賀軍領(lǐng)
洛陽市第六人民醫(yī)院腫瘤科,河南 洛陽 471003
食管癌(EC)為臨床發(fā)病率較高的一種消化道腫瘤,嚴重影響患者生命健康。由于EC早期診斷率較低,故大部分患者病情在確診時已發(fā)展至晚期階段,已錯過手術(shù)治療的最佳時機,具有較高的病死率[1]?;煘橥砥谑彻馨ˋEC)的主要治療手段之一,其主要目的在于延長患者生存期,5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑為AEC患者常用化療方案,可有效控制局部腫瘤進展,但毒副反應(yīng)相對較多。紫杉醇是一種新型抗微管藥物,在乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤中應(yīng)用廣泛,具有良好抗腫瘤效果,同時毒副反應(yīng)相對較少,有助于改善患者生存質(zhì)量[2-3]。本研究旨在分析紫杉醇聯(lián)合順鉑治療AEC患者對癌細胞增殖及侵襲活性的影響,現(xiàn)報告如下。
按照依據(jù)住院病歷號將洛陽市第六人民醫(yī)院腫瘤科2018年7月—2020年5月接收的80例AEC患者分為對照組與觀察組,每組各40例。對照組男性23例,女性17例;年齡42~70歲,平均年齡(58.62±3.25)歲;病程11個月~35個月,平均病程(21.23±3.02)個月;腫瘤直徑1~8 cm,平均腫瘤直徑(4.06±1.16)cm;體重指數(shù)18~25 kg/m2,平均體重指數(shù)(21.63±1.27)kg/m2;癌胚抗原(CEA)水平4~51 mg/mL,平均CEA水平(26.73±5.82)ng/mL;病理類型:鱗癌17例,腺癌21例,其他2例。觀察組男性24例,女性16例;年齡43~71歲,平均年齡(58.69±3.32)歲;病程12個月~35個月,平均病程(21.36±3.08)個月;腫瘤直徑1~9 cm,平均腫瘤直徑(4.13±1.22)cm;體重指數(shù)18~26 kg/m2,平均體重指數(shù)(21.58±1.32)kg/m2;CEA水平3~53 mg/mL,平均CEA水平(27.18±5.96)ng/mL;病理類型:鱗癌16例,腺癌22例,其他2例。兩組患者一般資料具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)樣本醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。
(1)納入標準:①經(jīng)病理檢查確診為AEC。②首次接受治療。③預計生存時間>6個月。④配合度理想。⑤自愿簽署知情同意書。(2)排除標準:①對本研究藥物過敏。②伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。③嚴重肝腎功能不全。④合并高血壓、糖尿病。⑤合并全身急慢性感染疾病。⑥精神異常、認知功能障礙。
對照組患者給予5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療,第1~3 d,將30 mg/m2順鉑(齊魯制藥有限公司,生產(chǎn)批號:20180211、20190105,規(guī)格為10 mg)加入100 mL生理鹽水稀釋后靜脈滴注,滴注時間為2 h;第1~5 d,將500 mg/m25氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號:20180215、20190412,規(guī)格為10mL:0.25 g×5支)與500 mL葡萄糖溶液混合靜脈滴注治療,滴注時間為6~8 h,21 d為1個周期,連續(xù)治療2個周期。觀察組患者給予紫杉醇聯(lián)合順鉑治療,第1 d:將140 mg/m2的紫杉醇(哈藥集團生物工程有限公司,生產(chǎn)批號: 20180210、20190303,規(guī)格為5 mL:30 mg)加入500 mL生理鹽水稀釋后靜脈滴注,滴注時間為3 h,第1~3 d,將30 mg/m2順鉑加入100 mL生理鹽水稀釋后靜脈滴注,滴注時間為2 h,21 d為1個周期,連續(xù)治療2個周期。
治療前與治療2個周期后,分別使用胃鏡取食管腫瘤組織標本,使用熒光定量PCR法檢測兩組患者增殖基因與侵襲基因表達量。增殖基因包括MACC1、Nucleostemin、DEC1、PTPN14、TRAF4;侵襲基因包括EphA2、Snail、PTEN、RACK1、PFN2。
采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
治療2個周期后,兩組MACC1、Nucleostemin、TRAF4較治療前低,DEC1、PTPN14較治療前高,且觀察組MACC1、 Nucleostemin、 TRAF4低 于 對 照 組, DEC1、PTPN14高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。
表1 兩組患者治療2個周期后增殖基因表達量情況(±s)
表1 兩組患者治療2個周期后增殖基因表達量情況(±s)
a表示與同組治療前相比,P<0.05。
組別治療前觀察組(n=40)對照組(n=40)MACC1 Nucleostemin 1-Dec PTPN14 TRAF4 t值P值123.69±14.26 123.45±14.31 0.075 0.94 119.68±10.35 120.01±10.44 0.142 0.888 81.46±9.54 81.96±9.06 0.24 0.811 79.56±7.68 80.12±7.34 0.333 0.74 102.35±9.82 101.47±10.28 0.392 0.697治療2個周期后觀察組(n=40)對照組(n=40)t值P值70.23±6.24a 92.66±8.94a 13.012<0.001 68.12±5.13a 90.45±9.86a 12.706<0.001 124.36±11.24a 102.24±10.45a 9.116<0.001 127.85±14.21a 93.21±9.43a 12.846<0.001 73.86±8.54a 82.14±8.49a 4.349<0.001
治療2個周期后,兩組EphA2、Snail、PFN2較治療前低,PTEN、RACK1較治療前高,且觀察組EphA2、Snail、PFN2低于對照組,PTEN、RACK1高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。
表2 兩組患者治療2個周期后侵襲基因表達量情況(±s)
表2 兩組患者治療2個周期后侵襲基因表達量情況(±s)
b表示與同組治療前相比,P<0.05。
組別治療前觀察組(n=40)對照組(n=40)EphA2 Snail PTEN RACK1 PFN2 t值P值112.36±9.46 112.71±9.34 0.167 0.868 115.69±8.68 116.23±8.47 0.282 0.779 52.36±5.24 52.78±5.16 0.361 0.719 78.58±4.25 78.33±4.20 0.265 0.792 99.86±11.48 100.56±12.39 0.262 0.794治療2個周期后觀察組(n=40)對照組(n=40)t值P值51.03±6.75b 80.26±7.49b 18.335<0.001 53.96±5.84b 90.64±8.79b 21.982<0.001 103.25±12.15b 75.49±8.62b 11.785<0.001 114.56±11.74b 90.36±8.64b 10.500<0.001 73.64±8.49b 81.24±9.02b 3.880<0.001
EC的主要發(fā)病機制為食管鱗狀上皮、腺上皮發(fā)生病理性增生,導致惡性病變,且具有較高的惡性程度。AEC患者很難治愈,故如何延長生存時間,提高生存率為臨床研究的熱點。以往臨床多采用5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療該疾病,能夠有效阻止腫瘤繼續(xù)擴散或抑制腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移,該方案在治療后會引起嚴重的毒副反應(yīng),影響治療效果[4]。近年來,紫杉醇聯(lián)合順鉑已逐漸成為AEC患者首選化療方案。紫杉醇具有顯著的抗腫瘤作用,主要作用機制為通過與微管蛋白結(jié)合,促進其聚合,形成不具有活性,且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的微管聚合物,并且能夠阻止微管網(wǎng)重組,干擾癌細胞的有絲分裂M期,使癌細胞快速凋亡[5-6]。順鉑為常見的一種化療藥物,其化學結(jié)構(gòu)能夠有效破壞癌細胞增殖過程,進而起到抑制腫瘤作用,促進癌細胞衰亡[7-8]。紫杉醇與順鉑聯(lián)合使用,可有效增強化療療效。
癌細胞的增殖與侵襲活性均能夠反映腫瘤的惡性程度。MACC1、Nucleostemin、DEC1、PTPN14、TRAF4均為增殖基因,且MACC1、Nucleostemin、TRAF4屬于促增殖基因,其中MACC1是原癌基因,其在結(jié)腸癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤組織中呈異常升高表達,可對PI3K/AKT信號通路產(chǎn)生激活作用,刺激腫瘤細胞增長;Nucleostemin在正常分化成熟的組織中不表達,主要存在于多種惡性腫瘤組織及干細胞中,其表達量與腫瘤細胞增殖活性呈正相關(guān);TRAF4是重要胞質(zhì)銜接蛋白,在腫瘤壞死因子受體家族的信號傳導中發(fā)揮重要作用,此外TRAF4可直接或間接與TRAF胞質(zhì)相結(jié)合,調(diào)節(jié)多種信號通路,參與腫瘤細胞的存活、分化、增殖及凋亡。有研究指出,抑制TRAF4表達可控制腫瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移。DEC1、PTPN14屬于抗增殖基因,前者為生長發(fā)育基因,高表達DEC1對抑制癌細胞增殖具有積極作用,后者表達量與癌細胞增殖成反比。本研究結(jié)果顯示紫杉醇聯(lián)合順鉑可改善AEC患者增殖基因表達,抑制腫瘤進展。究其原因在于,紫杉醇可破壞微管蛋白及微管蛋白二聚體動態(tài)平衡,誘導微管蛋白聚合,穩(wěn)定微管并抑制癌細胞又是分裂,觸發(fā)細胞凋亡;此外,紫杉醇與順鉑均可對酪氨酸激酶活性產(chǎn)生抑制作用,使細胞周期停滯于DNA合成前期,阻斷細胞分裂,抑制腫瘤細胞增殖,誘導腫瘤細胞凋亡。
除腫瘤細胞增殖外,腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移也是增加EC惡性程度的重要因素之一,不利于患者預后??骨忠u基因與促侵襲基因表達失衡是改變腫瘤細胞侵襲活性的直接原因,可有效反應(yīng)AEC患者臨床治療效果。EphA2、Snail、PTEN、RACK1均屬于侵襲基因,且EphA2、Snail屬于促侵襲基因,前者高表達量可促進癌細胞脫落,增強癌細胞侵襲性,后者在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)型中具有重要作用,能夠加強癌細胞侵襲活性,PTEN、RACK1屬于抗侵襲基因,前者是一種典型的抑癌基因,后者屬于胞質(zhì)內(nèi)錨定蛋白,均可有效降低癌細胞侵襲活性[9-10]。本研究結(jié)果顯示,紫杉醇聯(lián)合順鉑可以有效抑制AEC患者癌細胞侵襲的活性。分析其原因,紫杉醇與順鉑還可干擾轉(zhuǎn)化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶表達,抑制腫瘤新生血管生成,阻礙腫瘤細胞向周圍組織侵襲及轉(zhuǎn)移。
綜上所述,AEC患者采用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療具有顯著的臨床效果,對降低癌細胞增殖與侵襲活性均具有重要作用,在臨床中值得廣泛推廣應(yīng)用。