常 杰,李延紅
河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,河南 開封 475000
隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)和生活水平的不斷提高,糖尿病的發(fā)病率也呈逐年增高的趨勢(shì),該病常見、多發(fā),已成為繼腫瘤、心血管疾病后第三大嚴(yán)重危害人類健康的非傳染性慢性疾病。糖尿病可引起體內(nèi)多種代謝紊亂,并發(fā)神經(jīng)、腎臟、血管、眼等多種器官慢性損害,腦梗死便是其中一種,也是糖尿病致死的重要原因之一[1]。高遷移率 族 蛋 白 B1(high mobility group box protein B1,HMGB1)是一種遲發(fā)型炎癥因子,在急性腦梗死中可過(guò)度表達(dá),參與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡、血腦屏障通透性調(diào)節(jié)等病理生理學(xué)過(guò)程,還增加胰島素抵抗,引起糖耐量異常,可加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成[2],而動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成便是腦梗死的病理基礎(chǔ)[3]。因此,HMGB1作為炎癥因子在糖尿病并發(fā)腦梗死中可起到很大作用。本研究選取河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的150例糖尿病患者,按是否合并腦梗死分為糖尿病組和糖尿病并發(fā)腦梗死組,對(duì)糖尿病并發(fā)腦梗死患者的血清HMGB1和其他臨床資料進(jìn)行研究,尋求血清HMGB1檢測(cè)在判斷糖尿病并發(fā)腦梗死中的應(yīng)用價(jià)值,并進(jìn)行其他影響因素分析,現(xiàn)報(bào)告如下。
納入河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月—2018年1月收治的150例糖尿病患者臨床資料,其中男性102例,女性48例;年齡42~75歲,平均年齡(58.74±13.26)歲;病程5~14年,平均病程(9.32±3.65)年;收縮壓(SBP)109~138 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平均SBP(123.65±12.57) mmHg,舒張壓(DBP) 67~85 mmHg,平 均DBP(76.01±8.33)mmHg;空腹血糖(FBG)5.67~10.36 mmol/L,平均FBG(8.24±1.98)mmol/L,糖化血紅蛋 白(HbAlc) 5.34%~10.92%,平 均HbAlc(8.31±1.88)%;三酰甘油(TG)1.12~3.56 mmol/L,平均TG(2.26±1.07)mmol/L,總膽固醇(TC)4.49~7.62 mmol/L,平均TC(6.03±1.22) mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 0.51~1.30 mmol/L,平均HDL-C(0.94±0.26)mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 2.45~4.67 mmol/L,平 均LDL-C(3.56±0.97) mmol/L; HMGB1(3.29-7.06)μg/L,平均HMGB1(5.14±1.67)μg/L;根據(jù)其是否合并腦梗死分為糖尿病組130例,糖尿病合并腦梗死組20例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。
(1)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。(2)符合1995年第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。(3)患者臨床資料完善。
(1)心臟病病史。(2)嚴(yán)重心肝腎疾病。(3)腫瘤及感染病。(4)妊娠期或哺乳期女性。(5)有酒精藥物濫用史。
收集兩組患者性別、年齡、病程,選用患者入院后第一次校正水銀血壓計(jì)測(cè)量結(jié)果為本次研究SBP、DBP數(shù)據(jù)。所有病例均空腹12 h后清晨抽取EDTA抗凝血2 mL用于HbAlc測(cè)量,取不抗凝血5 mL用于FBG測(cè)量,取肘靜脈血3 mL用于血清中TG、TC、HDL-C及LDL-C測(cè)量,所有血樣均在3 h內(nèi)進(jìn)行3 000 r/min離心20 min,取血清,HbAlc采用免疫透射比濁法測(cè)定,F(xiàn)BG采用己糖激酶法測(cè)定。TG、TC、HDL-C及LDL-C采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑測(cè)定。抽取肘靜脈血2 mL,離心取血清,分裝后-80℃冰箱凍存,并采用美國(guó)R&D公司產(chǎn)定量酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒,酶標(biāo)儀檢測(cè)450 nm處讀取吸光值,分別繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算血清中HMGB1含量。
采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析有差異的項(xiàng)目納入多因素分析,多因素分析采取logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
糖尿病合并腦梗死組年齡、病程、SBP、DBP、血清FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、HMGB1水平均顯著高于糖尿病組(P<0.05),HDL-C水平顯著低于糖尿病組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者性別對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 兩組一般資料情況
多因素分析顯示血清HbAlc、TC、LDL-C及HMGB1均為糖尿病并發(fā)腦梗死的獨(dú)立影響因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 糖尿病并發(fā)腦梗死的多因素logistic回歸分析
分別以HbAlc、LDL-C、TC及HMGB1為檢驗(yàn)變量,以是否發(fā)生腦梗死為狀態(tài)變量,繪制ROC曲線,見圖1,結(jié)果見表3。
表3 影響因子判斷糖尿病并發(fā)腦梗死的ROC分析結(jié)果
圖1 影響因子判斷糖尿病并發(fā)腦梗死的ROC分析
據(jù)2010年發(fā)布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6]中指出,中國(guó)已成世界糖尿病第一大國(guó),患病人群數(shù)量占全球30%,而80%的糖尿病患者死于大血管病變,在東方國(guó)家則主要表現(xiàn)為腦血管病變。究其原因,是因?yàn)樘悄虿”旧硪鸬难x異??尚纬芍|(zhì)血管皮上沉積,引起炎癥和免疫反應(yīng),導(dǎo)致血管內(nèi)粥樣斑塊,從而出現(xiàn)腦組織軟化甚至壞死,最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[7]。糖尿病患者的腦梗死發(fā)生率為無(wú)糖尿病者的2~4倍,這在老年糖尿病患者中更為常見,其發(fā)病后存活者也大多遺留癱瘓、失語(yǔ)等后遺癥,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。盡早檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)腦梗死患者的危險(xiǎn)因素以進(jìn)行干預(yù),對(duì)制止或延緩其發(fā)生具有重要的臨床意義。
本研究表明,病程越長(zhǎng)、年齡越大的患者更有可能并發(fā)腦梗死,這是由于患者長(zhǎng)期血糖控制不良導(dǎo)致的過(guò)度氧化應(yīng)激,從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng),加重代謝紊亂、腦動(dòng)脈硬化及微血管病變,而年齡越大的患者可能合并的危險(xiǎn)因素便越多,更易發(fā)生心腦血管疾病,增加腦梗死的發(fā)生率。高血壓是公認(rèn)腦梗死極為重要的危險(xiǎn)因素,其可導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮損害,從而引起一系列如血小板黏附、平滑肌細(xì)胞增生、動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積及巨噬細(xì)胞移走等異常病癥,導(dǎo)致小動(dòng)脈及微血管壁節(jié)段性脂質(zhì)透明樣變,微動(dòng)脈瘤形成及纖維蛋白樣壞死,最后因血管腔狹窄而觸發(fā)梗死,本研究中糖尿病并發(fā)腦梗死組SDP、DBP均要高于糖尿病組便證實(shí)了這一點(diǎn)。但多因素分析結(jié)果顯示血壓、年齡、病程并非獨(dú)立影響因素,可能是因上述因素需相互發(fā)揮協(xié)同作用,促進(jìn)病理進(jìn)程,且本研究樣本量小,為回顧性分析,可能也是統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生偏差。
高血糖對(duì)腦梗死發(fā)生有著直接的作用,通過(guò)形成糖基化終末產(chǎn)物,激活多元醇通路、蛋白激酶C及氨基己糖等途徑直接或間接參與對(duì)細(xì)胞核血管的損傷,而血糖控制不良同樣影響腦梗死患者的預(yù)后及死亡率,急性腦梗死又會(huì)加重糖代謝紊亂,兩者相互影響,本研究中,糖尿病并發(fā)腦梗死組FBG、HbAlc指數(shù)均要高于糖尿病組。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài),將嚴(yán)重影響體內(nèi)脂質(zhì)代謝,導(dǎo)致TC、TG、LDL-C升高及HDL-C降低,TC過(guò)高易造成動(dòng)脈壁沉積,直接導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。TG增高同時(shí)造成子顆粒LDL的增加和HDL的減少,LDL的輕度增高便足以觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,而HDL則作用于清除體內(nèi)膽固醇,被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白。TC、TG、LDL-C的升高和HDL-C的降低直接增加動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死的風(fēng)險(xiǎn),與本次研究結(jié)果相符[8]。
HMGB1作為一種炎癥因子廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞中,其生物功能眾多,在神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程、炎癥發(fā)生過(guò)程、組織損傷后修復(fù)及動(dòng)脈粥樣硬化等方面都有著相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用[9]。糖尿病作為一種由多炎癥因子共同參與的非特異性炎癥反應(yīng)性疾病,患者受損胰島β細(xì)胞發(fā)生的炎癥反應(yīng)和長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)都將刺激HMGB1的分泌和生成,而HMGB1反過(guò)來(lái)又加重胰島β細(xì)胞的損害,兩者惡性循環(huán),在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。而王守章等人[11]則作出了對(duì)HMGB1在腦梗死中作用的研究,提出HMGB1將加速炎癥的反應(yīng)速度、加重腦損傷程度。本研究中,糖尿病并發(fā)腦梗死組的HMGB1水平要顯著高于糖尿病組也證實(shí)了這一點(diǎn),推測(cè)與HMGB1能通過(guò)NF-кB信號(hào)通路造成腦缺血損傷有關(guān),HMGB1通過(guò)激活TLR2和TLR4受體通路、刺激CRP等炎癥因子的釋放來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化,最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[12]。本研究采用ROC定量分析各指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)腦梗死的價(jià)值,結(jié)果顯示HMGB1判斷腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.846,提示其具有良好的應(yīng)用價(jià)值。臨床實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)HMGB1,有助于指導(dǎo)干預(yù),降低腦梗死風(fēng)險(xiǎn),改善患者預(yù)后。
綜上所述,HMGB1與年齡、病程、SDP、DBP、FBG等因素參與糖尿病并發(fā)腦梗死的發(fā)生,應(yīng)引起臨床重視。