中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員李鵬課題組與暨南大學(xué)李揚(yáng)秋課題組合作，通過在傳統(tǒng)CAR分子內(nèi)引入DAP10分子調(diào)動(dòng)內(nèi)源NKG2D的廣譜抗原識(shí)別功能，提升了CAR-T細(xì)胞對(duì)異質(zhì)性腫瘤的靶向能力。該課題組近日在Molecular Therapy–Oncolytics上發(fā)表了相關(guān)研究論文。

CAR-T細(xì)胞在治療血液腫瘤方面取得了重大突破，但是對(duì)實(shí)體腫瘤的療效不佳，實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性是阻止CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的一大障礙。為減少CAR-T療法中因腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的免疫逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)，亟須改進(jìn)和優(yōu)化CAR分子對(duì)不同抗原的廣譜識(shí)別功能。NKG2D是CD8陽性T細(xì)胞中表達(dá)的一種可識(shí)別多種配體的受體，DNAX激活蛋白10（DAP10）同NKG2D受體互作向T細(xì)胞傳遞信號(hào)。研究團(tuán)隊(duì)猜想，可以利用這一受體的特性增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì)異質(zhì)性腫瘤的細(xì)胞毒性作用。

該研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了一種串聯(lián)DAP10的嵌合分子，實(shí)驗(yàn)表明該嵌合分子可利用T細(xì)胞上的天然NKG2D受體靶向表達(dá)NKG2D配體的腫瘤細(xì)胞；之后將其與抗GPC3單鏈可變片段（scFv）串聯(lián)，構(gòu)建雙靶點(diǎn)嵌合抗原體系，發(fā)現(xiàn)表達(dá)串聯(lián)GPC3-DAP10嵌合受體的T細(xì)胞表現(xiàn)出雙抗原靶向作用，在體內(nèi)外可明顯抑制異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞生長。

▲雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞殺傷異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞示意圖

以上結(jié)果說明，使用全長DAP10分子替代傳統(tǒng)CAR分子內(nèi)部的跨膜序列，可以讓CD8陽性T細(xì)胞內(nèi)源表達(dá)的NKG2D受體參與腫瘤的識(shí)別與殺傷。因?yàn)镹KG2D受體是一個(gè)具有多抗原識(shí)別能力的受體，所以該設(shè)計(jì)思路顯著增加了傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的廣譜識(shí)別能力，減小了在CAR-T治療中腫瘤免疫逃逸的可能性。因此，該研究中構(gòu)建的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞具有提升CAR-T細(xì)胞抗異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞活性的能力，為臨床免疫細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤提供了新策略。

該研究工作主要由廣州生物院博士生李尚霖和暨南大學(xué)博士后趙若聰共同完成，李鵬和李揚(yáng)秋為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東基礎(chǔ)與運(yùn)用基礎(chǔ)研究基金和廣東省新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的支持。