張 靜 朱?，?王 卓 王慧娟 雷佳羲 詹麗英

武漢大學人民醫(yī)院1麻醉科；2重癥醫(yī)學科 湖北 武漢 430060

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是指由多種異源性疾?。ú∫颍┖筒煌l(fā)病機制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征［1］。女性患者PH發(fā)病率較高，占60%～80%［2-5］，育齡婦女PH 發(fā)病率比普通女性更高，心臟病是導致妊娠合并PH 的最常見病因。妊娠合并PH 嚴重威脅母體及胎兒生命［6-8］，孕產(chǎn)婦死亡率可達17%～56%［9，10］。降低妊娠合并心臟病相關PH 死亡率是全世界范圍內(nèi)熱點，但目前相關臨床診療措施尚未達成共識。近年來PH 的診斷和治療有了很大進步，本文對此進行匯總，旨在為PH 臨床管理提供指導。

1 肺動脈高壓診斷標準和分類

肺動脈高壓確診的金標準為：海平面靜息時，右心導管測定的肺動脈平均壓力（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mmHg，尚需滿足肺血管 阻 力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 mmHg/（L·min）及 肺 動 脈 楔 壓≤15 mmHg［11］。根據(jù)《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021 版）》的臨床分類，按照病理表現(xiàn)及診治策略等特點將肺動脈高壓分成五大類：動脈性PH、左心疾病導致的PH、低氧或/和肺疾病所致PH、血管栓塞引起的PH 及其他不明原因?qū)е碌腜H［12］。妊娠合并心臟病相關的PH 主要常見于先天性心臟病及左心疾病，分別導致肺毛細血管前和毛細血管后PH［13］。

2 妊娠及性激素對肺動脈高壓的影響

妊娠期女性血流動力學發(fā)生適應性改變，正常情況下，女性從妊娠早期到中期，心輸出量增加30%～50%，氧耗量增加20%，血容量增加40%～50%，同時全身血管阻力降低，妊娠中晚期這些改變相對穩(wěn)定［14-16］，因此，mPAP 在孕前期與妊娠期間基本無明顯改變。但對于合并心臟病的妊娠婦女來說，心輸出量及血容量的增多可加重心臟負擔和肺動脈壓力，導致PH 或右心衰竭，甚至死亡［15，17］。并且妊娠期間耗氧增加，氧儲備減少，血液處于高凝狀態(tài)引起肺栓塞等并發(fā)癥均可加重患者病情。由于體循環(huán)血管阻力下降，合并艾森曼格綜合征的患者右向左分流增加，加重缺氧，患者的風險增高［10，13，18］。妊娠期PH 的急劇進展主要發(fā)生在妊娠20～24 周、分娩過程及產(chǎn)后階段［19］，分娩過程（尤其是第二產(chǎn)程）心輸出量及耗氧量急劇增加，孕產(chǎn)婦死亡發(fā)生率極高。

研究表明，性激素在PH 的病理進程中起關鍵作用［20，21］。睪酮因鈣離子拮抗作用舒張肺血管，脫氫表雄酮因抑制缺氧性肺血管收縮可減緩肺動脈高壓進展；而雌激素、黃體酮及恥骨松弛激素主要通過增加內(nèi)皮NO 合成酶及前列環(huán)素合酶活性，抑制內(nèi)皮素ET-1 mRNA 活性，保護肺血管舒張功能。女性雄激素少，PH 發(fā)生后進展快，雌激素對肺血管具有保護作用，但分娩后患者體內(nèi)雌激素水平驟降，導致患者死亡率增高。當然PH 患者妊娠期間，雌激素對PH 的影響及機制仍需深入研究。

3 妊娠合并心臟病相關肺動脈高壓的診斷

妊娠合并心臟病相關的PH 的診斷需要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、體征、肺動脈壓力測定等輔助檢查進行綜合判斷。

3.1 病史和臨床表現(xiàn)先心病和左心疾病患者可能有反復呼吸道感染、生長發(fā)育遲緩和活動能力減退病史。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，妊娠合并心臟病的患者常出現(xiàn)進行性右心功能不全，表現(xiàn)為疲勞、呼吸困難、胸悶、胸痛和暈厥，部分患者出現(xiàn)干咳和踝部、下肢甚至腹部、全身水腫、部分患者出現(xiàn)咯血、聲音嘶啞和胸痛等。紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）按心功能分級判斷患者預后：PH 患者心功能Ⅰ～Ⅱ級時生存中位數(shù)為6～8年，心功能Ⅲ為2.5 年，心功能Ⅳ級只有6 個月［22］。

3.2 體征注意心前區(qū)聽診有無雜音以及雜音的部位和性質(zhì)，心前區(qū)叩診有無心臟擴大。肺動脈瓣聽診區(qū)有無心音亢進表現(xiàn)。

3.3 肺動脈壓力測定和其它檢查

3.3.1肺動脈導管 肺動脈導管壓力測定是診斷PH 的金標準，但該檢查是有創(chuàng)操作，妊娠期不應該常規(guī)使用，有經(jīng)驗的醫(yī)院可酌情考慮。然而對于合并艾森曼格綜合征或嚴重心律失常的重度PH 患者，可以留置肺動脈導管監(jiān)測肺動脈壓力，可及時判斷病情變化并指導圍產(chǎn)期治療。

3.3.2超聲心動圖（UCG） 可以快速、準確地識別心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，可以提供實時、無創(chuàng)、動態(tài)、連續(xù)監(jiān)測，為診斷妊娠心臟病合并PH 的首選方法［23］。UCG 常通過三尖瓣反流峰速評估肺動脈壓力，根據(jù)超聲監(jiān)測結(jié)果將肺動脈高壓（mPAP）分為輕度（30～50 mmHg）、中度（50～80 mmHg）及重度（＞80 mmHg）。

3.3.3其它檢查 血漿中腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的水平與右心功能的嚴重程度密切相關，BNP≥300 pg/mL 的患者預后不良［17］，應密切檢測BNP，并在BNP 水平迅速升高時早期進行干預。胸部的CT 造影檢查或者肺灌注掃描可以排除血管栓塞性肺動脈高壓，但由于射線對胎兒的影響，慎用于妊娠期婦女［24］。

3.4 診斷流程按照中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021 版）妊娠合并心臟病相關PH 的診斷建議從疑診（臨床及超聲心動圖篩查）、確診（血流動力學診斷）、求因（病因診斷）及功能評價（嚴重程度評估）四個方面進行，其中病因診斷貫穿于PH 診斷的全過程［25］。

4 妊娠合并心臟病相關肺動脈高壓的治療

患者如果確診為妊娠合并心臟病相關的肺動脈高壓，應該終止妊娠。孕早期［（10±3）周］終止妊娠，患者的心輸出量、血容量以及激素水平可以得到一定程度的恢復，使心臟功能得到改善［26］。不愿終止妊娠者，應由多學科團隊聯(lián)合管理，加強妊娠期監(jiān)測，并制定詳細的個體化診療計劃，包括評估右心衰的臨床癥狀、病情進展、BNP 水平、暈厥、右心房面積及心包積液等［12］，用于指導臨床治療。分娩的時機目前尚無統(tǒng)一定論，應綜合考慮心功能、胎兒情況、孕周等，如患者病情不穩(wěn)定，不能耐受繼續(xù)妊娠，應隨時終止妊娠，術(shù)前須做好充分準備和應急預案，包括體外膜肺氧合技術(shù)（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和 多 學 科管理［27］。

4.1 一般性治療妊娠合并先天性心臟病相關肺動脈高壓的患者，應充分休息、合理膳食、保證營養(yǎng)，避免情緒激動及勞累過度。應減少體力活動，限制鹽及液體的攝入量，盡量減少氧耗及心臟負擔。建議患者側(cè)臥位，囑患者盡量采取左側(cè)臥位，避免下腔靜脈阻塞及防止出現(xiàn)頭暈惡心等仰臥位綜合征。PH 患者易合并肺部感染，導致心衰甚至死亡。因此，盡管沒有臨床對照試驗證據(jù)，仍推薦PH 患者預防性應用流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗［28］。

4.2 支持性治療

4.2.1氧療 對于妊娠合并先天性心臟病相關PH 的患者應采取氧療，避免發(fā)生低氧血癥［10］，氧療目標為維持血氧飽和度在90%以上，低流量氧療可以延長患者生存時間［13］，但長期吸氧對PH 的作用缺乏隨機對照試驗證據(jù)。

4.2.2容量管理 妊娠合并先天性心臟病相關PH 患者容易出現(xiàn)失代償性右心衰竭。低鹽低脂飲食及合理使用利尿劑有助于降低右心室前負荷，一般選擇呋塞米或托拉塞米，螺內(nèi)酯在妊娠早期有抗雄激素作用，不建議使用［7］。使用利尿劑時需監(jiān)測患者的體重、腎功能、電解質(zhì)等血生化指標，避免出現(xiàn)其它并發(fā)癥，同時要監(jiān)測胎盤血流量。

4.2.3抗凝治療 妊娠期至產(chǎn)后8 周機體處于高凝狀態(tài)，極易發(fā)生栓塞事件，應對該類患者盡早使用低分子肝素抗凝［24，29］，同時監(jiān)測凝血功能。產(chǎn)后24 h 后若無出血傾向應繼續(xù)使用低分子肝素或口服抗凝藥物，華法林及非維生素K 口服抗凝藥物可導致胎兒出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形及自然流產(chǎn)，妊娠期間不推薦使用［30］。

4.2.4糾正貧血 妊娠期婦女易出現(xiàn)缺鐵，這對母體及胎兒的健康產(chǎn)生不利影響，缺鐵影響紅細胞的生成，可引發(fā)血栓形成和凝血功能障礙［31，32］。鐵缺乏還與肺動脈高壓嚴重程度和預后相關［33］，臨床試驗結(jié)果顯示缺鐵的PH 患者經(jīng)靜脈補鐵治療2 個月后缺鐵狀況和6 分鐘步行距離明顯改善［34］。推薦鐵缺乏妊娠合并PH 患者首選靜脈補鐵［30］。

4.3 靶向藥物治療近年來，妊娠合并心臟病相關肺動脈高壓患者對靶向藥物的使用越來越廣泛。內(nèi)皮素、一氧化氮（NO）及前列環(huán)素是導致肺血管阻力增加及肺動脈高壓的三條最重要途徑。靶向藥物可針對這三條途徑發(fā)揮作用，主要包括內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ERA）、5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluable guanylate cyclase，sGC）激動劑及前列環(huán)素類似物、鈣離子通道阻滯劑［35］。

4.3.1鈣離子通道阻滯劑（CCBs） 為常用的非選擇性血管擴張藥物，可以降低全身和肺血管阻力［36］。硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平為常用的長效CCBs 藥物，維拉帕米因其負性肌力作用應避免使用。心率慢者考慮應用硝苯地平和氨氯地平，心率快者傾向于應用地爾硫卓。低劑量開始，逐漸增加至可耐受的最高劑量，而對于未進行急性血管反應試驗或者反應陰性的患者，因低血壓、暈厥、右心衰竭等可能的嚴重副作用，不應使用CCBs 類藥物［25］。

4.3.2前列環(huán)素類似物 前列環(huán)素由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，通過激活腺苷酸環(huán)化酶、促進環(huán)磷酸腺苷的合成從而抑制血管平滑肌細胞生長和血小板聚集，使血管平滑肌細胞內(nèi)cAMP 增加而松弛血管，具有強效擴張肺血管作用，也是目前最強的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑［37］。

4.3.3PDE5 抑制劑 肺血管含有大量PDE5，它可以降解血管平滑肌細胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）。PDE5 抑 制 劑可以通過減少cGMP 的降解，提高內(nèi)源性鳥苷酸水平，降低肺血管阻力和增加心輸出量，可延長NO 和前列環(huán)素類似物的擴血管作用。①NO：重要的血管擴張因子，通過維持血管平滑肌細胞內(nèi)cGMP 濃度產(chǎn)生擴血管效應。吸入NO 具有直接血管擴張作用，從而降低肺動脈壓，但應注意停藥后肺動脈壓快速反彈，及其會帶來血小板功能抑制、高鐵血紅蛋白血癥等不良反應，因此臨床應謹慎使用［38］。②西地那非：通過抑制NO 降解舒張肺血管從而降低肺動脈壓力，西地那非對不同程度的妊娠合并心臟病相關PH 患者均有較好的治療效果。

4.3.4內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ER） 內(nèi)皮素-1 可通過與肺血管平滑肌細胞中的內(nèi)皮素受體A（ERA）和B（ERB）結(jié)合，引起血管收縮，促進有絲分裂，參與肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展，ERA 可以通過干預內(nèi)皮素途徑治療肺動脈高壓［39］，但ERA 因?qū)μ河兄禄饔?，故而在妊娠期禁用?/p>

4.3.5靶向藥物聯(lián)合用藥 妊娠前已經(jīng)接受靶向藥物治療的患者如無禁忌應繼續(xù)治療；對于妊娠期間新發(fā)PH 的患者，序貫治療還是起始聯(lián)合治療預后更佳目前無明確研究證據(jù)，考慮到妊娠期PH 的風險，通常傾向于起始即聯(lián)合治療，盡早達標，已有多項臨床研究證實序貫聯(lián)合較單藥治療療效更好［40］。初治PH 患者，若為低或中危狀態(tài)，起始聯(lián)合不同靶向藥物治療；若為高危狀態(tài)，起始應聯(lián)合包括靜脈前列環(huán)素類靶向藥物，經(jīng)治療若仍未達到低危狀態(tài)，需進行序貫聯(lián)合治療［25］。

4.4 合并急性右心衰竭應緊急行心電圖、超聲心動圖及血液檢查，同時積極治療誘發(fā)因素：如貧血、心律失常、感染、低氧、高二氧化碳、疼痛、酸中毒、發(fā)熱等；優(yōu)化容量管理、降低右心室后負荷；合理應用血管活性藥物，維持體循環(huán)血壓及各臟器灌注；靶向藥物治療首選靜脈注射前列環(huán)素類似物；應用正性肌力藥物改善心肌收縮力，對于心率快的患者可選擇左西孟旦同時進行氧療，必要時行鎮(zhèn)靜及機械通氣治療；右心嚴重衰竭或者重度PH 的患者，應及時終止妊娠，首選剖宮產(chǎn)術(shù)［17，41-43］，必要時給予機械循環(huán)支持（mechanical circulatory support，MCS）［44］。

4.5 非藥物治療根據(jù)體-肺分流的程度，心臟病相關PH 可分為動力型和阻力型［45］。對于動力型PH 患者，手術(shù)修補缺損可從根本上治療PH。若藥物治療的效果欠佳，輕度PH 患者可考慮盡早行干預，首選經(jīng)皮介入或者微創(chuàng)手術(shù)，對母體和胎兒的風險較小。阻力型肺動脈高壓患者不宜手術(shù)關閉缺損，目前治療手段為聯(lián)合靶向藥物治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補術(shù)［45］。

4.6 遠期治療妊娠合并PH 患者在產(chǎn)后數(shù)月仍有死亡的風險，產(chǎn)后應繼續(xù)進行靶向藥物治療。妊娠期至產(chǎn)后8 周均處于高凝狀態(tài)，因此產(chǎn)后24 h 患者若沒有明顯出血應繼續(xù)行抗凝治療［5］。同時產(chǎn)后每3～6 個月進行隨訪評估，隨訪檢查項目包括心功能分級、血常規(guī)、血生化、動脈血氧飽和度、NTproBNP、6 分鐘步行距離、超聲心動圖等。若為低危狀態(tài)，應繼續(xù)治療并規(guī)律隨訪；若為中危狀態(tài)，推薦三種靶向藥物聯(lián)合使用；若為高危狀態(tài)，應采包括靜脈注射前列環(huán)素類藥物的聯(lián)合治療方案，并進行心肺移植評估［25］。