影響ACE2受體調(diào)節(jié)血壓的功能，從而導(dǎo)致血壓的異常升高，增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)COVID-19患者凝血參數(shù)的觀察中發(fā)現(xiàn)，患者的D-二聚體、纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)和纖維蛋白原(FIB)的數(shù)值均有一定程度的升高，提示高凝狀態(tài)的存在。因此，新冠肺炎患者由于高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷，存在血栓形成和腦缺血的可能。此外，一項(xiàng)對(duì)138例COVID-19患者臨床特征的研究報(bào)道，約有23%的患者存在心律失常的并發(fā)癥，這可能也是心源性腦卒中發(fā)生的一個(gè)重要原因。盡管與COVID-19相關(guān)的急性腦卒中可能由上述多種新的病理機(jī)制引起，但目前的治療仍遵循急性卒中管理的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19急性期并發(fā)癲癇較為少見(jiàn)，約占總患者的3.8%，其中90%患者為新發(fā)癲癇，10%患者既往有癲癇病史，并以非特異性癲癇發(fā)作較為常見(jiàn)。癲癇發(fā)作可由缺氧、代謝紊亂、器官衰竭、顱腦損傷引起，炎癥標(biāo)記物的增加可以引起局部皮質(zhì)刺激，從而引發(fā)癲癇發(fā)作。然而，在一項(xiàng)旨在評(píng)估304名既往無(wú)癲癇病史的患者急性癥狀性癲癇發(fā)作發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)的回顧性多中心研究中，COVID-19急性期沒(méi)有新發(fā)癲癇的患者出現(xiàn)，很可能SARS-CoV-2全身感染在急性期誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)很小。部分COVID-19合并癲癇患者在經(jīng)過(guò)抗COVID-19治療后出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、肌酸激酶升高、C反應(yīng)蛋白升高的現(xiàn)象，因此，對(duì)于年齡較大、既往有癲癇病史及其他經(jīng)評(píng)估有可能發(fā)作癲癇的患者提前開(kāi)具抗癲癇藥物，對(duì)任何精神狀態(tài)發(fā)生變化的危重患者進(jìn)行連續(xù)腦電圖(EEG)監(jiān)測(cè)，有助于及時(shí)診斷及治療癲癇。

嗅覺(jué)障礙是COVID-19患者的常見(jiàn)及早期癥狀之一。歐洲一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，在417例輕中度COVID-19確診患者中，357例(85.6%)出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙，其中嗅覺(jué)缺失284例(79.6%)，嗅覺(jué)減退73例(20.4%)，嗅覺(jué)障礙早于其他癥狀出現(xiàn)者占11.8%。一篇發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的報(bào)道稱，COVID-19患者出現(xiàn)急性的嗅覺(jué)喪失通常不伴有任何傳統(tǒng)的鼻腔癥狀(如鼻塞、鼻漏等)。其他研究表明，COVID-19患者嗅覺(jué)障礙平均持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于普通病毒性鼻炎患者，COVID-19 患者嗅覺(jué)喪失發(fā)生率(31.65%)顯著高于流感患者(10%)，這可能意味著SARS-CoV-2引起嗅覺(jué)障礙的病理機(jī)制不同于流感、鼻炎等其他疾病。目前關(guān)于嗅覺(jué)障礙發(fā)生機(jī)制的探討，可將其分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷兩個(gè)方面。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要有兩大因素，首先，ACE2在人顳中回和后扣帶回皮層的許多神經(jīng)元和部分非神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)，SARS-CoV-2直接侵入這些細(xì)胞造成損害，產(chǎn)生促炎介質(zhì)，并破壞血腦屏障。嗅球周圍血管在此過(guò)程中被損傷導(dǎo)致灌注不足和對(duì)神經(jīng)元的損傷，最終影響嗅覺(jué)中心的功能并導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙；其次，SARS-CoV-2觸發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴驅(qū)動(dòng)的損傷和免疫介導(dǎo)的毒性可對(duì)包括嗅覺(jué)感受器在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)造成繼發(fā)性損傷。周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制可概括為三個(gè)方面，其一，SARS-CoV-2通過(guò)與ACE2受體和跨膜絲氨酸蛋白酶(transmembrane protease serines,TMPRSSs)的相互作用直接影響嗅覺(jué)上皮支持細(xì)胞(sustentacular cells，SUS)，導(dǎo)致SUS細(xì)胞功能受損或暫時(shí)喪失，最終導(dǎo)致氣味分子的異常傳播和對(duì)嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元的直接或間接損傷；其二，在嗅上皮的水平基底細(xì)胞(horizontalbasal cells，HBCs)中可檢測(cè)出ACE2和TMPRSSs的表達(dá)，這表明病毒能夠直接感染HBCs，造成嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元的異常增生；其三，上文提到，SARS-CoV-2的感染可造成血管內(nèi)皮損傷，觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴及促炎介質(zhì)的異常產(chǎn)生，這些病理過(guò)程不僅影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)也可以直接對(duì)鼻上皮細(xì)胞造成損傷，引起嗅覺(jué)障礙。嗅覺(jué)訓(xùn)練被認(rèn)為是改善病毒感染引起的嗅覺(jué)障礙的有效手段，因此被推薦用于COVID-19相關(guān)嗅覺(jué)障礙的干預(yù)治療。而類固醇在非鼻竇疾病嗅覺(jué)障礙的治療中，缺乏證據(jù)證明其有效性，因此，不建議常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇治療COVID-19相關(guān)的嗅覺(jué)障礙。

(1)腦炎/腦膜炎。關(guān)于COVID-19患者腦膜炎和腦炎的報(bào)道很少，日本報(bào)告了首例COVID-19相關(guān)的腦炎/腦膜炎，該患者以精神狀態(tài)改變及一過(guò)性的全身性癲癇發(fā)作為主要癥狀，腦脊液中SARS-CoV-2 RNA呈陽(yáng)性。值得注意的是，大多數(shù)具有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的COVID-19患者腦脊液中并未檢測(cè)出SARS-CoV-2 RNA。BENAMEUR等人報(bào)告了3名具有腦炎表現(xiàn)的COVID-19患者，在他們的腦脊液檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，與選擇性腦脊液細(xì)胞因子改變相關(guān)的腦脊液抗S1免疫球蛋白M(IgM)水平升高。至于腦膜炎和腦炎的發(fā)生是由于病毒的直接感染，還是免疫介導(dǎo)所致，目前尚不明確。免疫介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制或許可以解釋腦脊液中IgM水平與RNA的不匹配以及相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)的缺失。(2)脊髓炎。目前僅有極少數(shù)的病例報(bào)告了脊髓炎的存在。丹麥報(bào)告了1例28歲的女性患者，出現(xiàn)下背部疼痛、雙側(cè)對(duì)稱性上下肢麻木、舌頭麻木和尿潴留；ZHAO等人報(bào)告了一名66歲的COVID-19患者，表現(xiàn)為雙下肢急性弛緩性麻痹、尿失禁和腸失禁。目前的報(bào)道中都缺乏脊髓炎相關(guān)免疫標(biāo)志物及影像學(xué)的陽(yáng)性證據(jù)，僅根據(jù)臨床原因診斷為感染性脊髓炎。這提示COVID-19相關(guān)的脊髓炎發(fā)生機(jī)制可能與感染所致的免疫介導(dǎo)相關(guān)。1名61歲的COVID-19女性患者在病程中出現(xiàn)了脊髓炎癥狀，在接受甲潑尼龍靜脈注射治療后無(wú)明顯反應(yīng)，而對(duì)血漿置換的反應(yīng)也有限。

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)是特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病的一種。1例死于新冠肺炎并發(fā)癥患者的尸檢結(jié)果顯示：白質(zhì)出血性損害遍布整個(gè)大腦半球，皮層下白質(zhì)具有分散的巨噬細(xì)胞簇，呈現(xiàn)出一系列相關(guān)的軸突損傷和血管周圍ADEM樣外觀。高齡、重型COVID-19患者ADEM發(fā)病概率顯著增高。SARS-CoV-2可通過(guò)缺氧、病毒性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、自身免疫反應(yīng)等機(jī)制直接損傷腦白質(zhì)或其他中樞神經(jīng)，從而導(dǎo)致ADEM的出現(xiàn)。

早期觀察表明，20%～30%的COVID-19患者在住院期間出現(xiàn)譫妄或發(fā)展為譫妄，所有年齡段的重癥患者譫妄的發(fā)病率為55%～70%。譫妄可以作為COVID-19的首發(fā)癥狀而獨(dú)立存在，也可能是呼吸衰竭、其他器官衰竭或感染侵襲至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前驅(qū)癥狀，因此早期識(shí)別譫妄具有重要意義。部分患者發(fā)病后幾天內(nèi)可恢復(fù)如常，但對(duì)于已有神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的患者來(lái)說(shuō)，在病程中出現(xiàn)譫妄可能是認(rèn)知功能持續(xù)下降的先兆。譫妄的出現(xiàn)可直接歸因于病毒本身的作用，病毒在侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可繼發(fā)于鎮(zhèn)靜療法、機(jī)械通氣和環(huán)境因素(包括社會(huì)隔離)的多因素協(xié)同作用。在疾病的晚期，由于T細(xì)胞的急性活化，可導(dǎo)致自身免疫性腦病的發(fā)生。腦缺氧或其他器官衰竭過(guò)程中出現(xiàn)的代謝紊亂，都會(huì)導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。關(guān)于如何減少COVID-19中譫妄的發(fā)生，目前仍以ABCDEF集束化策略為框架，遵循完善的國(guó)際指南，例如歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM)提出的eCASH(early Comfort using Analgesia，minimal Sedatives and maximal Humane care)概念和美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine，SCCM)臨床實(shí)踐指南，對(duì)患者進(jìn)行早期的譫妄篩查與治療。至于藥物干預(yù)，除非患者必要，否則不推薦使用典型或非典型抗精神病藥物來(lái)治療或預(yù)防譫妄。在社會(huì)因素管理方面，由于疫情相關(guān)政策的制定，親屬探望患者受到很大的限制，而通過(guò)電話交談和視頻支持病人與親屬的互動(dòng)，或許可在可行范圍內(nèi)最大限度上減少社會(huì)隔離帶來(lái)的影響。

2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)在COVID-19患者中的發(fā)病率約為0.5%，從首發(fā)癥狀到GBS癥狀的平均時(shí)間為11天。大多患者表現(xiàn)為顯著的四肢對(duì)稱性肌無(wú)力和腱反射減弱或消失，以及肢體感覺(jué)異常，如麻木、刺痛等。COVID-19并發(fā)GBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能由于SARS-CoV-2鋒電位與周圍神經(jīng)中的神經(jīng)節(jié)苷脂GM1相互作用，導(dǎo)致交叉反應(yīng)和相關(guān)抗體產(chǎn)生，誘發(fā)GBS中的外周脫髓鞘。一項(xiàng)薈萃分析表明，血腦屏障功能障礙在并發(fā)GBS的COVID-19病例中普遍存在，然而在SARS-CoV-2陽(yáng)性GBS患者的腦脊液中未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 RNA存在的證據(jù)，該研究結(jié)果支持了COVID-19患者中GBS的病因是免疫介導(dǎo)的假說(shuō)，因此，細(xì)胞因子功能的調(diào)節(jié)已被提議作為COVID-19相關(guān)GBS的治療靶點(diǎn)。

COVID-19患者中也報(bào)告了聽(tīng)覺(jué)并發(fā)癥。MUNRO等人對(duì)138名COVID-19患者出院后進(jìn)行了隨訪，其中16名(13.2%)患者報(bào)告了聽(tīng)力的損傷和/或耳鳴的出現(xiàn)。MOSTAFA比較了無(wú)癥狀的COVID-19核酸陽(yáng)性患者和正常未感染受試者之間瞬時(shí)誘發(fā)耳聲發(fā)射(TEOAEs)的幅度和純音測(cè)聽(tīng)閾值，并得出結(jié)論，COVID-19感染可能對(duì)耳蝸毛細(xì)胞功能產(chǎn)生有害影響。一位52歲未出現(xiàn)典型癥狀的COVID-19確診病例出現(xiàn)突發(fā)性左側(cè)聽(tīng)力損失，隨后出現(xiàn)耳鳴。耳鏡檢查顯示雙側(cè)外耳道和鼓膜正常，音叉測(cè)試顯示雙側(cè)Rinne測(cè)試呈陽(yáng)性，而Webber測(cè)試橫向向右側(cè)?；颊叩念^顱核磁共振提示內(nèi)聽(tīng)道口及小腦橋瓣處未見(jiàn)異常。在數(shù)次鼓膜內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇治療后，該患者的聽(tīng)力得到了明顯的改善。

LIPPI等人報(bào)告，肌痛是COVID-19的常見(jiàn)癥狀，可見(jiàn)于36%的患者。MAO等人的回顧性研究中統(tǒng)計(jì)出19.3%的重型COVID-19患者及4.8%的輕中型COVID-19患者出現(xiàn)骨骼肌損傷，肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平升高證明了骨骼肌損傷的存在。以肌痛、疲勞和血紅蛋白尿?yàn)樘卣鞯臋M紋肌溶解癥在COVID-19的早期、中期及晚期均可出現(xiàn)，并可導(dǎo)致急性腎損傷，嚴(yán)重時(shí)危及生命。關(guān)于COVID-19患者骨骼肌損傷的機(jī)制存在幾種假說(shuō)。除了病毒引起的常見(jiàn)炎癥反應(yīng)外，SARS-CoV-2感染期間組織缺氧引起的高乳酸血癥被認(rèn)為是COVID-19并發(fā)骨骼肌損傷的關(guān)鍵機(jī)制。高乳酸血癥可抑制血紅蛋白的攜氧能力，從而進(jìn)一步加劇肌肉組織的缺氧。止痛藥在減輕COVID-19骨骼肌疼痛中療效不明顯，而降低病毒載量的抗病毒治療可能有效。適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持(如蛋白質(zhì)和氨基酸補(bǔ)充劑)以及足夠水平的身體活動(dòng)及電刺激或許能夠恢復(fù)COVID-19患者的骨骼肌代謝和結(jié)構(gòu)，并防止相關(guān)的后遺癥。

3 中醫(yī)病機(jī)治法

劉清泉等對(duì)數(shù)十例COVID-19出院患者的中醫(yī)四診信息進(jìn)行歸納總結(jié)后得出：COVID-19屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇，與肺脾相關(guān)，病理因素責(zé)之于濕、熱、毒、瘀、虛。以此為理論基礎(chǔ)，任非非等認(rèn)為，疫戾之氣致病，發(fā)病急驟，傳變迅速，易傷及腦神經(jīng)，從而出現(xiàn)煩躁、神昏、譫語(yǔ)等腦病。另一方面，腦與肺以經(jīng)絡(luò)相連，疫氣損傷肺衛(wèi)，向內(nèi)傳變，邪陷心包而出現(xiàn)清竅被蒙癥候。同時(shí)，疫情造成的各種心理應(yīng)激，中醫(yī)稱之為七情五志過(guò)極，亦會(huì)導(dǎo)致氣機(jī)升降失常，清竅失于濡養(yǎng)而發(fā)為腦病。中醫(yī)藥在我國(guó)COVID-19疫情防治中發(fā)揮了積極作用，在改善臨床癥狀、縮短病程、降低重癥率等方面展現(xiàn)了明顯優(yōu)勢(shì)。針對(duì)COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的特點(diǎn)，中醫(yī)治療上以驅(qū)邪為根本，同時(shí)顧護(hù)正氣，辨證施治，對(duì)于尚未出現(xiàn)腦病的患者，發(fā)揮治未病優(yōu)勢(shì)，從飲食、運(yùn)動(dòng)等方面預(yù)防腦病的發(fā)生；對(duì)于出現(xiàn)厥證或脫證等危急重癥的患者，治以回陽(yáng)救逆、開(kāi)竅醒神之法；而針對(duì)情志過(guò)極造成的頭痛、失眠、焦慮等癥狀，可通過(guò)中醫(yī)情志療法或?qū)бg(shù)等調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)暢情志。

4 結(jié)束語(yǔ)

COVID-19患者的臨床表現(xiàn)通常以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，但常常累及多個(gè)器官如心、腦、腎等，其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也作為部分患者的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，并在整個(gè)病程中都可表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)可能與神經(jīng)組織的直接損傷有關(guān)，也可能與免疫介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放及藥物治療的副作用相關(guān)。本文對(duì)SARS-CoV-2感染患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及其可能的發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行了綜述，并初步歸納了目前針對(duì)上述癥狀的防治措施，以期加深人們尤其是醫(yī)務(wù)工作者對(duì)新冠肺炎神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，有助于早期的鑒別診斷及對(duì)疾病及時(shí)的干預(yù)，完善對(duì)新冠肺炎的預(yù)防和治療。