姜先杏 洪永孟 陳 興

廣東省陽江市公共衛(wèi)生醫(yī)院藥劑科，廣東陽江 529500

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染所導(dǎo)致的肝臟慢性傳染性疾病[1]，母嬰傳播是指在圍生期病原體通過胎盤、產(chǎn)道、哺乳等由親代傳給子代，是病毒感染的特點(diǎn)之一，也是HBV 最主要的傳播途徑，有高達(dá)50%的慢性HBV 攜帶者經(jīng)此途徑感染[2-3]。母嬰傳播方式復(fù)雜，包括孕婦處于妊娠期時(shí)，胎兒宮腔內(nèi)感染；分娩時(shí)新生兒通過產(chǎn)道吸入羊水、吸吮母乳感染；此外親密接觸也可能導(dǎo)致感染[4-5]，故母嬰傳播在臨床中較難控制。臨床現(xiàn)多采用乙肝疫苗與乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合預(yù)防方案進(jìn)行干預(yù)，但仍有5%～10%發(fā)生阻斷失敗[6]。究其原因，孕婦分娩前血液HBV DNA 載量是影響母嬰阻斷效果及新生兒是否感染的主要因素[7]，在妊娠后期降低孕婦HBV DNA 載量有利于提升母嬰HBV 傳播阻斷率。本研究探討替諾福韋酯聯(lián)合雙重免疫方案阻斷慢性HBV 攜帶孕婦母嬰病毒傳播的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取陽江市公共衛(wèi)生醫(yī)院2019年9月至2020年9月收治的70 例慢性HBV 攜帶孕婦作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各35 例。對照組中，年齡20～41 歲，平均（29.73±6.32）歲；孕齡24～28 周，平均（25.08±0.63）周。觀察組中，年齡20～40歲，平均（29.58±6.36）歲；孕齡24～28 周，平均（25.17±0.70）周。兩組孕婦年齡、孕齡資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）和（或）HBV DNA 陽性史＞6 個(gè)月，現(xiàn)HBsAg 和（或）HBV DNA 結(jié)果提示陽性]；②HBV DNA＞2×106U/ml；③既往未服用HBV 抗病毒藥物；④了解免疫應(yīng)答、HBV母嬰傳播與阻斷情況，自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并艾滋病、惡性腫瘤；②其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、肝硬化；③精神病、語言或聽力障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展，所有孕婦均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組孕期不給予抗病毒干預(yù)，觀察組在孕24～28 周口服替諾福韋酯（英國Gilead Sciences Interna tional Ltd，國藥準(zhǔn)字H20180060，生產(chǎn)批號：CGNYP）300 mg，1 次/d，直至分娩。兩組新生兒出生后均給予雙重免疫方案：乙型肝炎人免疫球蛋白[華蘭生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20023029，生產(chǎn)批號：201909007，規(guī)格：100 U/支（1.0 ml）]200 μg 肌肉注射+重組乙型肝炎疫苗（漢遜酵母，大連漢信生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20040016，生產(chǎn)批號：202004078A，規(guī)格：每瓶0.5 ml）20 μg，0、1、6 個(gè)月程序肌肉注射。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組肝功能指標(biāo)、HBV DNA 水平、新生兒HBV 感染情況、新生兒情況及用藥安全性。①肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）采用全自動(dòng)生化分析儀（日立LABOSPECT 008）進(jìn)行檢測，治療前、分娩時(shí)進(jìn)行分別測定。②HBV DNA 水平：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測，治療前、分娩時(shí)進(jìn)行分別測定。③新生兒HBV 感染情況：采用膠體金法檢測血清標(biāo)志物，分娩時(shí)，6、12 個(gè)月分別測定，HBsAg陽性率=HBsAg 陽性例數(shù)/新生兒總例數(shù)×100%，HBV陽性率=HBV 陽性例數(shù)/新生兒總例數(shù)×100%。④新生兒狀態(tài)：采用Apgar 評分[9]進(jìn)行測定，滿分10 分，分值越高表示新生兒狀態(tài)越好。⑤用藥安全性：觀察孕婦用藥后血肌酐、血肌酸激酶、血磷等指標(biāo)的水平變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦治療前和分娩時(shí)肝功能指標(biāo)的比較

治療前和分娩時(shí)，兩組孕婦ALT、AST 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分娩時(shí)，兩組孕婦ALT、AST 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組孕婦治療前和分娩時(shí)肝功能指標(biāo)的比較（U/L，±s）

表1 兩組孕婦治療前和分娩時(shí)肝功能指標(biāo)的比較（U/L，±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

組別 例數(shù) ALT治療前 分娩時(shí)AST治療前 分娩時(shí)對照組觀察組t 值P 值35 35 35.73±6.81 34.86±7.05 0.525 0.601 25.47±3.64a 23.92±5.10a 1.464 0.148 27.89±7.34 29.01±6.88 0.659 0.512 24.17±8.25a 23.86±8.84a 0.152 0.880

2.2 兩組孕婦治療前和分娩時(shí)HBV DNA 水平的比較

治療前，兩組孕婦HBV DNA 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分娩時(shí)，觀察組HBV DNA 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對照組分娩時(shí)與治療前HBV DNA 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分娩時(shí)，觀察組HBV DNA 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組孕婦治療前和分娩時(shí)HBV DNA 水平的比較（lg copies/ml，±s）

表2 兩組孕婦治療前和分娩時(shí)HBV DNA 水平的比較（lg copies/ml，±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；HBV：乙型肝炎病毒

組別 例數(shù) 治療前 分娩時(shí)對照組觀察組t 值P 值35 35 5.73±1.62 5.68±1.69 0.126 0.900 5.92±0.94 3.17±0.68a 14.023＜0.001

2.3 兩組新生兒不同時(shí)間點(diǎn)HBV 感染情況的比較

觀察組HBsAg 陽性率、HBV 陽性率在分娩時(shí)，6、12 個(gè)月均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組新生兒HBsAg 陽性率、HBV 陽性率組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組新生兒不同時(shí)間點(diǎn)HBV 感染情況的比較[n（%）]

2.4 兩組新生兒狀態(tài)的比較

觀察組新生兒Apgar 評分為（9.93±0.51）分，對照組新生兒Apgar 評分為（9.72±0.40）分，兩組新生兒Apgar 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.917，P=0.060）。

2.5 兩組孕婦用藥安全性情況

觀察組自治療開始至分娩后，未發(fā)生血肌酐、血肌酸激酶、血磷水平明顯波動(dòng)，兩組孕婦均未發(fā)生其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

當(dāng)前我國已全面開展疫苗接種計(jì)劃，普遍的疫苗接種能夠讓HBV 高度流行地區(qū)的乙型肝炎流行率下降，但母嬰傳播引起的HBV 感染依然是世界性公共衛(wèi)生問題。HBV 的傳播途徑最主要為母嬰傳播，母嬰傳播占現(xiàn)有乙型肝炎傳染渠道中的50%以上。母嬰傳播主要包括宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染、產(chǎn)后感染3 個(gè)方面，既往研究[10]發(fā)現(xiàn)，在我國有70%～90%的新生兒HBV感染來源于母嬰傳播，其中產(chǎn)時(shí)感染高達(dá)80%～85%。產(chǎn)時(shí)感染指的是新生兒在分娩過程中接觸到含有HBV 母血、羊水、陰道分泌物等所造成的感染。新生兒出生后注射乙型肝炎人免疫球蛋白與乙肝疫苗是當(dāng)前臨床阻斷母嬰傳播的首選方案，其中乙肝疫苗在接種后可刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，且抗體可長期發(fā)揮抗感染作用[11]。乙型肝炎人免疫球蛋白中包括了免疫球蛋白G 分子與二聚體，可有效滅殺新生兒體內(nèi)的HBV[12]。但研究[13]顯示，在進(jìn)行上述治療方案后仍有5%～10%的新生兒面臨HBV 感染風(fēng)險(xiǎn)。對孕婦開展詳細(xì)的產(chǎn)前檢查能夠降低新生兒持續(xù)性HBV感染機(jī)會(huì)，而對于HBV 陽性孕婦，在孕期接受抗病毒治療與產(chǎn)后新生兒免疫接種能夠有效阻斷母嬰傳播。既往報(bào)道顯示，孕婦分娩前血液HBV DNA 載量的高低將會(huì)對母嬰阻斷效果及新生兒感染產(chǎn)生直接影響，當(dāng)母體血清HBV 載量大于1×106U/ml 時(shí)，新生兒采用上述治療方案的有效保護(hù)率僅為68%。本研究結(jié)果顯示，對照組在6、12 個(gè)月時(shí)HBsAg 陽性率分別為25.71%、25.71%，HBV 陽性率分別為 22.86%、25.71%，證實(shí)了上述報(bào)道結(jié)果，也說明增強(qiáng)HBV 母嬰傳播不能僅依靠分娩后方法，更需在妊娠期采用針對性藥物進(jìn)行干預(yù)。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組孕婦HBV DNA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分娩時(shí)，觀察組HBV DNA 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；分娩時(shí)，6、12 個(gè)月，觀察組HBsAg 陽性率、HBV 陽性率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組孕婦均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。提示替諾福韋酯聯(lián)合雙重免疫方案阻斷HBV 攜帶孕婦母嬰病毒傳播效果顯著，能有效降低分娩時(shí)HBV DNA 水平，降低新生兒HBV 感染率，安全性高。黃永群等[14-15]報(bào)道結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致。替諾福韋酯是無環(huán)5′-單磷酸腺苷類似物，在經(jīng)口服后能夠水解為替諾福韋，再通過細(xì)胞肌酶磷酸化為替諾福韋二磷酸，可競爭于5′-單磷酸腺苷類似物，滲透入DNA 鏈，與HBV DNA多聚酶具有高親和力，對DNA 鏈的復(fù)制過程產(chǎn)生抑制作用；此外，替諾福韋酯通過干擾病毒轉(zhuǎn)錄過程來發(fā)揮抗病毒作用，因此具有較強(qiáng)抗HBV 作用與高耐藥性[16-17]。替諾福韋酯在妊娠期服用能夠降低母體HBV DNA 水平，從源頭預(yù)防HBV 母嬰垂直傳播，不但可降低新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)，還能提升新生兒出生后接種疫苗阻斷效果。毛創(chuàng)杰等[18]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期服用替諾福韋酯雖經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，但很少進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此在妊娠期服用替諾福韋酯進(jìn)行抗病毒治療并不會(huì)對胎兒產(chǎn)生不利影響，可作為宮內(nèi)母嬰垂直傳播阻斷首選藥物。本研究結(jié)果顯示，兩組孕婦治療前、分娩時(shí)ALT、AST 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組新生兒Apgar 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示替諾福韋酯聯(lián)合雙重免疫方案對孕婦肝功能及新生兒影響較小，安全性較高。雖然現(xiàn)臨床給予新生兒應(yīng)用乙型肝炎人免疫球蛋白與乙肝疫苗預(yù)防性接種與妊娠中晚期給予抗病毒治療已成為降低HBV 母嬰傳播的高效方法[19]，但目前該治療方案還有待進(jìn)一步深入細(xì)化，如妊娠中晚期接受抗病毒治療介入時(shí)機(jī)、藥物選擇、藥物劑量、治療效果監(jiān)測、停藥指標(biāo)等，都需要大樣本量的臨床研究來提供數(shù)據(jù)支撐。本研究為單中心研究，所納入樣本量較小且具有一定地域性，可能導(dǎo)致研究所得數(shù)據(jù)存在偏倚性；在治療方案方面沒有將觀察組對象分為不同治療時(shí)間，對母親與嬰兒的隨訪時(shí)間比較短，無法證實(shí)停止治療是否會(huì)引起母親肝功能異常，后期可開展多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究，對替諾福韋酯不同治療時(shí)間及停藥后對母親肝功能的影響進(jìn)行探究，進(jìn)一步驗(yàn)證與豐富本研究成果。

綜上所述，替諾福韋酯聯(lián)合雙重免疫方案阻斷HBV 攜帶孕婦母嬰病毒傳播效果顯著，能有效降低分娩時(shí)HBV DNA 水平，降低新生兒HBV 感染率，安全性高。