秦佳敏 蔣 奕 楊亞玲

四川綿陽四〇四醫(yī)院1消化內科，2感染科 四川 綿陽 621000

結直腸腫瘤是臨床上常見的消化道腫瘤，居世界腫瘤發(fā)病率第3 位，其死亡人數占總癌癥死亡的10%左右［1，2］。早期結直腸癌指浸潤深度局限于黏膜及黏膜下層的任意大小的結直腸上皮性腫瘤，無論有無淋巴結轉移。腫瘤浸潤局限于黏膜層者稱為黏膜內癌(M 期)，浸潤至黏膜下層但未侵犯固有肌層者稱為黏膜下癌（SM 期）［3］。隨著內鏡技術的發(fā)展，目前結直腸早癌及癌前病變內鏡下治療（內鏡黏膜切除術和內鏡黏膜下剝離術等）已經取代了傳統(tǒng)外科手術治療。內鏡下黏膜下切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）是一種由內鏡息肉切除術和內鏡黏膜注射術發(fā)展而來的內鏡切除技術，其深度可達黏膜下組織，通過大塊切除部分黏膜有效治療黏膜下病變，主要適用于直徑＜2 cm 的胃腸道黏膜下腫瘤［4］。內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是在EMR 術基礎上發(fā)展成的一種新型內鏡輔助切除技術，其通過高頻電刀對病變所在的黏膜剝離而達到治療黏膜病變的目的，多用于消化道早癌和癌前病變的內鏡切除［5］。炎癥與應激反應是機體遭受創(chuàng)傷時常見的防御性表現，既往研究發(fā)現，手術作為有創(chuàng)性治療手段，不可避免地引起大量免疫因子進入血液，引起不同程度的應激反應，且手術創(chuàng)傷性越大，產生的應激反應就越劇烈，機體免疫抑制時間也就越長，免疫應激不僅會延緩術后康復進程，也會加大術后并發(fā)癥發(fā)生風險，故而臨床術式的選擇應充分考慮其創(chuàng)傷性［6］，既往研究多集中于兩種術式的切除效果及并發(fā)癥，而對術后應激反應的影響未見報道?；诖?，本研究擬探討ESD 與EMR 兩種術式對結直腸早癌及癌前病變的治療效果及對機體應激反應的影響，以期為臨床治療中術式的選擇提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017 年3 月至2018 年10 月四川綿陽四〇四醫(yī)院收治的結直腸早癌及癌前病變患者資料，納入標準：①采用TNM 分期，結腸鏡、組織活檢結果根據其浸潤腸壁深度分期為M 期（黏膜內癌）和SM 期（黏膜下癌）；②癌前病變包括腺瘤、腺瘤病及炎癥性腸病相關的異型增生；③無淋巴轉移現象；④研究經院方倫理會批準，所有受試者均簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重臟器功能障礙者；②良性病變或中晚期結直腸癌患者；③合并免疫系統(tǒng)功能障礙或精神疾病患者。根據治療方案的不同（EMR 或ESD）將患者分為EMR 組和ESD組，經傾向性匹配評分法排除性別、年齡、疾病類型、癌組織分型等混雜因素，最終獲得EMR 組60 例，ESD 組61 例。

其中，ESD 適應證為：疑為結直腸早期浸潤性癌；病灶直徑＞20 mm 的結直腸上皮內病變；伴發(fā)纖維性病變，如炎癥性腸病偶發(fā)的腺瘤；內徑切除后復發(fā)或殘留的病變組織（組織內徑＞10 mm）。EMR 適應證為：消化道黏膜病變常規(guī)活檢后未確診者；病灶直徑＜20 mm，浸潤較淺的消化道早期癌、癌前病變、扁平息肉、部分黏膜基層或黏膜下層腫瘤。

1.2 治療方法

1.2.1EMR 組 行EMR 治療［7］，具體如下：（1）術前腸道準備：患者于術前4～6 h 開始服用聚乙二醇電解質散溶液進行腸道準備，分次服用，每次服用250 mL，直至排出水樣清便；（2）染色定位：在病變部位噴撒靛胭脂對其進行染色定位；（3）病變部位切除：在病變基底部位注射醫(yī)用生理鹽水，使其抬起突出，采用圈套器將病變部位切除，病灶直徑較大者，則可先在腸鏡前端加套透明帽，利用負壓吸引，再收緊圈套器切除病變部位；（4）創(chuàng)面處理：采用電凝止血法對術后出血點及微血管進行止血處理。

1.2.2ESD 組 行內鏡黏膜下剝離手術［8］，具體如下：（1）術前腸道準備，采用電解質溶解液清理腸道殘存物，每次服用250 mL，直至排出水樣清便；（2）電凝標記：采用氬離子凝固術對病變0.5～1 cm處進行標記；（3）黏膜下注射，采用生理鹽水加腎上腺素、靛胭脂、玻璃酸鈉于標記外側行多點注射，直至病灶抬起；（4）切開病灶黏膜，采用一次性黏膜切開刀（Dual 刀，Olympus，日本）從病灶遠端開始，沿外緣切開黏膜；（5）黏膜下剝離：采用Dual 刀沿病灶下方對黏膜進行剝離，操作過程中保持視野清晰，直至完成剝離；（6）對術后出血點及微血管行電凝止血處理。

術后處理：術后平臥，24 h 內禁食禁水，給予常規(guī)止血、抗感染、補液治療。密切觀察患者體征、排氣、排便情況，如無消化道穿孔、刺激及便血現象，術后第2 天可進水，術后第3 天進食少量流食。

復查、隨訪：分別于術后3 月、6 月來院復查腸鏡、腹部CT，觀察是否有復發(fā)及腫瘤轉移等現象，之后每年來院進行一次腸鏡復查。術后隨訪2 年，通過電話或門診方法了解患者出院后恢復情況。

1.3 觀察指標（1）基線資料。（2）手術指標：記錄并比較兩組手術時間、術中出血量、標本厚度、創(chuàng)面直徑大小及病變最大直徑切除率。（3）術后并發(fā)癥比較：記錄并比較兩組術后并發(fā)癥。（4）應激反應：分別于手術前1 d 及手術后1 d 抽取患者空腹靜脈血3～5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測兩組血清C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、皮質醇（Cortisol，Cor）、促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平。（5）術后隨訪生存率、復發(fā)率：術后隨訪2 年，隨訪日期截止到2020 年10月，分別比較兩組術后1 年、2 年消化道陽性癥狀、復發(fā)狀況及生存情況。

1.4 療效評估根據術后病理結果評估兩組療效［9］。（1）完全切除：①手術后病灶經染色后證實病變已全部切除，標本切緣經病理學檢查均為正常組織；②標本切緣2 mm 內未見病變細胞。（2）整塊切除：病灶部位被一次性切除，且獲得單塊標本。（3）不完全切除：切除標本經病理檢查證實標本邊緣有術前病變細胞，或標本邊緣與切緣距離＜2 mm。（4）病灶殘留：術后6 個月以內復查，取手術位置組織進行病理檢查，標本發(fā)現有與術前病理類型相同病變，或切口位置1 cm 以內發(fā)現病變細胞。（5）病灶復發(fā)：術后12 個月以后復查腸鏡，取手術瘢痕組織進行病理學檢查，標本發(fā)現有與術前病理類型相同細胞或發(fā)現繼發(fā)性病灶。

1.5 統(tǒng)計學方法采用統(tǒng)計學軟件SPSS 23.0 處理數據，根據二元Logistic 回歸建立傾向性匹配評分模型，將兩組資料進行匹配評分后，共有121 例結直腸早癌及癌前病變患者基線差異無統(tǒng)計學意義。年齡、病程、手術時間、術中出血量等計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；性別、療效、不良反應等計數資料用頻數（例）和率（%）表示，采用χ2檢驗或秩和檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較兩組患者性別、年齡、疾病類型、癌組織分型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 臨床療效比較兩組整塊切除、完全切除率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 手術指標比較ESD 組手術時間、術中出血量、標本直徑、標本厚度、創(chuàng)面直徑大小均顯著大于EMR 組（P＜0.05），整塊切除及治愈性切除直徑≥2 cm 病灶比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者手術指標比較

2.4 術后并發(fā)癥比較兩組創(chuàng)面感染、遲發(fā)性出血、遲發(fā)性穿孔發(fā)生率均無顯著差異（P＞0.05），總并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者術后并發(fā)癥比較[例(%)]

2.5 應激反應比較手術后兩組患者血清CRP、Cor、ACTH 水平均顯著增加（P＜0.05），且ESD 組術后水平顯著高于EMR 組（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者應激反應指標比較（±s）

表5 兩組患者應激反應指標比較（±s）

與同組術前比較，*P＜0.05

組別例數ACTH（pmol/L）術前1 d 8.37±2.64 7.81±2.27 1.25＞0.05 ESD 組EMR 組術后1 d 12.52±2.49*10.26±2.37*5.11＜0.05 61 60-tP CRP（mg/L）術前1 d 4.94±1.71 4.63±1.47 1.07＞0.05術后1 d 24.99±6.16*18.94±5.25*5.81＜0.05 Cor（mg/dL）術前1 d 16.39±2.17 15.76±2.04 1.64＞0.05術后1 d 22.65±4.11*20.53±4.46*2.72＜0.05

2.6 預后比較術后1 年ESD 組和EMR 組消化道陽性癥狀率分別為6.56%、1.67%，復發(fā)率分別為1.64%、0；術后2 年消化道陽性癥狀率分別為14.75%、8.33%，復發(fā)率分別為1.64%、3.33%，組間對比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組均無失訪及死亡病例，復發(fā)病例均再次進行內鏡或者外科治療，見表6。

表6 兩組患者預后情況比較[例(%)]

3 討論

原發(fā)性結直腸癌腫瘤是消化道惡性腫瘤之一，其癌變過程一般經歷腺瘤、腺瘤伴上皮內瘤變、早癌（黏膜內癌）、浸潤癌等幾個階段，據報道，結直腸癌發(fā)病率可達2%～10%，晚期轉移患者治療后遠期預后較差［10］。有研究表明，盡早發(fā)現并摘除早期病變組織可降低70%以上的癌變率及50%以上的死亡率［11］，因此，提高早期結腸癌及癌前病變的治療效果對根治結腸癌尤為重要。手術作為一種創(chuàng)傷性治療方式，其術后并發(fā)癥不容忽視，報道顯示，手術應激反應是影響患者術后康復及預后的重要影響因素［12］，故而，臨床治療中術式的選擇還需考慮應激反應水平。

近年，隨著內鏡技術的不斷發(fā)展，消化道早癌和癌前病變的內鏡下微創(chuàng)治療技術應用越來越廣泛，內鏡下治療技術不僅可為操作者提供較為清晰的視野，而且手術創(chuàng)傷性更小，安全性更高，治療成本較低，因而臨床應用較為普遍。EMR 術和ESD術均內鏡微創(chuàng)手術，被廣泛應用于早期消化道腫瘤及病變的治療中［13］。兩種術式原理大致相同，即通過行黏膜下注射，將黏膜層與黏膜下層分離，再將病變組織切除或剝離。其中EMR 術是在內鏡息肉切除術及內鏡下黏膜注射術的基礎上發(fā)展而來的一種新型術式，可于內鏡下切除癌前病變組織及早期癌組織，手術簡單，耗時短，對消化道組織內壁損傷較小，術后并發(fā)癥少，此外，還可根據其切除的組織標本行臨床病理分析，確定組織病變范圍及深度，以提高完全切除率，降低癌癥復發(fā)率［14］。ESD術是在EMR 術基礎上發(fā)展起來的一種新型術式，與EMR 術不同的是，ESD 術是通過剝離病變組織以達到治療疾病的目的，其優(yōu)點在于采用Dual 刀（或IT 刀）可實現對病灶的完整切除，減少組織殘留，對面積較大、滲透更深的病變組織切除效果也較好。然而操作過程中易受到內鏡視野的干擾，加之剝離術操作更為復雜，耗時較長，具有一定的組織損傷風險，故而出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率及術后復發(fā)率較高［15］。本研究結果中，兩種術式整體臨床療效均較高，但EMR 術在手術時間、術出血量、手術創(chuàng)面直徑方面略有優(yōu)勢，這是由于EMR 術操作簡單，對直徑較小的病變組織切除效率較高，故而創(chuàng)面直徑更小。ESD 術切除的標本直徑、厚度均大于EMR 術，直徑≥2 cm 的整塊切除率和治愈性切除率方面略高于EMR 術，說明ESD 術切除范圍更廣，更適用于面積較大病變組織切除。

在術后并發(fā)癥方面，ESD 術術后并發(fā)癥發(fā)生率為18.33%，EMR 組為8.33%，ESD 組的創(chuàng)面感染、遲發(fā)性出血、遲發(fā)性穿孔發(fā)生率均大于EMR 組，提示ESD 術對消化道組織內壁創(chuàng)傷性更強，然而兩組總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。而在何祎等［16］的研究中，ESD 組并發(fā)癥顯著高于EMR 組，結果略有不同，分析可能是患者年齡、腫瘤類型、病灶大小、位置等因素差異所致。

應激反應是評估手術創(chuàng)傷程度的重要指標，為探究兩種術式對患者應激反應的影響，本研究分別于術前1 d 及術后1 d 測定患者血清應激性指標CRP、Cor、ACTH 水平，其中CRP 是炎癥應激特征性指標，參與多種炎癥反應［17］；Cor 是術后重要的應激素指標，可使機體在壓力狀態(tài)下維持正常機能［18］；ACTH 由腦垂體前葉分泌，可通過刺激腎上腺皮質促進糖皮質類固醇的分泌，有研究報道，應激反應狀態(tài)下機體交感-腎上腺髓被激活，促進Cor、ACTH 大量釋放，進而產生急性應激蛋白并引起發(fā)熱反應，加重手術部位損傷，影響術后組織修復［19］。本研究結果表明，與EMR 組相比，ESD 組患者術后應激反應因子水平較高，提示該術式對機體損傷較大，或加大術后并發(fā)癥風險，與上述研究結果一致。

預后情況方面，術后1 年及2 年內，ESD 組消化道陽性癥狀率和復發(fā)率均略大EMR 組，對比差異無統(tǒng)計學意義，與何祎等［16］研究結果一致，這與剝離過程中儀器設備受到空間局限造成的內鏡視野干擾有關，故而筆者認為，臨床上還需結合患者的病灶直徑、深度、病變位置等多種因素充分考慮，選擇適合的術式進行治療才可最大限度保證手術的安全性和有效性。

綜上所述，ESD 術與EMR 術治療結直腸早癌及癌前病變均具有較好療效，而ESD 術更適合病灶最大徑≥2 cm 的早期患者，但手術操作要求高，創(chuàng)傷及應激反應較大，需根據患者情況選擇。