黃 琳 金 珺 周青山 唐澤君 詹麗英

1香港大學(xué)深圳醫(yī)院成人重癥醫(yī)學(xué)科 廣東 深圳 518058；2武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 湖北 武漢 430060

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠的常見并發(fā)癥之一，定義為在妊娠期首次出現(xiàn)或妊娠前不明顯的任何程度的葡萄糖耐受不良［1］。全球不同地區(qū)GDM 的發(fā)病率為5%～6%至15%～20%，并且發(fā)病率仍在上升，主要與肥胖、久坐不動(dòng)的生活方式和懷孕年齡增長(zhǎng)等有關(guān)。GDM 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前所知在妊娠中期和晚期，用于拮抗胰島素作用的胎盤激素分泌增加，導(dǎo)致了胰島素抵抗的生理性增加，該機(jī)制的目的是為胎兒提供更多葡萄糖，隨著胰島素分泌的逐漸增加，使婦女的正常血糖水平維持，當(dāng)細(xì)胞的胰島素分泌不能補(bǔ)償妊娠誘導(dǎo)的胰島素抵抗，和/或與細(xì)胞功能受損相結(jié)合時(shí)，就會(huì)發(fā)生GDM［2］。未經(jīng)治療的GDM 屬于高危妊娠，可導(dǎo)致母親和孩子在妊娠和分娩期間的不良結(jié)局，包括子癇前期、剖宮產(chǎn)、出生創(chuàng)傷、巨大兒、新生兒低血糖和高膽紅素血癥等［3］。因此，有必要提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)、完善產(chǎn)前篩查、確診后積極治療等，從而改善GDM 患者預(yù)后。

1 GDM 的危險(xiǎn)因素與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

妊娠年齡是GDM 的常見危險(xiǎn)因素。研究［4］表明，25～30 歲以上的母親會(huì)增加GDM 的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)有關(guān)母親年齡和GDM 風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的Meta 分析研究［5］表明，GDM 風(fēng)險(xiǎn)和母親年齡增加之間有線性關(guān)系，研究還表明，18 歲后每增加一年，在普通人群、亞洲人群和歐洲人群中，GDM 的風(fēng)險(xiǎn)分別增加7.90%、12.74%和6.52%。

GDM 是一種具有遺傳和環(huán)境影響的多因素疾病。糖尿病家族史是GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。常見的2 型糖尿?。═2DM）風(fēng)險(xiǎn)基因多態(tài)性與GDM 之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。GDM 中最確定的5 個(gè)基因是：轉(zhuǎn)錄因子7 樣2（TCFL7L2）、褪黑素受體1B（MTNR1B）、CDK5 調(diào)節(jié)亞基相關(guān)蛋白1（CDKAL1）、鉀電壓門控通道KQT 樣亞家族成員1（KCNQ1）和胰島素受體底物-1（IRS1）。這些表觀遺傳修飾可能導(dǎo)致后代肥胖和葡萄糖耐受不良［6］。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)GDM 的發(fā)病還與種族有關(guān)。GDM 的風(fēng)險(xiǎn)增加存在于多個(gè)種族和種族群體中，包括西班牙裔、非裔美國(guó)人和亞裔女性。韓國(guó)、中國(guó)和菲律賓血統(tǒng)的女性患GDM 的可能性是白種人或非裔美國(guó)女性的2 倍多。盡管其機(jī)制尚不清楚，但可能與健康傾向、生活方式、文化因素和社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力源相關(guān)［7］。

不同地區(qū)、不同氣候亦對(duì)GDM 發(fā)病有影響。越來(lái)越多的證據(jù)表明，溫度可對(duì)生理機(jī)制產(chǎn)生影響，如調(diào)節(jié)脂肪和脂質(zhì)、能量消耗、激素穩(wěn)態(tài)等。氣候似乎也對(duì)GDM 有影響。在季節(jié)性天氣變化的地區(qū)，GDM 的流行率高于世界溫帶的地區(qū)［8］。

芬蘭的一項(xiàng)研究報(bào)告［9］稱，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與GDM 之間存在反比關(guān)系。為提高GDM 治療的效果，促進(jìn)健康教育、政府支持是重要組成部分。有助于提高GDM 意識(shí)和改善妊娠結(jié)局的措施包括使用網(wǎng)絡(luò)教育、與醫(yī)療保健提供者或營(yíng)養(yǎng)師進(jìn)行個(gè)人或團(tuán)體教育等。

在妊娠期間，母親的血脂異常是一種生理反應(yīng)，為發(fā)育中的胎兒提供營(yíng)養(yǎng)。在妊娠期體重增加并不罕見，其特征是母體脂肪細(xì)胞沉積和肥大［10］。雖然孕婦的體脂可增加其妊娠體重的30%，但超重和肥胖是GDM 最相關(guān)的危險(xiǎn)因素。孕前BMI 是GDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)估計(jì)，全世界有3 890 萬(wàn)超重孕婦和1 460 萬(wàn)肥胖孕婦［11］。肥胖患者的胰島素抵抗增加，并在妊娠中進(jìn)一步加劇，從而增加了發(fā)生GDM 的風(fēng)險(xiǎn)［2］。此外，妊娠期間超重或肥胖會(huì)增加并發(fā)癥。由于這些原因，需定期評(píng)估孕婦BMI 和妊娠期體重增加，以防止母嬰并發(fā)癥。

代謝綜合征是用于描述一種常見情況下肥胖、血脂異常、高血壓和糖代謝異常等代謝紊亂的綜合表現(xiàn)。代謝綜合征伴有高糖飲食、脂肪和加工食品的西式飲食，會(huì)增加GDM 發(fā)病率。此外，維生素D缺乏和高膳食酸負(fù)荷也有導(dǎo)致GDM 的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，代謝綜合征的預(yù)防或治療關(guān)鍵是營(yíng)養(yǎng)飲食治療，這已被證明有益于維持血糖控制和生理健康［12］。

有些疾病，如多囊卵巢綜合征（PCOS）和子癇前期均是育齡婦女較常見的疾病。PCOS 是一種異質(zhì)性內(nèi)分泌和代謝紊亂，以月經(jīng)量少、雄激素高和胰島素抵抗為特征。與GDM 一樣，PCOS 與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)?；加蠵COS 的女性發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，但PCOS 本身并不是GDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究［13］顯示，與沒有PCOS 或相關(guān)癥狀的孕婦相比，患有PCOS 的孕婦患GDM 的風(fēng)險(xiǎn)在2 倍以上。事實(shí)上，GDM 女性中PCOS 的患病率高于非糖尿病女性。子癇前期也是一種常見的妊娠疾病，發(fā)生在全球2%～8% 的妊娠中。與GDM 一樣，子癇前期與葡萄糖耐受不良、高血糖和肥胖有關(guān)。已知高血糖會(huì)增加子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。在隨后的妊娠中，先兆子癇是GDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。

另外，還有研究［15］表明，長(zhǎng)期暴露于心理壓力環(huán)境與母親在懷孕期間的高血糖有關(guān)，這可能會(huì)增加GDM 的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，抗抑郁藥和精神藥物的使用、吸煙和睡眠衛(wèi)生不良也被證明是GDM 的危險(xiǎn)因素。

2 GDM 的篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)

為了充分解決世界范圍內(nèi)日益增長(zhǎng)的GDM 流行問題，常規(guī)篩查很有必要。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）建議所有孕婦在妊娠中期（妊娠24～28周）進(jìn)行檢測(cè)［16］。在一些國(guó)家，檢測(cè)是根據(jù)婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)完成的。醫(yī)生將風(fēng)險(xiǎn)分為低、平均和非常高。低風(fēng)險(xiǎn)人群是指年齡低于25歲，孕前體重正常，糖尿病發(fā)病率低，一級(jí)親屬無(wú)糖尿病、無(wú)糖耐量異常史、無(wú)產(chǎn)科結(jié)局不良史的人群。

由于妊娠糖尿病多發(fā)生在妊娠中、晚期，所以，目前通行的做法是要求所有孕婦在孕24～28 周時(shí)進(jìn)行75-g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）完成糖尿病篩查，以便及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)。

目前對(duì)于篩查試驗(yàn)，國(guó)際上沒有一個(gè)統(tǒng)一的方案，但OGTT 通常使用。1999 年，世界衛(wèi)生組織［17］建 議 在 妊 娠24～28 周 的 夜 間 空 腹8～14 h 后，對(duì)75-g 葡萄糖負(fù)荷進(jìn)行篩查試驗(yàn)。在妊娠期間篩查有單步法和兩步法?；诟哐呛筒涣既焉锝Y(jié)局（HAPO）研究，IADPSG 建議進(jìn)行單步2-h 葡萄糖耐量試驗(yàn)，禁食一夜后，予75-g 的葡萄糖負(fù)荷，檢查空腹1-和2-h 的血糖水平［18］。

由于確定GDM 診斷的標(biāo)準(zhǔn)參考區(qū)間不一致，GDM 診斷的選擇標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議。GDM 受到遺傳、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)因素的影響。選擇哪種診斷標(biāo)準(zhǔn)很重要，因?yàn)榭赡軙?huì)影響GDM 的既定患病率和預(yù)后。表1 顯示GDM 診斷中最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1 不同指南的GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（OGTT 試驗(yàn)）

3 GDM 的治療與管理

大多數(shù)指南建議每天在家進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。目前，這些建議包括每日對(duì)空腹和餐后血糖的自我監(jiān)測(cè)。2021 ADA［18］建議采用以下目標(biāo)值：空腹血糖為＜5.3 mmol/L（95 mg/dL），餐后1-h 血糖為＜7.8 mmol/L（140 mg/dL），或餐后2-h 血糖為＜6.7 mmol/L（120 mg/dL）。餐前血糖監(jiān)測(cè)主要用于那些已有糖尿病的患者。因糖化血紅蛋白是反映血糖控制的綜合指標(biāo)，不能完全反映出餐后血糖情況，所以監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白水平對(duì)于評(píng)估GDM 沒那么有價(jià)值。除了自我監(jiān)測(cè)，還有一些替代方法，如基于醫(yī)療保健的監(jiān)測(cè)和持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)。

營(yíng)養(yǎng)治療是GDM 治療的重要成分，理想情況下，營(yíng)養(yǎng)師應(yīng)為患者提供有關(guān)飲食調(diào)整的建議?；颊吆蜖I(yíng)養(yǎng)師共同討論制定膳食計(jì)劃，以滿足懷孕糖尿病患者適當(dāng)?shù)娜粘Ｐ枨?，同時(shí)盡量將患者喜歡的食物納入患者食譜，可提高患者的依從性。在飲食過程中，建議患者將她們的飲食量及血糖值記錄下來(lái)，以幫助她們識(shí)別可能導(dǎo)致餐后高血糖的食物，并修改膳食計(jì)劃。文獻(xiàn)中描述了多種多樣的飲食方法，包括限制熱量飲食、低血糖指數(shù)飲食、DASH飲食（預(yù)防高血壓的飲食方法）、低碳水化合物飲食、低不飽和脂肪飲食、高纖維飲食和大豆飲食等。據(jù)報(bào)道，大多數(shù)妊娠期的飲食研究都是低質(zhì)量的證據(jù)［19］。ACOG 建議妊娠期糖尿病患者的每日熱量分配為40% 碳水化合物、20% 蛋白質(zhì)和40% 脂肪［16］。高質(zhì)量的、低血糖指數(shù)的復(fù)合碳水化合物是首選，因?yàn)樗鼈兛赡苡兄跍p少對(duì)胰島素的需求，并降低餐后高血糖。ADA 建議每天攝入的蛋白質(zhì)量為1～1.5 g/kg 或攝入熱量的15%～20%。根據(jù)以上所述，飲食教育應(yīng)強(qiáng)調(diào)均衡飲食，控制分量、健康脂肪、復(fù)雜碳水化合物和20%的蛋白質(zhì)。

在懷孕期間，支持和鼓勵(lì)運(yùn)動(dòng)和體育活動(dòng)，包括對(duì)患有GDM 的婦女。妊娠期間適度運(yùn)動(dòng)有許多益處，包括降低GDM、高血壓疾病、早產(chǎn)和產(chǎn)后抑郁等風(fēng)險(xiǎn)［20］。目前的建議是每周5 d 進(jìn)行30 min 的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。當(dāng)不能進(jìn)行適度的運(yùn)動(dòng)時(shí)，女性可能會(huì)考慮輕度的運(yùn)動(dòng)，如餐后步行10～15 min，這可能對(duì)血糖控制有益。但孕婦應(yīng)避免高強(qiáng)度的活動(dòng)。

在多達(dá)15%～30%的GDM 患者中，盡管建議改變飲食和生活方式，但血糖控制不佳，仍需藥物治療［18］。目前還沒有充分的研究方案來(lái)確定開始血糖控制藥物治療的最佳時(shí)間。通常，在10～14 d的飲食和生活方式改變后，如果高血糖持續(xù)1 d，應(yīng)考慮藥物治療。

胰島素和口服降糖藥物均已被用于治療GDM患者的高血糖。在妊娠期間，胰島素是最安全的一種藥物。在美國(guó)，ADA 和ACOG 均推薦胰島素作為控制GDM 患者高血糖的一線藥物。根據(jù)血糖升高的時(shí)間，胰島素可分次給藥，亦可每天單次給藥。對(duì)于僅在早晨未進(jìn)食狀態(tài)下出現(xiàn)的高血糖，中效胰島素如NPH 或地特，可在睡前單劑量給藥。對(duì)于僅在特定餐后出現(xiàn)餐后高血糖的女性，餐前可考慮速效胰島素。全天高血糖者，可予中效或長(zhǎng)效和短效胰島素，每日胰島素的總劑量0.7～1.0 U/kg，分為餐前胰島素和中效或長(zhǎng)效胰島素在早上或睡前使用。在開胰島素處方時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)血糖，以盡量避免低血糖或高血糖期。

已被研究的口服藥物包括磺酰脲類藥物（如格列本脲）、二甲雙胍等。因口服藥物可穿過胎盤，對(duì)新生兒預(yù)后的長(zhǎng)期影響尚無(wú)充分研究，因此不推薦作為治療GDM 的首選藥物。在患者無(wú)法獲得胰島素或拒絕使用胰島素的情況下，可以使用口服降糖藥物。二甲雙胍似乎比格列本脲更安全。磺脲類藥物可穿過胎盤，與新生兒低血糖增加有關(guān)。臍帶血漿中格列本脲的濃度約為母親水平的50%～70%。在2015 年的一項(xiàng)薈萃分析和系統(tǒng)綜述中，格列本脲治療的新生兒低血糖和巨大兒的發(fā)生率高于胰島素或二甲雙胍。盡管二甲雙胍被認(rèn)為發(fā)生新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低，但據(jù)報(bào)道，臍帶血中二甲雙胍的水平與母親的水平相似或高于母親的水平。在單獨(dú)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，分別有23% 和25%～28%的GDM 患者使用格列本脲及二甲雙胍未能實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制。因此，需盡可能重新選擇使用胰島素降糖治療。

4 總結(jié)

雖然妊娠期糖尿?。℅DM）是一種短暫的疾病，但其后遺癥是終身的。全世界肥胖和糖尿病的發(fā)病率繼續(xù)增加，給患者、患者家庭和整個(gè)社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。因此，了解其危險(xiǎn)因素、診斷和管理，對(duì)于預(yù)防后代的代謝性疾病和阻止糖尿病的惡性循環(huán)是非常必要的。