向 峰 翟路路 湯志剛

武漢大學(xué)人民醫(yī)院普外科 湖北 武漢 430060

胰腺癌具有起病隱匿、早期癥狀不典型、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，其早期發(fā)現(xiàn)率極低，僅Ⅰ期和少部分Ⅱ期患者具有手術(shù)切除機(jī)會(huì)。由于其特殊的生物學(xué)特點(diǎn)，術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高，且對(duì)放化療均不敏感，總體預(yù)后差［1］。目前，胰腺癌的治療主要依賴手術(shù)切除、常規(guī)化療、放療等傳統(tǒng)方法，故尋找安全且有效的治療方式顯得尤為重要。靶向治療作為潛在的有效治療方法，能夠特異性作用于相關(guān)位點(diǎn)，阻斷腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。目前，已在部分實(shí)體瘤的治療中取得顯著療效，但對(duì)胰腺癌的治療效果有限。本文圍繞常見的治療靶點(diǎn)與治療方式，收集國(guó)內(nèi)外近期相關(guān)研究和臨床試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)胰腺癌靶向治療的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 抗腫瘤血管生成的靶向治療

胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都需要新生血管供給營(yíng)養(yǎng)支持，這也為抗血管生成類藥物治療惡性腫瘤提供了可能。目前抗血管生成的研究主要集中于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與血小板源性成長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等靶點(diǎn)。因抗血管生成抑制劑只能使腫瘤細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)而無(wú)法將其殺死，故多需與細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)用［2］。

在眾多抗血管生成靶向藥物中，厄洛替尼是目前唯一通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)并獲得成功的抗血管生成類藥物，厄洛替尼可作用于EGFR 靶點(diǎn)，與吉西他濱單藥相比，聯(lián)合厄洛替尼可明顯延長(zhǎng)局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，且1 年生存率顯著提高（23%vs17%）。目前已有研究證明，胰腺癌患者對(duì)厄洛替尼的治療效果與血清中血管生成素（ANG）水平呈正相關(guān)，這也標(biāo)志著ANG 具有抗VEGFR 靶向治療血清生物標(biāo)志物的作用［3］。此外，對(duì)于EGFR 擴(kuò)增并KRAS 基因野生型的局部進(jìn)展或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱能延長(zhǎng)總體生存時(shí)間［4］。但對(duì)于RO 切除術(shù)后的胰腺癌患者，CONKO-005Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療并無(wú)臨床獲益［5］。目前已有將多種抗血管生成類靶向藥與吉西他濱藥聯(lián)用的臨床試驗(yàn)，N064BⅡ期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，EGFR 雙重靶向（厄洛替尼+帕尼單抗）聯(lián)合吉西他濱，對(duì)比厄洛替尼+吉西他濱雖能明顯延長(zhǎng)患者中位總生存期（8.3 月vs4.2 月）、無(wú)進(jìn)展生存期（3.6 月vs2.0 月），但患者毒副反應(yīng)明顯，耐受性差，故此種EGFR 雙重靶向治療策略能否讓患者受益仍需進(jìn)一步研究［6］。

貝伐珠單抗作為首個(gè)抗血管形成的單克隆抗體靶向藥物，能與VEGF 特異性結(jié)合，從而減少新生血管的形成、阻斷腫瘤生長(zhǎng)。且當(dāng)與化療藥物聯(lián)用時(shí)，貝伐珠單抗能促進(jìn)腫瘤血管正?；?、降低組織間隙壓、影響血管通透性，從而增加腫瘤細(xì)胞周圍的化療藥物濃度，提高化療的有效性，在惡性腫瘤中應(yīng)用廣泛。但對(duì)于晚期胰腺癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱卻并未延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［7］。但化療雙聯(lián)（吉西他濱與卡培他濱）與抗血管雙聯(lián)（厄洛替尼與貝伐珠單抗）聯(lián)用治療局部進(jìn)展期胰腺癌和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，不良反應(yīng)輕微可控，并且生存期較以往已取得相應(yīng)進(jìn)展［8］。既往已有研究證明EGFR 和VEGF 信號(hào)通路之間存在交叉作用［9］，且吉西他濱、卡培他濱可以增強(qiáng)貝伐珠單抗對(duì)表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路中酪氨酸激酶區(qū)域的三磷酸腺苷的抑制作用，導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用進(jìn)一步增強(qiáng)及細(xì)胞分裂的停止，這也為化療雙聯(lián)（吉西他濱聯(lián)合卡培他濱）與抗血管雙聯(lián)（厄洛替尼和貝伐珠單抗）聯(lián)用提供了理論依據(jù)。這也表明在臨床研究與實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)惡性腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)及藥物作用機(jī)制，選擇合適的組合至關(guān)重要。

2 KRAS 基因的靶向治療

KRAS 突變存在于約90%胰腺癌患者中，并且能促進(jìn)胰腺癌前病變逐漸進(jìn)展為胰腺癌，是胰腺癌中突變最早且概率最大的原癌基因［10］。KRAS 突變通過激活其下游RAS-MEK-MAPK 和PI3KAKT-mTOR 等多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化和抗凋亡。

既往研究表明，單獨(dú)抑制KRAS 下游某一信號(hào)通路并不能有效抑制胰腺癌的增殖。故近年來，愈來愈多的研究集中于對(duì)KRAS 下游多條信號(hào)通路進(jìn)行同時(shí)阻斷。Selumetinib 與MK-2206 可分別抑制KRAS 下游信號(hào)通路中MEK 和AKT 蛋白的活化，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Selumetinib與MK-2206 聯(lián)合mFOLFIRINOX 化療方案并未延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存時(shí)間［11］。由于KRAS蛋白自身結(jié)構(gòu)的特殊性，尋找直接靶向KRAS 蛋白的特異性小分子藥物十分困難。Rigosertib 是一種針對(duì)KRAS 蛋白的小分子靶向藥物，在臨床前模型中展示出相應(yīng)的抗腫瘤效應(yīng)。但在一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與吉西他濱單藥相比，Rigosertib 聯(lián)合吉西他濱并未改善轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者生存時(shí)間［12］。最近研究揭示了KRAS-G12C 突變所編碼蛋白的第一 個(gè) 弱 點(diǎn)［13］。KRAS-G12C 蛋 白 通 過 結(jié) 合GTP、GDP 兩種分子，在激活和失活兩種狀態(tài)之間切換。KRAS-G12C 處于失活狀態(tài)時(shí)，就存在一個(gè)藥物可以結(jié)合的位點(diǎn)，靶向治療可以趁機(jī)把KRAS 鎖死在“失活狀態(tài)”，顯著抑制它的促癌作用?；诖藱C(jī)制研發(fā)的KRAS 靶向藥物Sotorasib 已在非小細(xì)胞肺癌中取得明顯療效，這也為直接靶向KRAS 治愈胰腺癌帶來了希望。

3 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體靶向治療

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是體內(nèi)調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移、生存等多個(gè)過程的細(xì)胞因子，和其受體IGF-1R 結(jié)合后能激活下游MAPK、PI3K/AKT 等信號(hào)通路。胰腺癌病灶中IGF-1 與IGF-1R 呈高表達(dá)狀態(tài)，明顯高于正常組織，且與腫瘤的病理特征和預(yù)后密切相關(guān)［14］。

臨床前模型證實(shí)，阻斷IGF-1 與其受體結(jié)合能顯著增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANCI 對(duì)吉西他濱的敏感性［15］。Ganitumab 是一種抗IGF-1R 單克隆抗體，可阻止IGF-1 與其受體結(jié)合，GAMMAⅢ期臨床試驗(yàn)表明，Ganitumab 聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，雖然毒性反應(yīng)可控，但并未改善患者生存時(shí)間［16］。由于IGF-1R 和EGFR 的共同表達(dá)能明顯降低胰腺癌患者生存率，且這兩種信號(hào)通路存在關(guān)聯(lián)，與癌癥耐藥性密切相關(guān)，故研究人員針對(duì)此特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了相應(yīng)的雙重阻斷方案。Istiratuma 是一種抗IGF-1R 和EGFR 雙特異性抗體，但在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Istiratuma 聯(lián)合AG（吉西他濱聯(lián)合白蛋白-紫杉醇）化療方案對(duì)比安慰劑聯(lián)合AG 化療方案，并未延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存時(shí)間［17］。西舒妥木單抗是一種抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體的單克隆抗體，西舒妥木單抗、厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，此方案能同時(shí)阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體，但相比于吉西他濱與厄洛替尼聯(lián)合方案，并未延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期，并且此方案毒副作用明顯，這說明此種靶向治療策略并不能改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的預(yù)后［18］。MK-0646 是一種抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的單克隆抗體，MK-0646 與厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，此方案毒副反應(yīng)輕微，雖對(duì)病人的無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)改善，但能延長(zhǎng)患者的總生存期［19］。XGFR*是抗IGF-1R 與EGFR 雙特異性抗體，在臨床前期模型中，此種雙特異性抗體可明顯提高抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，展示出強(qiáng)烈的抗腫瘤作用，這也為胰腺癌的臨床試驗(yàn)指明了方向［20］。

4 腫瘤微環(huán)境的靶向治療

胰腺癌微環(huán)境主要是由細(xì)胞基質(zhì)、成纖維細(xì)胞、脈管系統(tǒng)以及其他細(xì)胞成分所構(gòu)成的混合體，對(duì)胰腺癌的生物學(xué)行為有著重要影響，有利于腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并能降低藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果和逃避免疫監(jiān)視的作用［21］。直接靶向腫瘤微環(huán)境可有效阻斷腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用，具有高效、廣譜、毒副反應(yīng)小等特點(diǎn)［22］。目前關(guān)于腫瘤微環(huán)境的研究也愈加廣泛。

胰腺癌組織中腫瘤細(xì)胞所占體積不到20%，而基質(zhì)成分所占比例達(dá)到70%以上［23］。聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）能降解細(xì)胞基質(zhì)中的透明質(zhì)酸，從而緩解由透明質(zhì)酸聚集所造成的血管塌陷及間質(zhì)壓力，不僅可增加腫瘤血流量，也可提高化療藥物向腫瘤細(xì)胞的傳遞效率。在胰腺癌小鼠模型中，Russell 等［24］用正電子計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)證明PEGPH20 可明顯提高吉西他濱在腫瘤組織中的聚集濃度以及對(duì)腫瘤的抑制作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在mFOLFIRINOX 化療方案中增加PEGPH20 并未延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存時(shí)間，并且毒副作用明顯，特別是胃腸道反應(yīng)與血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［25］。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，將未經(jīng)治療的279 例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者分為PEGPH20、PAG（AG+PEG-PH20）或AG 組，結(jié)果表明PEGPH20 的應(yīng)用可明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（6 個(gè)月vs5.6 個(gè)月），并且安全性良好，特別在透明質(zhì)酸高表達(dá)的病人中獲益明顯，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)9.2 個(gè)月，疾病客觀緩解率45%［26］。但最新Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，在AG 化療方案中添加PEGPH20 雖可提高客觀緩解率，但并未改善總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期［27］。這些研究也說明PEGPH20 雖在動(dòng)物模型中取得了一定治療效果，然而與AG 或mFOLFIRINOX 化療方案聯(lián)用的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，PEGPH20 并不能改善晚期胰腺癌患者的預(yù)后。因此，PEGPH20 在胰腺癌中的的治療效果究竟如何還有待進(jìn)一步研究。

在腫瘤微環(huán)境中活化的成纖維細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞（CAFs），CAFs 來源廣泛，具有高度的異質(zhì)性。Hwang 等［28］首次鑒定出胰腺癌CAFs 時(shí)，通過胰腺癌體內(nèi)外模型，證實(shí)CAFs 與胰腺癌的侵襲性、耐藥性緊密相連。Hedgehog（Hh）通路在腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞的交互作用中處于首要地位。在胰腺癌小鼠模型中，靶向抑制Hh 通路不僅可減少微環(huán)境中成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生，還能促進(jìn)脈管系統(tǒng)的正常化［29］。Vismodegib 是新一代的Hh通路抑制劑，一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相比吉西他濱聯(lián)合安慰劑組，吉西他濱聯(lián)合Vismodegib 并未改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期［30］。此外，一項(xiàng)Vismodegib 聯(lián)合AG 化療方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，添加Vismodegib 并不能改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存時(shí)間［31］?？茖W(xué)家們推測(cè)上述自相矛盾的結(jié)果可能與成纖維細(xì)胞的高度異質(zhì)性有關(guān)，成纖維細(xì)胞存在“促癌”與“抑癌”之分，在臨床試驗(yàn)中一味地消除CAFs 并不可行。通過對(duì)分子生物學(xué)的研究確定“促癌”類型，從而進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向治療將是一條可行的思路［32］。

5 小結(jié)

目前，胰腺癌靶向治療的研究熱度逐年上升，但在臨床應(yīng)用中一直未見確切療效，不難發(fā)現(xiàn)此類研究亦存在一些不足：大部分研究皆集中于“明星靶點(diǎn)”中，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)不夠；治療獲益僅限于動(dòng)物模型中，在相關(guān)臨床試驗(yàn)中并未成功，基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化不夠；靶向藥物的耐藥性、毒副反應(yīng)亟需解決。相信隨著對(duì)胰腺癌特殊生物學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)信號(hào)通路的研究深入，人們將會(huì)研究出更為有效的靶向治療藥物，精準(zhǔn)、安全且有效的個(gè)體化治療終會(huì)實(shí)現(xiàn)。